Для аутосомно-доминантных генетических вариантов наследственной спастической параплегии характерна широкая вариабельность возраста дебюта клинической симптоматики - от первого до седьмого десятиногая жизни. Больные предъявляют жалобы на скованность и быструю утомляемость ног при ходьбе и беге, судороги в мышцах ног, после чего постепенно разви- ншотся типичные нарушения ходьбы (спастическая по-
ходка), при многолетнем течении формируются контрактуры и деформации стоп. Характерно преобладание спа- стичности над парезами. В руках повышение мышечного тонуса и парезы мышц наблюдаются исключительно редко и лишь в самой поздней стадии заболевания. При неврологическом осмотре у больных, помимо симптомов вовлечения пирамидного тракта (спастичость, резко повышенные сухожильные рефлексы, клонусы, стопные и кистевые патологические знаки) может отмечаться также легкий интенционный тремор, нистагм, снижение вибрационной чувствительности, в части случаев имеют место расстройства мочеиспускания [Harding А., 1984; Dun- A. et al., 1994; Reid Е., 1999]. Появление указанных дополнительных симптомов (которые обычно являются негрубыми и выявляются после многолетнего течения болезни) не противоречит диагнозу «чистой» спастической параплегии. В отдельных семьях описаны осложненные формы аутосомно-доминантной спастической параплегии, когда у больных нижний спастический парапарез сочетается с дегенерацией сетчатки, атрофией зрительных нервов, сенсорной невропатией, амиот- рофиями, экстралирамидными расстройствами, деменцией, эпилептическими припадками, нарушением пигментации кожи и др. [Harding А., 1984; Reid Е., 1999].
Течение заболевания медленно прогрессирующее, серьезная инвалицизация наступает через 15-20 лет от момента появления первых субъективных жалоб. Па секции выявляется дегенерация пирамидных путей в боковых столбах спинного мозга (особенно в каудальных отделах), изменения обнаруживаются также в задних столбах, спиноцеребеллярных и переднем пирамидном трактах; на поздних стадиях болезни может отмечаться вовлечение пирамидных волокон в стволе мозга и частичная гибель клеток Беца двигательной зоны коры больших полушарий [Behan W., Maia М., 1974].
В соответствии с современной номенклатурой, различные локусы и соответствующие им генетические варианты наследственных спастических параплегий обозначаются символами SPG1, SPG2 и т.д. (от англ. Spastic Paraplegia Gene). К настоящему времени известны 8 самостоятельных генетических вариантов аутосомно-доми- нантных спастических параплегий, сцепленных со следующими хромосомами: 14ql 1.2-24.3 (SPG3); 2р21-24 (SPG4); 15q 11.1 (SPG6); 8q24 (SPG8); 10q23.3-24.2 (SPG9); 12ql3 (SPG10); 19ql3.1 (SPG12) и 2q24-34 (SPG13) [Ilazan J. et al, 1993: 1994; Fink J. et al., 1995; Hedera P. et al., 1999; Reid E. et al., 1999; 2000; Seri M. et al, 1999; Fontaine B. et al., 2000]. В ряде семей локализация мутантного гена с известными хромосомными локусами исключена |Reid Е. et al., 1999], что свидетельствует о существовании еще одного или нескольких, пока не установленных генетических вариантов доминантных параплегий.
Анализ клинико-генетических корреляций в семьях с аутосомно-доминантными спастическими параплегиями в целом показал отсутствие каких-либо существенных фенотипических различий между отельными формами: в абсолютном большинстве семещ независимо от хромосомного локуса, имеет место клиническая картина «чистой» спастической параплегии 11 iglewicz D., Bird Т., 1999]. Специфический осложненный фенотип характерен лишь для формы SPG9: у этих больных нижний спастический парапарез сочетается с катарактой, гастроэзофагеальным рефлюксом и амиот- рофиями [Seri М. et al., 1999]. Определенной особенно- с I ью формы SPG3 является более ранний возраст манифестации симптомов болезни (в среднем в обследованных семьях заболевание проявлялось в возрасте lt;10 лет) | Reid Е., 1999].
