Под апластической анемией понимают группу патологических состояний, при которых наряду с панцитопенией обнаруживается снижение кроветворения в костном мозге и отсутствуют признаки гемобластоза. Апластическая анемия является скорее самостоятельной формой, а не синдромом. Из группы апластических анемий четко выделяется конституциональная анемия Фанкони. Среди большинства приобретенных апластических анемий выделяют формы с достаточно хорошо выученной этиологией. К таким относят апластические анемии, спровоцированные воздействием ионизирующей радиации либо вызванные приемом чрезмерно больших доз цитоста- тиков.
Особая группа апластических анемий возникает после острого вирусного гепатита. Описываются апластические анемии после приема лекарств, которые у большинства людей никаких изменений крови не вызывают. К таким препаратам относятся хлорамфеникол (левомицетин), фенилбутазон (бутадион), соединения золота, толбутамид (бутамид), сульфаметоксипири- дазин (сульфапиридазин, кинекс), мепробамат (мепротан, ан- даксин), триметадион (триметин), карбутамид (букарбан), хлор- промазин (аминазин).
Смертельная апластическая анемия бывает в 10 раз чаще у лиц, которые принимали левомицетин. Наиболее часто встречаются идиопатические формы апластических анемий, где при самом тщательном обследовании больного не удается выяснить причину болезни.
Механизм развития
Принципиально возможны следующие механизмы развития апластической анемии: уменьшение количества стволовых клеток; нарушение микроокружения, приводящее к изменению функции стволовых клеток; внешние гуморальные или клеточные воздействия, в основном иммунные, нарушающие нормальную функцию стволовой клетки.
Ионизирующая радиация может вызвать апластическую анемию; она четко зависит от дозы радиации. При этом наблюдается гибель стволовых клеток.
Механизм развития аплазии после вирусной инфекции также недостаточно ясен. Аплазия развивается чаще после гепатита А или гепатита, не относящегося ни к группе А, ни к группе В. Описаны случаи аплазии после инфекционного мононуклео- за и 2 случая трансплантации костного мозга однояйцевым близнецам с постгепатитной аплазией. В одном случае отмечен эффект от трансплантации, в другом костный мозг не прижился; потребовалась подготовка циклофосфаном, а после нее трансплантация была удачной. Это не отвечает на вопрос, поражает вирус непосредственно стволовую клетку или существует гетероиммунный механизм развития аплазии (антитела против вируса, фиксированного на стволовой клетке, вызывают гибель этой стволовой клетки).
В пользу поражения стволовой клетки при апластических анемиях говорит эффективность трансплантации костного мозга от однояйцевых близнецов и братьев или сестер, совместимых по системе HLA
Об иммунной природе апластической анемии у ряда больных свидетельствует отсутствие приживления трансплантированного костного мозга от однояйцевого близнеца без предварительной иммунодепрессии.
Клиническая картина идиопатической апластической анемии может быть разной. Иногда болезнь начинается остро и очень быстро прогрессирует, почти не поддается никакой терапии. Но чаще она начинается исподволь, больной адаптируется к анемии и обращается к врачу уже тогда, когда выраженность панцитопении значительная. Клиническая картина депрессии кроветворения складывается из анемии различной глубины, тромбоцитопении со всеми клиническими проявлениями тромбоцитопенического синдрома (такими как кровоподтеки, петехиальные высыпания на коже, носовые, десневые кровотечения, маточные кровотечения). Нередко следствием тяжелой нейтропении становятся пневмония, воспаление уха и другие воспалительные процессы. Иногда нагнаиваются ушибы, кровоизлияния, возможно инфицирование организма.
Анемия у больных связана как с нарушением образования эритроцитов, так и с кровотечениями.
Для таких больных характерна бледность, кожные кровоизлияния, достаточно специфичны воспалительные изменения на слизистой оболочке рта, прямой кишки.
Врач при выслушивании сердца выявляет систолический шум. При идиопатической форме болезни селезенка не прощупывается. Ее увеличение отмечается уже при гемосидерозе в результате массивных переливаний эритроцитов. Увеличение печени может быть связано с недостаточностью кровообращения при анемии.
В одних случаях болезнь прогрессирует быстро и за несколько недель или месяцев приводит к смерти, в других — протекает хронически, с периодическими обострениями и улучшениями. Иногда наступает полное выздоровление.
