Генетически обусловленные заболевания представляют собой классиче­ский пример вертикальной передачи наследственного материала, который обеспечивает здоровье или развитие различных патологических состоя­ний. Именно к генетически детерминированным заболеваниям наиболее применимо понятие вертикального механизма передачи как эволюцион­но-обусловленного, обязательного, а не случайного. Все качества (свой­ства), определяющие индивидуальные колебания в пределах «нормы», ге­нетически детерминированы. Например, устойчивость к инфекции за счет неиссякаемых факторов защиты, степени полноценности иммунно­го ответа.
В данном разделе представлен эпидемиологический подход изучения генетически обусловленных заболеваний и наследственной предрасполо­женности к той или иной патологии.
Эпидемиология генетически обусловленных заболеваний не только требует изучения их на молекулярном уровне с использованием специ­фических генетических приемов исследования, но и популяционных ис­следований на базе принципов эпидемиологической диагностики.
Эпидемиологическая диагностика лежит в основе изучения причин и за­кономерностей распространения генетических факторов и наследствен­ной предрасположенности возникновения патологии. Предметом этих исследований является изучение причин возникновения и закономерно­стей развития наследственных болезней и факторов наследственной предрасположенности, зависящих как от определенных биологических (генетических), так и от природных, и социальных условий. Эпидемиоло­гические методы представляют собой совокупность приемов, которые позволяют выявить и изучить конкретные факторы риска развития и рас­пространения наследственно передающихся форм патологии, установить механизм их действия, оценить и выявить причины того или иного забо­левания и разработать систему профилактики.
Определений
Наследственными заболеваниями являются те патологические состоя­ния, в этиологии которых ведущую роль играет генетический компонент. Все патологические состояния имеют тот или иной наследственный вклад, однако в зависимости от степени этого вклада происходит разделе­ние на моногенные (монофакторные) наследственные заболевания (менде- лирующие), для которых определяющим фактором являются генетиче­ские нарушения, и полигенные (или мультифакториальные) заболевания, в этиологии которых основное значение принадлежит различным факто­рам экзогенной природы. Генетические факторы играют одну из ключе­вых ролей в возникновении и распространении в популяции патологиче­ских процессов и состояний, однако конкретный вклад наследственных факторов в возникновение той или иной нозологической формы разли­чен.
Множество заболеваний развиваются в результате влияния внешних повреждающих факторов (в том числе экологических) на фоне наслед­ственной предрасположенности. Существует также и третья группа за­болеваний, в этиологии которых решающая роль принадлежит различ­ным экзогенным факторам (например, инфекции или травмы). При этих заболеваниях роль генотипа ограничена регулированием степени восприимчивости организма, эффективностью иммунного ответа и воз­можностями адаптационно-компенсаторных реакций в ответ на внеш­нее воздействие.
Врожденные патологические процессы могут быть как генетически детерминированными, так и внутриутробно приобретенными. Генетиче­ски детерминированные врожденные заболевания развиваются в резуль­тате повреждения генетического аппарата родителей, имеют выраженный наследственный характер и наследуются по доминатному, рецессивному или смешанному типу. Генетически детерминированные болезни могут также быть результатом мутации «de novo» — вновь возникающих мута­ций в гаметах родителей. Внутриутробно приобретенные болезни явля­ются врожденными состояниями. Они возникают в результате действия мутагенов в период беременности или связаны с наличием патологии у матери и особенностями внутриутробного развития плода. Помимо сре- довых факторов риска, генетические, наследственные факторы определя­ют степень возможности возникновения любых форм заболеваний в по­пуляции человека. Классификация болезней человека, выработанная на основе изучения степени влияния наследственных и средовых факторов, дает представление о размере вклада наследственных и средовых факто­ров риска в развитие различных форм патологических состояний. Ниже представлена структура патологии человека (табл. 34.1).

