Известны злокачественные новообразования, происходящие из всех разновидностей клеток иммунной системы. Наиболее распространены мие- лоидные лейкозы, традиционно изучаемые в рамках гематологии. В этом разделе будут рассмотрены злокачественные неопластические процессы, затрагивающие лимфоидные клетки, т.е. лимфопролиферативные процессы. При этом внимание будет сосредоточено на иммунологически значимых аспектах этой области онкологии. Классификация лимфопролиферативных процессов представлена в табл. 4.15.
Таблица 4.15. Лимфопролиферативные заболевания и соответствующие им стадии развития лимфоцитов

Заболевание	Тип злокачественных клеток	Стадия развития, субпопуляция	Маркеры
Лимфомы
Фолликулярная лимфома	В-клетки	Зрелые фолликулярные (В2-клетки)	CD19, CD20
Лимфома Беркита	В-клетки	Зрелые В-клетки	То же
Диффузные лимфомы	В-клетки	Зрелые В-клетки	То же
Множественная миелома	В-клетки	Плазматические клетки	СD138
Фунгоидный микоз	Т-клетки	Зрелые CD4+ Т-клетки	CD3, СD4, CLA
Синдром Сезари	Т-клетки	Зрелые CD4+ Т-клетки	То же
Лимфогрануле матоз	Антигенпрезен- тирующие клетки, Т-клетки	Зрелые дендритные клетки	CD30
Лимфолейкозы
Острый лимфобластный лейкоз	Лимфоидный предшествен ник	Общий лимфоидный предшественник	CD10, CD38, TdT
Острый пре-В-кле- точный лейкоз	В-клетки	Пре-В-клетки	CD10, CD38, CD19, TdT, cp-цепь
Хронический В-лимфоцитарный лейкоз	В-клетки	Зрелые В1-клетки	CD19, CD20, CD5, CD23
Волосовидно-клеточный лейкоз	В-клетки	Незрелые В-клетки	CD19, CD20
Макрогло- булинемия Вальденштрема	В-клетки	Лимфобласты, секретирующие IgM	cIgM

1. Лимфоидные клетки при лимфопролиферативных процессах и их соответствие нормальным прототипам

Тип лимфоцитов, вовлекаемых в злокачественный процесс, определяют с помощью иммунофенотипирования, т.е. выявления мембранных маркеров с использованием моноклональных антител, меченных флуорохромами. Сопоставление спектров лимфоидных клеток, вовлекаемых в злокачественный процесс (табл. 4.15), с численностью соответствующих субпопуляций лимфоцитов и стадий их развития в кровотоке и лимфоидных органов здоровых людей свидетельствует против предположения о неизбирательном, случайном характере их малигнизации. Злокачественные процессы чаще затрагивают В-, чем Т-лимфоциты; лимфомы на основе NK-клеток наиболее редки. Чаще малигнизируются незрелые и промежуточные формы развития лимфоцитов.
Неизвестны лимфомы, возникшие из CD4+ CD8+ тимоцитов кортикального типа (возможно из-за их высокой чувствительности к апоптозу). Субкапсулярные CD4- CD8- клетки малигнизируются на стадиях, предшествующих перестройке V-генов TCR (острый Т-лимфобластный лейкоз) (рис. 4.39). Лимфомы тимуса часто развиваются у мышей, но редки у человека. В тимусе человека нередко развиваются тимомы — опухоли эпителиальной природы, обычно доброкачественные. Фенотипически клетки тимом сходны с нормальными эпителиальными клетками тимуса. Обычно они сохраняют способность формировать контакты с тимоцитами. Тип тимоцитов — дважды отрицательные (CD4- CD8-), дважды положительные