Картина крови
Анемия выражена очень сильно, иногда гемоглобин снижается до 20—30 г/л. Анемия чаще нормохромная, макроцитарная. Содержание ретикулоцитов колеблется от 0 до 4—5%. Тяжелые формы сопровождаются большим снижением уровня ретикулоцитов. Эритрокариоциты в периферической крови появляются редко. Отмечается выраженная гранулоцитопения. Иногда количество гранулоцитов снижается до 0,2 х 109/л, при этом развиваются инфекционные осложнения. Иногда снижается абсолютное количество моноцитов. Абсолютный уровень лимфоцитов в большинстве случаев остается нормальным. Снижается количество тромбоцитов, при этом значительно удлиняется время кровотечения и, как следствие, развивается геморрагический синдром, СОЭ ускоряется до 30—50 мм/ч.
Количество миелокариоцитов костного мозга заметно снижается. Иногда отмечается раздражение красного ростка. Увеличено количество лимфоцитов, плазматических, тучных клеток. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать. В костном мозге резко увеличивается количество железа, расположенного как в эритрокариоцитах, так и внеклеточно.
Содержание железа сыворотки у большинства больных увеличено, насыщение трансферрина приближается к 100%. При исследовании феррокинетики при помощи радиоактивного железа выявляются удлинение времени выведения железа из плазмы и снижение количества железа, включенного в эритроциты. Продолжительность жизни эритроцитов, измеренная при помощи радиоактивного хрома, чаще всего укорочена, реже — нормальная. Иногда повышается уровень фетального гемоглобина. Агрегат-гемагглютинационная проба часто оказывается положительной. На поверхности эритроцитов выявляют IgG. Необходимо исключить присутствие аллоантител на поверхности недавно перелитых эритроцитов.
Диагностика апластической анемии возможна только после гистологического исследования костного мозга. Выявление панцитопении в периферической крови служит показанием к стернальной пункции (костномозговая пункция, производимая через переднюю стенку грудины) для исключения гемо- бластоза и витамин-В12-дефицитной анемии. После этого производится исследование взятого материала. При выявлении большого количества жира в костном мозге диагностируют апластическую анемию. Если при исследовании обнаруживается нормальное соотношение между кроветворной тканью и жиром или имеется структурное увеличение клеток, то диагноз апластической анемии отпадает. При этом нередко увеличивается селезенка, иногда бывает положительная проба Кумбса, но чаще антитела обнаруживаются при помощи агрегат-гемаг- глютинационной пробы. В костном мозге — нормальное количество мегакариоцитов, тогда как при апластической анемии мегакариоциты почти полностью отсутствуют. При периферической панцитопении у пожилых людей, у лиц с удалением части желудка следует в первую очередь исключить витамин-В12- дефицитную анемию, у детей — фолиеводефицитную анемию.
Конституциональная апластическая анемия (анемия Фанкони)
Болезнь описал Fankoni в 1927 г. у 3 детей в одной семье. С того времени описано много семейных случаев. Наследование болезни аутосомно-рецессивное, она проявляется у гомозигот. Анемия иногда обнаруживается с рождения, но чаще после 5 лет.
Скорее всего, при анемии Фанкони имеется дефект в стволовых клетках. Было доказано, что ни сыворотка больных анемией Фанкони, ни их лимфоциты не влияют на эффективность колониеобразования при культивировании костного мозга доноров.
Был установлен дефект в системе репарации ДНК в фибробластах больных анемией Фанкони. Скорее всего, именно этим обусловлено легкое повреждение хромосом при этой болезни под влиянием ультрафиолетового облучения, малых доз цитостатических препаратов.
Клиника
Анемия Фанкони редко проявляется при рождении. Первые проявления заболевания отмечаются уже в возрасте 4—10 лет, обычно чаще страдают мальчики. Анемия проявляется постепенно, первыми симптомами бывают кровотечения и кровоподтеки.
Параллельно с данными проявлениями развивается повышенная склонность к инфекциям. Печень и селезенка обычно не увеличены. В большинстве случаев размеры лимфатических узлов нормальные, но иногда вследствие инфекции обнаруживается лимфаденопатия.