Часть IV. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Таблица 34.1

Из приведенной классификации видно, что около 10% всех форм па­тологических состояний являются монофакторными болезнями, причина которых исключительно генетическая — поломки на генном или хромо- сомальном уровне. Функциональная единица наследственности — ген. Через половые клетки родителей передаются не признаки, а информация о них. Первичное действие генов состоит в том, что они программируют биосинтез ферментов по принципу «один ген — один фермент». Фермен­тные системы контролируются соответствующими комплексами генов и изменения (мутации) в них гена влекут за собой цепи процессов — изме­няется или выпадает фермент, что приводит к выпадению соответствую­щей ступени метаболической реакции и, как следствие, к изменению или нарушению развития отдельных признаков организма, т. е. развитие на­следственных признаков идет по схеме «ген — фермент — биохимическая реакция — признак». Для моногенных заболеваний характерно проявле­ние признака в альтернативной форме: есть генетическая поломка — есть болезнь, например фенилкетонурия (ФКУ), нет поломки (дефекта гено­ма) — нет болезни. Тогда как у полигенных заболеваний признак варьи­руется количественно (например, такой признак, как артериальное дав­ление, есть у всех особей, но уровень проявления этого признака строго индивидуальный).
Хромосомные и генные мутации оказывают разнообразные воздейст­вия на организм. Во многих случаях эти мутации детальны, так как нару­
шают развитие; у человека, например, около 20% беременностей закан­чиваются естественным выкидышем в сроки до 12 нед, и в половине таких случаев можно обнаружить хромосомные аномалии. В результате некоторых хромосомных мутаций определенные гены могут оказаться вместе, и их общий эффект может привести к появлению какого-либо «благоприятного» признака. Кроме того, сближение некоторых генов друг с другом делает менее вероятным их разделение в результате крос- синговера, а в случае «благоприятных» генов это создает преимущество. Геномные мутации, наряду с изменением фенотипа, часто приводят к са­мопроизвольному аборту или хромосомной болезни. Среди новорожден­ных и детей, умерших в перинатальный период, хромосомные болезни встречаются с частотой 1 случай на 200.
Эпидемиология моногенных (монофакторных) наследственных (менделирующих) заболеваний
Эта группа заболеваний патогенетически и этиологически обусловлена мутациями в одном гене, повреждение которого имеет определяющее значение для эффекта развития болезни. Наследование данного генети­ческого дефекта приводит к повторному появлению, так называемому «выщеплению», патологического фенотипа в пределах конкретной семьи. Результатом таких мутаций обычно является функционально значимый дефект фермента, рецептора, структурного белка клетки или транспорт­ной молекулы. Эти дефекты определяют закономерную причинно-след­ственную связь между повреждением гена и развитием болезни. Наследо­вание моногенных заболеваний идет в соответствии с законами Менделя, поэтому они называются менделирующими заболеваниями, по имени выдающегося исследователя-генетика Грегора Менделя, сформулировав­шего в 1866 г. основные общебиологические законы наследственности (менделевские законы).
Наследование генетических факторов (причин моногенных заболева­ний) в пределах родословных семей подчиняется строгим генетическим законам, отражающим характер сегрегации генетического дефекта в ряду поколений. При наследственных менделирующих заболеваниях роль основного генетического локуса в этиопатогенезе болезни является веду­щей, однако фенотипическая экспрессия мутации может в определенной степени модифицироваться под действием других факторов как эндоген­ной, так и экзогенной природы. Например, условий среды проживания, характера питания, особенностей энергетического метаболизма организ­ма и отдельных его органов и тканей, под воздействием разнообразных факторов, в том числе средового характера. Кроме того, модификация экспрессии генов обусловливается действием генов-модификаторов.
Частота распространения
наследственно обусловленных заболеваний
Частота распространения наследственно обусловленных заболеваний зависит от характера наследования генетически измененных признаков и
является достаточно постоянной в той или иной популяции. Однако воз­можности современной медицины, в том числе, хирургических вмеша­тельств позволяют лицам, имеющим такие дефекты, доживать до возрас­та половой зрелости и чаще, чем раньше, иметь потомство, что увеличи­вает частоту индивидуумов с генетическими дефектами в популяции.
Типы наследования моногенных болезней
Тип наследования является важнейшей и постоянной характеристи­кой любого моногенного заболевания. Он отражает функциональную значимость соответствующего мутантного гена, его хромосомную лока­лизацию и механизмы реализации мутации на клеточном уровне. Менделирующие заболевания могут наследоваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному и Х-сцепленному типам.