Рис. 4.39. Соответствие клеток лимфопролиферативных заболеваний стадиям развития Т-лимфоцитов. В ряде случаев выявляют соответствие малигнизированных клеток при лимфомах и лейкозах клеткам, соответствующим определенным этапам нормального лимфопоэза
(CD4+ CD8+) или моноположительные (CD4+, CD8+) — может варьировать в разных опухолях. Только при некоторых вариантах злокачественных тимом происходит обеднение тимуса лимфоидными элементами, очевидно, в связи с утратой способности опухолевых эпителиальных клеток взаимодействовать с тимоцитами. Доброкачественные тимомы часто сопровождают развитие тяжелой миастении (см. раздел 4.4.2).
У человека Т-лимфомы обычно локализованы в коже, что, по-видимому, отражает глубинные механизмы взаимоотношений между лимфоидными и эпителиальными клетками. Кожные лимфомы в подавляющем большинстве случаев образованы CD4+ Т-клетками. Обычно они секретируют цитокины, причем нередко спектр цитокинов поляризован и представлен цитокинами ТЫ- и ^2-типов. Попытки связать дифференцировочный тип Т-хелперов с формами кожных Т-лимфом — грибовидным микозом или синдромом Сезари — оказались безуспешными. В то же время недавно выявлена связь некоторых вариантов кожных Т-лимфом с естественными регуляторными Т-клетками. Вовлечение в формирование кожных лимфом CD4+, а не CD8+ клеток объясняется возможностью экспрессии на первых, но не на вторых молекулы CLA (Cutaneous lymphocyte antigen, см. раздел 2.3.1.1), определяющей хоминг Т-лимфоцитов в кожу: CLA обладает сродством к Е-селектину эндотелиальных клеток сосудов и Е-кадхерину поверхности кератиноцитов. CLA экспрессируется на клетках грибовидного микоза и синдрома Сезари. CD8+ Т-клетки редко являются субстратом Т-лимфом, но составляют основной клеточный тип при хроническом лимфолейкозе. Причины этой избирательности неясны.
В-клеточные лимфомы также неравномерно охватывают варианты и стадии развития В-лимфоцитов (рис. 4.40). Лимфомы могут развиваться как из фолликулярных (чаще), так и из экстрафолликулярных В-лимфо- цитов, формируя соответственно фолликулярные и диффузные лимфомы. Из антителообразующих клеток формируется 2 типа опухолей — макрогло- булинемия Вальденштрема и множественная миелома. В-клетки, уже продуцирующие IgM, но еще не превратившиеся в плазмоциты, служат источником макроглобулинемии Вальденштрема. Эта патология локализуется в соответствии с местом расположения ее предшественников в лимфоидных органах. Поскольку плазматические клетки преимущественно мигрируют в костный мозг, в нем локализуются опухолевые узлы множественной миеломы, часто разрушающей костную ткань.
В подавляющем большинстве случаев хронического В-клеточного лимфолейкоза основу злокачественно измененной популяции составляют В1а-лимфоциты — IgM+ клетки, экспрессирующие молекулу CD5. Это тем более удивительно, что В1-клетки в норме рециркулируют слабо и локализуются в основном в серозных полостях и барьерных тканях.
Особое место среди лимфопролиферативных процессов занимает лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина). Природа немногочисленных и диффузно рассеянных опухолевых клеток (клеток Штеренберга и клеток Ходжкина) при лимфогранулематозе точно не определена. Они экспрессируют молекулу CD30 и маркеры, свойственные как В-лимфоцитам, так и клеткам миелоидного ряда. В настоящее время склонны считать, что эти клетки представляют собой злокачественные дендритные клетки.

Рис. 4.40. Соответствие клеток лимфопролиферативных заболеваний (лимфолейкозов, лимфом) стадиям развития В-лимфоцитов. В ряде случаев выявляют соответствие малигнизированных клеток при лимфомах и лейкозах клеткам, соответствующим определенным этапам нормального лимфопоэза
Существует несколько вариантов этого заболевания, отличающихся численностью и степенью активации лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в очагах поражения. При варианте лимфогранулематоза с лимфоидным преобладанием Т-клетки многочисленны и активно пролиферируют (возможно, это следствие процесса презентации антигена в измененной форме). При другой форме — узелковом склерозе — лимфоцитов в очаге поражения мало, они не пролиферируют и преобладает злокачественный процесс, захватывающий строму.