Имеются другие аномалии, сопутствующие анемии. Наиболее часто это ненормальная пигментация, низкорослость, маленькая голова, уродства скелета (отсутствие или укорочение большого пальца рук, недоразвитие лучевой кости, врожденный вывих бедра, шейное ребро, косолапость). Кроме этого, определяются ряд неврологических расстройств (косоглазие, недоразвитие одного или обоих глаз, опущение века, глазное дрожание, глухота, умственная отсталость), поражения половых органов (недоразвитие половых органов, отсутствие одного или обоих яичек, гипоспадия), почечные уродства (недоразвитие почек, удвоение лоханки или мочеточника, подковообразная почка, множественные кисты в тканях почек), врожденные пороки сердца.
У детей, страдающих анемией Фанкони, повышена склонность к заболеванию острым лейкозом.
Изменения крови напоминают наблюдаемые при идиопатической форме апластической анемии, но часто меньше выражены, особенно это касается тромбоцитарного ростка. Однако при анемии Фанкони может быть заметная тромбоцитопения, типично значительное увеличение фетального гемоглобина. У половины детей с анемией Фанкони в моче обнаруживается повышенное содержание аминокислот. Есть изменения хромосом: обмен хроматидами, поломки хроматидов и эндоредупликаций. Число хромосом остается нормальным. Эти хромосомные изменения наблюдаются не только в миелоидных, лимфоидных клетках, но и в фибробластах.
Лечение
В случае подозрения на связь апластической анемии с индивидуальной непереносимостью лекарства необходима срочная отмена лекарства. Лечение идиопатической апластической анемии во многом зависит от ее тяжести. При тяжелой апластической анемии клеточность костного мозга ниже 35%, а также имеются по крайней мере 2 из 3 признаков: тромбоцитов меньше 20 х 109/л, нейтрофилов меньше 0,5 х 109/л и ретикулоци- тов после коррекции меньше 1%.
Для лечения апластической анемии после безуспешного удаления селезенки и лечения анаболическими стероидами используется антилимфоцитарный глобулин.
Удаление селезенки с последующим лечением антилимфоцитарным глобулином оказалось эффективным не только при идиопатической форме аплазии, но и при аплазии, возникшей после острого вирусного гепатита.
Иногда проводится лечение иммунодепрессантными препаратами (циклофосфаном, метотрексатом). При введении этих препаратов имеется опасность усиления кровоточивости, появления воспалительных очагов, хотя лечение циклофосфаном, особенно после удаления селезенки, у ряда больных оказывается эффективным.
Одним из основных методов лечения тяжелой апластической анемии остается пересадка костного мозга от доноров, подобранных по системе HLA и MLC. Наиболее благоприятна трансплантация от однояйцевых близнецов. В этих случаях иногда удается трансплантация без предварительной иммунодепрессии, обязательной перед трансплантацией костного мозга. Костный мозг обычно берут у братьев или сестер больного. Для профилактики отторжения используют циклофос- фан в большой дозе (50 мг/кг в день) в течение 3 дней, антилимфоцитарный глобулин. Эффективность трансплантации тем выше, чем меньше было переливаний крови.
Одним из тяжелых осложнений трансплантации является вторичная болезнь «трансплантат против хозяина» проявляющаяся в виде поражений органов желудочно-кишечного тракта, печени, кожи.
В настоящее время основная трудность состоит в подборе донора, особенно при малом числе детей в семьях.
Прогноз
При помощи трансплантации костного мозга удается помочь более чем половине больных тяжелой апластической анемией. Удаление селезенки с последующим лечением анаболическими гормонами, антилимфоцитарным глобулином приводит к улучшению состояния почти половины больных тяжелой анемией. Большое количество жира в костном мозге не говорит о необратимости процесса. Иногда и у таких больных наступают значительное улучшение и полное восстановление костномозгового кроветворения. Прогноз лучше при увеличении содержания ретикулоцитов, нормальном соотношении между фракциями в костном мозге, хотя бы небольшом количестве мегакариоци- тов и некотором эффекте от преднизолона. В этих случаях помогает удаление селезенки.
Одним из исходов апластической анемии является гемолитическая анемия с внутрисосудистым разрушением эритроцитов, напоминающая болезнь Маркиафавы—Микели.
У части больных апластический синдром становится началом острого лейкоза. Иногда признаки гемобластоза выявляются лишь через несколько лет от начала болезни.