Аутосомно-доминантный тип наследования болезни имеет место в тех случаях, когда патологический ген является доминантным и обеспечива­ет развитие манифестной формы болезни даже в гетерозиготном состоя­нии, так как он локализуется на одной из двух гомологичных неполовых хромосом.
Данный тип наследования характеризуется следующими признаками:
• прямая передача болезни происходит от одного из родителей, что является прямой вертикальной передачей генетических призна­ков, в том числе от больного отца;
• нередко прослеживается манифестация болезни в нескольких поколениях.
Доминантные гены обладают различной пенетрантностью — вероят­ностью проявления действия мутантного гена у его носителя. При непол­ной пенетрантности мутантного гена отдельные члены семьи, имеющие мутантный ген, заведомо являющиеся носителями мутации (так называе­мые «облигатные» носители), могут на протяжении всей жизни оставать­ся клинически здоровыми, но при этом передать свой мутантный ген по­томкам (детям).
Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для ряда забо­леваний, таких как хорея Гентингтона, нейрофиброматоз, эссенциаль- ный тремор, торсионная дистония, различные формы наследственной дистонии и т. д.
Распространенность хореи Гентингтона в большинстве популяций мира составляет 4—10 случаев на 100 тыс. населения. По сравнению с хореей Гентингтона другие виды наследственных хореических гиперки- незов являются значительно более редкими. Нейрофиброматоз распро­странен с частотой 28 на 100 тыс. человек. Эссенциальный тремор — наи­более распространенное экстрапирамидальное заболевание человека, случаи заболевания составляют от 0,4 до 6,7% среди лиц моложе 40 лет и достигают 8-13% на восьмом-девятом десятилетии жизни. Другим при­мером распространенности болезней с аутосомно-доминантным типом наследования является гиперкинетическая форма торсионной дистонии. Известно, что она особенно часто встречается в этнической группе евреев ашкенази — около 40—50 случаев на 100 тыс. Такие формы дистонии, как спастическая кривошея, писчий спазм, спастическая дисфония, встреча­ются в общей популяции с частотой 3,4 на 100 тыс. населения.
Около 10—15% случаев прионных заболеваний имеют наследствен­но-семейный характер (семейная форма Крейтцфельдта—Якоба, а также синдром Герстманна—Штреусслера, фатальная семейная инсомния) — они передаются с помощью аутосомно-доминантного типа наследования. Развитие семейных форм прионных болезней связано с наследованием мутаций в гене прионного белка РRNР, который локализован в дисталь­ном участке короткого плеча 20-й хромосомы, точная функция его до сих пор не установлена.
Структура заболеваемости имеет следующие особенности:
• соотношение больных и здоровых лиц у потомков больного ин­дивидуума близко к 50%, соответственно, для каждого из де­тей — потомков больного родителя риск унаследовать мутант­ный ген, т. е. риск возникновения заболевания, равен 50%;
• половая структура заболевших представлена поровну мужчинами и женщинами, так как оба пола поражаются в равной степени, в редких случаях может наблюдаться более высокая пенетрантность и, следовательно, более тяжелое течение заболевания у определенного пола (чаще у женщин).
Аутосомно-рецессивный тип наследования реализуется при наследст­венной передаче заболеваний, для клинической манифестации которых необходимо присутствие мутантного гена в гомозиготном состоянии, т. е. на обеих гомологичных хромосомах, унаследованных от родителей. Чаще всего при аутосомно-рецессивных заболеваниях первичный молекуляр­ный дефект заключается в повреждении фермента, а патологический эф­фект проявляется при критическом снижении его активности — ниже по­рогового значения. Гетерозиготные носители имеют «одинарную дозу» мутации, благодаря второй (нормальной) копии гена активность белка у них составляет около 50%, что обычно вполне достаточно для поддержа­ния соответствующей функции на физиологическом уровне, поэтому эти индивидуумы остаются клинически здоровыми.
Данный тип наследования характеризуется следующими признаками:
• болезнь проявляется в одном поколении среди сибсов (т. е. среди братьев, сестер — детей одной родительской пары), родители при этом остаются здоровыми;
• у родителей больных лиц часто имеет место кровнородственный брак (именно в таком браке наиболее высока вероятность того, что ребенок унаследует от обоих родителей две мутантные хро­мосомы, имеющие общее генетическое происхождение).
