При муковисцидозе наиболее характерным морфологическим
признаком является кистозный фиброз поджелудочной железы [Каширская Н.Ю. и др., 2010, 2012; O’Sullivan BP., Freedman S.D., 2009]. Физико-химические свойства секрета поджелудочной железы, такие как избыточная вязкость, низкая рН, высокая концентрация белка способствуют преципитации белка, обструкции протоков, затруднению оттока секрета в проксимальные протоки поджелудочной железы и двенадцатиперстную кишку. Накопление активных ферментов приводит к аутолизу ткани железы, образованию кист и замещению экзокринных элементов соединительной и жировой тканями [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Wilschanski М., Durie Р., 2007].
По многочисленным работам отечественных и зарубежных авторов, поражение печени при муковисцидозе сопровождается развитием стеатоза,
фокального билиарного фиброза, мультилобулярного фиброза печени, пролиферацией желчных протоков, скоплением эозинофильных масс в них [Логинов А.С., Аруин Л.И., 1985; Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Craig J.M. et al., 1957; Psacharopoulos H.T. et al., 1981; Fields T.M. et al., 2006; Kleiner D.E., 2009]. Стеатоз печени относят к доброкачественным
изменениям, которые не прогрессируют в цирроз печени [Colombo C. et al, 2006]. Согласно мнению большинства исследователей, жировая дистрофия печени обусловлена низким нутриционным статусом пациентов, дефицитом незаменимых жирных кислот, карнитина, макро- и микроэлементов, антибактериальной терапией и интоксикацией [Canuzzi P. et al., 1995; Fields T.M. et al., 2006]. Патогномоничным проявлением поражения печени при муковисцидозе является фокальный билиарный цирроз, который развивается у трети пациентов. Прогрессирование патологического процесса в печени может приводить к формированию крупноузлового цирроза печени, называемого мультилобулярным билиарным циррозом, который характеризуется наличием отдельных регенераторных узлов, размеры которых больше, чем при других формах билиарного или портального циррозов [Усенко О.В., 2003; Oppenhei- mer E.H., Esterly J.R., 1975; Colombo C , et al., 2002; David E. Kleiner D.E., 2009].
Изменения желчных протоков при муковисцидозе похожи на таковые при первичном склерозирующем холангите. Характерными особенностями в гистологической картине биоптатов печени при муковисцидозе являются обструкция мелких желчных протоков, образование «пробок» из аморфного эозинофильного инфильтрата, миелина, клеточных обломков (bile plags) и конкрементов [Каширская Н.Ю. и др., 2012; Domenick H.C. et al., 1974; Magruder M.J., Munden M.M., 1997; Debray D. et al., 2011]. Обструкция желчных протоков приводит к их дилатации, холангиту и перихолангиту, способствует развитию перипортального фиброза и изменению архитектоники дольки. По данным W Bradford с соавторами (1983) характерными ультраструктурными изменениями паренхимы печени при муковисцидозе, свидетельствующими о нарушении внутриклеточного транспорта, являются расширенные желчные канальцы и протоки, заполненные обломками клеток; связанные с клеточной мембраной депозиты с электронно-плотным ядром, напоминающим слизь; внутриклеточные жировые вакуоли и растянутый эндоплазматический ретикулум. Гепатоциты и эпителиоциты желчных протоков, содержащие мембраносвязывающие вакуоли с электронно-плотным веществом, похожим на слизь, исследователи назвали «жиронакапливающими», или Ito-клетками. Обнаружено скопление коллагена вокруг них, что позволило предположить определенную роль в развитии фиброза [Hulcrantz C. et al., 1985; Gaskin K.J. et al., 1990].
Поражение желчного пузыря при муковисцидозе проявляется в уменьшении его размеров и наличии густой вязкой желчи, нефункционирующим желчным пузырем. Холелитиаз при муковисцидозе встречается у 12 % взрослых больных муковисцидозом, что превышает частоту желчнокаменной болезни в целом в популяции [Park R.W, Grand R.J., 1981; Gaskin K.J. et al., 1990; Colombo C. et al., 1998; Wilschanski M., Durie P.R., 2004].
В работах Капранова Н.И., Каширской Н.Ю. (2012) и других авторов показано, что мутация гена МВТР способствует дегидратации кишечного содержимого с образованием густого клейкого секрета на поверхности слизистой оболочки кишечника [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Каширская Н.Ю. и др., 2012].
С применением видеокапсульной энтероскопии у большинства пациентов с муковисцидозом получены данные о состоянии слизистой оболочки тонкой кишки, характеризующимся отеком, гиперемией, эрозиями и язвами [Werlin S.L. et al., 2010]. По данным авторов гистологические изменения тонкой кишки при муковисцидозе характеризовались расширенными и заполненными слизью кишечными железами, их протоками, криптами, повышенным количеством бокаловидных клеток. В двенадцатиперстной кишке, пищеводе, протоках поджелудочной железы, аппендиксе, прямой кишке у больных муковисцидозом также отмечено повышенное количество бокаловидных клеток [Ивановская Т.Е., Леонова Л.В., 1989]. В литературе данные о состоянии кишечных ворсинок и слизистой оболочки тонкой кишки у больных муковисцидозом единичны и противоречивы [Ивановская Т.Е., Леонова Л.В., 1989; Талалаев А.Г., 1992]. Многие авторы описывают нормальную морфологическую структуру слизистой оболочки тонкой кишки с ворсинками нормальной высоты или даже выше нормы [Freye H.B. et al., 1964].