Примерно в 40-50% всех обследованных семей с аутосомно-доминантными спастическими параплегиями заболевание связано с локусом SPG4 на 2-й хромосоме [ReidE., 2000]. Таким образом, SPG4 является наиболее распространенным генетическим вариантом данных заболеваний. Соответствующий ген, получивший название «спа- стин», был идентифицирован в 1999 году: он состоит из 17 экзонов и кодирует один из белков AAA-семейства (ААА- белки представляют собой АТФ-азы, обладающие разнообразными клеточными функциями) [Hazan J. et al., 1999]. Предполагается, что белок спастин является типичным белком-шапероном и имеет отношение к формированию белковых комплексов, критических для поддержания структурно-функциональной целостности длинных аксонов, составляющих кортикоспинальный тракт [Hazan J. et al., 1999]. Мутации в спастине приводят к повреждению цитоскелета и гибели наиболее дистальных отделов аксонов центральных мотонейронов, что и лежит в основе развития спастической параплегии. У больных SPG4 выявлено свыше 30 различных толковых мутаций, делеций и вставок, распределенных вдоль всей кодирующей части спастина [Hazan J. et al., 1999; Fonknechten N. et al., 2000]. Обращает на себя внимание, что до настоящего времени в кодирующей области данного гена не выявлено ни одного клинически «немого» нуклеотидного полиморфизма; в связи с этим высказывается мнение, что любые изменения в нуклеотидном составе гена являются патогенетически значимыми и могут приводить к развитию болезни [Fonknechten N. et al., 2000]. Рядом авторов показано, что мутации в локусе SPG4 могут быть связанными с развитием не только «чистой» спастической нараплегии (что наблюдается у большинства больных), но и синдромов, осложненных эпилептическими припадками и когнитивными нарушениями вплоть до деменции [Heinzlef О. et al., 1998; Fonknechten N. et al., 2000].
Из всех форм аутосомно-доминантных спастических параплегий прямая ДНК-диагностика в настоящее время возможна лишь для SPG4. Она является весьма трудоемкой и заключается в тотальном молекулярно-генетическом анализе кодирующей области гена спастина - либо посредством прямого секвеяирования всех экзо- UOB гена, либо с предварительным мутационным скринингом отдельных экзонов с помощью SSCP-апализа и других стандартных методов скрининга [Fonknechten N. et al., 2000]. Учитывая высокую частоту формы SPG4, анализ гена спастина целесообразно проводить во всех случаях аутосомно-доминантных спастических парапле- I ий, в которых точное определение генетического локуса с помощью анализа сцепления не представляется возможным. Как указывалось выше, характерной особенностью доминантных форм наследственной спастической параплегии является весьма длительное субклиническое течение заболевания. Совсем недавно было установлено, что почти четвертая часть всех носителей мутации в гене спастина являются на момент обследования асимптомными или, во всяком случае, не предъявляют никаких субъективных жалоб [Fonknechten N. et al., 2000]. Это наблюдение подчеркивает значение Д11К- диагностики в проведении медико-генетического консультирования в семьях, отягощенных аутосомно-доми- нантной наследственной спастической параплегией.
В случае сочетания спастичности с катарактой, I астроэзофагеальным рефлюксом и амиотрофиями с весьма высокой вероятностью можно диагностировать В обследуемой семье форму SPG9, что позволяет проводить у лиц из группы риска косвенную ДНК-диагностику болезни с помощы-о исследования маркеров из хромосомной области 10q23.3-24.2 [Seri М. etal., 1999]. Для остальных форм аутосомно-доминантных спастических мчраплегий проведение косвенной ДНК-диагностики у лиц из группы риска возможно лишь при условии установления в обследуемой семье генетического сцепления с одним из известных вышеуказанных хромосомных локусов (SPG3, 6, 8, 10, 12 и 13). Идентификация данных генов позволит в будущем провести детальные клинико-генетические сопоставления, изучить сравнительную частоту основных генетических вариантов доминантных спастических параплегий в различных популяциях и на этой основе разработать целостную систему прямой ДНК-диагностики данных заболеваний. Интересно отметить, что в ряде семей с SPG3 и SPG8 наблюдался феномен антиципации, который весьма характерен для аутосомно-доминантных заболеваний с «динамическими» мутациями (экспансией тринуклеотидных повторов)- таких как миотоническая дистрофия, хорея Ген- тингтона, доминантные атаксии. Более того, К. Benson с соавторами (1998) при использовании в семьях с доми- нантыми параплегиями специального метода RED (.Repeat Expansion Detection) показали, что у некоторых из этих больных геном содержит удлиненные CAG/CTG- тракты, которые, возможно, имеют патогенетическое значение. Таким образом, нельзя исключить, что часть молекулярных форм аутосомно-доминантных спастических параплегий, гены которых пока не установлены, может со временем быть отнесена к растущей группе нейроде- генеративных заболеваний, обусловленных экспансией тринуклеотидных повторов.