Распространенность. Примером патологии, передающейся с помо­щью аутосомно-рецессивного типа, наследования, является ювенильный паркинсонизм, распространенность его повсеместная. Другим примером служит болезнь Фридрейха — наиболее часто встречающаяся форма на­следственной атаксии. В европейских популяциях распространенность заболевания составляет 2-5 случаев на 100 тыс. человек, а частота гетеро- зиготного носительства мутации около 1 случая на 100 тыс. Частота встречаемости другой формы наследственной атаксии — синдрома Луи- Бар, или синдрома Бодера-Седжвика, составляет 1 на 100 тыс. Еще од­ним примером заболевания, передающегося через аутосомно-рецессив- ный тип, является миоклонус-эпилепсия Унферрихта—Лундборга, его распространенность составляет в среднем 1 случай на 100 тыс. человек, но в некоторых популяциях — в Финляндии, Северной Африке — гораз­до выше — 5 на 100 тыс. Миотоническая дистрофия представляет собой наиболее частую форму мышечной дистрофии у взрослых, передается она также с помощью аутосомно-рецессивного типа наследования и име­ет частоту 13 на 100 тыс. населения.
Структура заболеваемости с аутосомно-рецессивным типом наследо­вания имеет следующие особенности:
• доля пораженных сибсов среди всех потомков родительской пары составляет около 25%, риск развития заболевания у каждо­го ребенка также составляет 25%;
• оба пола поражаются в равной степени.
Х-сцепленный тип наследования. При локализации мутантного гена в Х-хромосоме имеет место наследование, сцепленное с полом. В абсолют­ном большинстве случаев такие гены являются рецессивными, а тип на­следования определяется как Х-сцепленный рецессивный. Поскольку X и У хромосомы не комплементарны, у мужчин даже рецессивный ген, расположенный на единственной Х-хромосоме, не имеет своей пары (со­стояние гемизиготности) и является манифестирующим. У женщин-гетерозигот мутация на одной из Х-хромосом компенсируется нормальным геном, расположенным на второй копии Х-хромосомы. Таким образом, при Х-сцепленном рецессивном типе наследования заболевание прояв­ляется у мужчин, унаследовавших от матери мутантную хромосому.
Распространенность заболеваний с Х-сцепленным типом наследова­ния может быть продемонстрирована на примере прогрессирующих мы­шечных дистрофий, таких как дистрофии Дюшенна и Бекера, которые являются самыми распространенными среди мышечных дистрофий и имеют частоту 28 на 100 тыс. и 5 на 100 тыс. соответственно.
Данный тип наследования характеризуется следующими признаками:
• заболевание проявляется только у мужчин;
• заболевание передается следующему поколению (половине сво­их сыновей) здоровыми клинически женщинами-носителями — через передачу им мутантной Х-хромосомы;
• отсутствует прямая передача болезни от мужчин их сыновьям, поскольку сыновья всегда наследуют от отца нормальную У-хро- мосому;
• все дочери больных мужчин являются клинически здоровыми ге­терозиготными носителями мутировавшего гена.
Х-сцепленный доминантный тип наследования. Этот тип наследования формируется, когда ген, локализованный на Х-хромосоме, определяет развитие доминантного признака.
Для этого типа наследования генетических признаков характерны следующие особенности;
• все дочери больного отца наследуют заболевание;
• передача от отца сыну невозможна, так как сыновья наследуют от отца здоровую У-хромосому,
• вероятность рождения больного ребенка любого пола от больной матери равна 50%;
• в каждой родословной число больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин
Группы риска заболеваний
моногенными формами патологии
Группами риска при моногенных болезнях являются, как правило, следующие категории:
• дети, у которых родители, сибсы или другие родственники име­ют наследственное заболевание;
• лица, которые в связи с близким родством с пробандом имеют по­вышенный риск гетерозиготного носительства мутантного гена (гетерозиготами являются родители и дети гомозигот по рецессив­ному типу);
• при болезнях с доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью носителями патологического гена являются все лица, имеющие больных детей и больных родителей одновре­менно;
• при сцепленных с Х-хромосомой болезнях гетерозиготными «кон­дукторами» являются все дочери больного и все матери больных (гемофилия).