Исходя из представлений о патогенезе заболевания, одним из важнейших функциональных нарушений является снижение экзокринной активности поджелудочной железы. Панкреатическая недостаточность является основной причиной развития синдрома мальабсорбции и диагностируется у 85-90 % больных муковисцидозом [Каширская Н.Ю., 2001; Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Каширская Н.Ю. и др.. 2012; Kristidis P. et al., 1992; Wilschanski M., Durie P.R., 2004]. Помимо
недостаточной экскреции ферментов поджелудочной железы, происходит нарушение выработки и поступления бикарбонатов в просвет двенадцатиперстной кишки, что приводит к снижению рН в кишке, нарушению активации проферментов поджелудочной железы и нарушению омыления жиров [Каширская Н.Ю., 2001; Каширская Н.Ю. и др., 2012; Wil­schanski M., Durie P.R., 2004]. В работах некоторых авторов придается вниманию нарушение гепатобилиарной системы. Сгущение желчи в просвете желчных канальцев, внутри- и внепеченочных желчных протоках способствует развитию гепатоцеллюлярного и канальцевого холестаза и снижению экскреции желчи в кишечник [Усенко О.В., 2003;
Каширская Н.Ю. и др., 2012]. Показано, что снижение экскреции желчи, являющейся важнейшим пищеварительным соком и обладающей бактерицидной активностью, способствует нарушению переваривания жиров и избыточному бактериальному росту в тонкой кишке [Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 2003; Шмидт Р., Тевс Г, 2004]. Развитие дисбиотических изменений кишечника происходит так же на фоне вязкого кишечного содержимого со сниженным количеством бикарбонатов, скопления слизи на поверхности энтероцитов и непереваренных нутриентов в просвете кишки, частых курсов антибиотикотерапии, и резекции тонкой кишки по поводу мекониального илеуса. Дисбиоз кишечника усугубляет имеющиеся нарушения переваривания и всасывания питательных веществ [Шендеров Б.А., 1998; Гриневич В.Б. и др., 2003; Бондаренко В.М., 2007; Ткаченко Е.И., Суворов А.Н., 2007; Каширская Н.Ю. и др.. 2012; Rambaud J.- C. et al., 2006].
При муковисцидозе частым функциональным нарушением со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта является гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР). В развитии ГЭР участвуют следующие факторы: дисфункция нижнего пищеводного сфинктера вследствие повышения внутрибрюшного давления на фоне частого кашля и выполнения определенных приемов кинезитерапии; медикаментозное лечение; повышенная продукция соляной кислоты и нарушение перистальтики пищевода и желудка [Саблин О.А., 2004; Каширская Н.Ю. и др., 2012; Ledson M.J. et al., 1988; Button B.M. et al., 2005].
В единичных исследованиях описаны нарушения моторики кишечника с ускорением транзита содержимого у больных без заместительной ферментотерапии [Weber A.M. et al., 1973]. В других работах показано снижение скорости продвижения содержимого по кишечнику [Bali A., et al., 1983]. Установлено, что в верхних отделах тонкой кишки у больных муковисцидозом транзит содержимого ускорен, в то время как по дистальным отделам тонкой кишки транзит содержимого замедлен [Hed- sund C. et al., 2012]. Некоторые авторы высказывали предположение о врожденном дефекте сократительной деятельности гладких мышц кишечной трубки при муковисцидозе [Allen J.M. et al., 1983]. Нарушение эвакуаторной функции кишечника в условиях неполного гидролиза белков, жиров и углеводов, способствует развитию дисбиоза [Каширская Н.Ю. и др., 2012; Lewindon P.J. et al., 1998; Wilschanski M., Durie P.R., 2004].
В работах отечественных исследователей при изучении секреторной функции желудка установлено, что у 70 % больных муковисцидозом встречается повышенная кислотопродукция желудка, предрасполагающая к развитию воспалительных, эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта [Каширская Н.Ю. и др., 2012; Желенина Л.А. и др., 1993; Фейгельсон Ж., Пеко М., 1993].
Таким образом, на сегодняшний день роль в патогенезе наследственных заболеваний с синдромом мальабсорбции нарушений двигательной активности различных отделов желудочно-кишечного тракта до сих пор недостаточно изучена.
В связи с формированием полиорганной патологии при наследственных заболеваниях с синдромом мальабсорбции необходимо понимать, что в развитии гастроинтестинальной симптоматики участвует нарушение моторики желудочно-кишечного тракта. Данное обстоятельство необходимо учитывать при проведении обследования больных целиакией и муковисцидозом с целью коррекции симптоматической терапии.