Примерами принадлежности к группам риска при наличии хромосомной патологии являются следующие:
• дети матерей в возрасте старше 36 лет (риск рождения ребенка с синдромом Дауна в 40 раз больше, чем у 20-летней женщины);
• при наличии в семье детей с хромосомными болезнями,
• отягощенный акушерский анамнез матери и семейный анамнез (выкидыши, мертворождения, дети с множественными врожден­ными пороками развития, дети погибшие с неустановленным диагнозом, особенно если у матери есть микроаномалии и еди­ничные врожденные пороки развития, которые могут быть при­знаком мозаицизма при хромосомной аберрации);
• наличие у матери (отца) хромосомного мозаицизма или хромо­сомной аберрации, установленной ранее;
• контакт родителей с мутагенными факторами.
Профилактика моногенных наследственных заболеваний.
Выявление ведущих факторов риска
Только при использовании аналитических эпидемиологических ме­тодов исследования возможно выявление ведущих факторов риска. Это демонстрирует пример изучения факторов риска рождения детей с син­дромом Дауна, ставший хрестоматийным Частота рождения детей с синдромом Дауна возрастает в зависимости от очередности рождения ребенка, так, этот показатель увеличивается почти в три раза для детей, родившимися в семье пятыми и более (рис 34 1).

Рис. 34.1. Частота возникновения синдрома Дауна в зависимости от очередности рождения

Однако еще более выраженная зависимость (возрастание риска почти в 40 раз) существует между частотой рождения детей с болезнью Дауна и возрастом матери (рис 34.2). Очевидно, что обе переменные (очеред­ность рождения и возраст матери) коррелируют: женщина, рожающая пятого ребенка, более вероятно окажется старше матери первого или вто­рого ребенка Поэтому справедливым будет предположить, что фактор очередности рождения искажает влияние возраста матери Для того что­бы понять, так ли это, разумно изучить влияние обоих факторов одновре­менно (рис 34.3). Из рисунка хорошо видно, что для каждой категории по порядку рождения риск рождения ребенка с синдромом Дауна увели­чивается с возрастанием возраста матери. В то же время внутри каждой возрастной категории не наблюдается никакого влияния очередности рождения* это означает, что кажущийся эффект зависимости развития синдрома Дауна от очередности рождения ребенка действительно являет­ся результатом искажения.

Рис. 34.2. Частота возникновения синдрома Дауна в зависимости от возраста матери

Рис. 34.3. Частота возникновения синдрома Дауна в зависимости от очередности рождения и возраста матери

В геноме человека насчитывается 35—50 тыс. различных генов, изме­нения в некоторых из них приводят к нескольким тысячам наследствен­ных болезней. Гены работают в весьма тесной зависимости друг от друга — информация «распределена» между ними. Кроме того, такое небольшое количество генов означает, что в биологии человека очень многое зави­сит от характера окружающей среды. Гены практически всех наиболее ча­стых (около 320) и сравнительно редких (около 170) наследственных бо­лезней уже известны. Методы их обнаружения достаточно просты и универсальны и поэтому широко применяются в медицине. Выявление генов наследственных болезней на ранних сроках беременности (с деся­той недели) позволяет предотвратить рождение больного ребенка. Впер­вые в нашей стране внутриутробный диагноз (гемофилии) был поставлен в 1989 г. в Санкт-Петербурге в Институте акушерства и гинекологии име­ни Д. О. Отта. Затем здесь же впервые в России пренатальная диагности­ка позволила выявить также такие тяжелейшие генные патологии, как муковисцидоз, миодистрофия Дюшенна, фенилкетонурия, синдром лом­кой Х-хромосомы. Прекращение беременности — хотя и эффективный, но достаточно грубый способ охраны генофонда и здоровья живущего поколения. Поэтому значительно более привлекательным представляется такое направление профилактики, как выявление бессимптомных взрос­лых носителей того или иного наследственного заболевания. Профилак­тическим мероприятием в данном случае будет предупреждение человека о вероятности рождения у него больного ребенка и оценка степени риска.