Известны различные схемы классификации антибиотиков, однако iHи одна из них не является общепринятой. В настоящее время природные и полусинтетические антибиотики, имеющие общую основную структуру, группируются в один класс и им присваивается название первого выделенного представителя этого класса или антибиотика, обладающего характерными для соединений данного класса химическими свойствами. Этот тип эмпирической классификации очень полезен на практике, поскольку представители одного класса обычно имеют много общих биологических свойств, что станет ясно из пп. А—Ж настоящего раздела. Более детально свойства различных классов антибиотиков рассмотрены в гл. 5.
А.              (З-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ
(ПЕНИЦИЛЛИНЫ И ЦЕФАЛОСПОРИНЫ)
Пенициллины были первыми антибиотиками, использованными в химиотерапии. Они до сих пор рассматриваются как предпочтительные для лечения многих инфекционных заболеваний. Пенициллины и появившиеся позднее цефалоспорины составляют группу р-лактамов, названных так благодаря наличию в их молекуле четырехчленного кольца, имеющего химическое название р-лактам. Они образуются грибами родов Penicillium и Cephalosporium. Недавно было показано, что актиномицеты родов S'treptomyces и Nocardia, а также бактерии рода Pseudomonas тоже синтезируют р-лактамные антибиотики. Если говорить о путях их биосинтеза, то можно считать, что они образуются в результате полимеризации аминокислот.
р-Лактамные антибиотики подавляют синтез пептидогликана (гл. 3, разд. II), основного компонента клеточной стенки бактерий, необратимо' повреждая клетки; поэтому они являются бактерицидными антибиотиками. Они не действуют на грибы, клеточные стенки которых не содержат пептидогликана, и на микоплазмы, утратившие клеточную стенку. Спектр действия первых пенициллинов, таких, как широко известный пенициллин G, ограничен грамположительными бактериями и грамотрицатель- ными кокками.
С помощью химической модификации пенициллина получены производные, в разной степени эффективные в отношении почти всех грамотрицательных бактерий. То же самое относится к производным цефалоепорина, основой для которых явился выделенный первым цефалоспорин С, обладающий слабой активностью. Большим успехом в получении полусинтетических производных явилось создание пенициллинов и цефалоспоринов, активных при приеме внутрь, и препаратов, обладающих меньшей чувстви
тельностью к р-лактамазам — ферментам, инактивирующим 0-лактамы и образуемым некоторыми устойчивыми штаммами бактерий. В настоящее время интенсивно исследуются несколько новых р-лактамов, образуемых стрептомидетами, а также их полусинтетические производные. Поскольку они не принадлежат к группам пенициллинов или цефалоспоринов, их относят к «неклассическим» р-лактамам.
За некоторыми исключениями, токсичность пенициллинов и цефалоспоринов очень низка. Главная проблема при использовании этих антибиотиков — аллергия, иногда с очень тяжелыми проявлениями.
Б. АМИНОГЛИКОЗИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ
Аминогликозидные антибиотики — крупный класс препаратов, образуемых микроорганизмами родов Streptomyces, Micro- monospora и Bacillus. Характерной особенностью их структуры является наличие .в молекуле циклического аминоспирта, с которым связано несколько остатков аминосахаров. Как амино- спирт, так и аминосахара при биосинтезе образуются из глюкозы. Аминогликозидные антибиотики, взаимодействуя с рибосомами, необратимо подавляют 'синтез белка и, таким образом, обладают бактерицидным действием. Они особенно активны в отношении грамотрицателыных бактерий. Стрептомицин, первый представитель этого класса, был получен в результате осуществления программы изыскания антибиотиков, эффективных в отношении именно грамотрицательных микроорганизмов.
Стрептомицин был также первым антибиотиком, эффективным при лечении туберкулеза. Позже интенсивные поиски привели к получению других аминогликозидов, в том числе гента- мицина, тобрамицина, канамицина и амикацина, активных в отношении бактерий, которые нечувствительны к стрептомицину.
Все аминогликозидные антибиотики растворимы в воде и поэтому не всасываются при приеме внутрь.
Главное токсическое действие аминогликозидных антибиотиков проявляется в отношении слухового нерва и почек.
В.              ТЕТРАЦИКЛИНЫ
Тетрациклины — крайне важные антибиотики, поскольку они обладают очень широким спектром действия и имеют высокую химиотерапевтическую эффективность. Вначале это семейство антибиотиков включало хлортетрациклин, окситетрациклин и тетрациклин, причем последний наиболее широко использовался в клинике.
Тетрациклины образуются различными штаммами актиномн- цетов рода Streptomyces. Их биосинтез осуществляется путем
циклизации цепи, образующейся при конденсации ацетатных и малонатных единиц. Молекула тетрациклиновых антибиотиков состоит из четырех конденсированных колец, что послужило основанием для их названия.
Тетрациклины подавляют синтез белка на рибосомах. Этот эффект обратим, и потому они являются бактериостатическими агентами. Спектр действия тетрациклинов чрезвычайно широк и включает грамположительные и грамотрицателыные бактерии, риккетсии, хламидии и некоторые простейшие. Благодаря своим физико-химическим свойствам (они нерастворимы при нейтральной реакции среды) природные тетрациклины могут применяться только внутрь. В результате всесторонних исследований полу- синтетических производных были созданы препараты для парентерального применения и препараты с пролонгированным действием.
Поиски производных тетрациклинов, активных в отношении устойчивых к ним штаммов бактерий, не дали большого эффекта.
Тетрациклиновые антибиотики хорошо переносятся в терапевтических дозах. Главное, что ограничивает в настоящее время их использование, — это широкое распространение устойчивых к ним штаммов.
Г. МАКРОЛИДЫ
Для структуры макролидов характерно наличие кольца, содержащего не менее 12 атомов углерода и замкнутого через лактонную группу. Это типичные продукты биосинтеза стрепто- мицетов. Биосинтез макролидов осуществляется путем конденсации ацетатных или пропионатных единиц. Макролиды можно разделить на два довольно гомогенных класса.

1. Антибактериальные макролиды, характеризующиеся наличием лактонных колец из 12—16 атомов, к которым присоединено не менее двух остатков сахаров. Взаимодействуя с рибосомами, они обратимо подавляют синтез белка. Макролиды этого класса обладают бактериостатическим действием, которое ограничено почти исключительно грамположительными бактериями.

Типичным представителем макролидов этого класса является эритромицин. С целью улучшить всасывание при приеме внутрь синтезированы производные этого антибиотика. Получены некоторые производные для внутримышечного введения, однако они не дали удовлетворительных результатов.

2. Противогрибковые и антипротозойные макролиды характеризуются наличием в их структуре лактонного кольца из 30 и более атомов с гидроксильными заместителями, содержащего последовательность из 4—7 сопряженных двойных связей. По этой причине их называют полиенами (тетраены, пентаены

и т. Д.). Они активны только при внутривенном введении. Взаимодействуя со стеринамн, полнены нарушают целостность плазматической мембраны. Поэтому они не действуют на бактерии, которые не содержат стеринов в мембране, а активны только в. отношении грибов и некоторых простейших. Токсичность полне- нов ограничивает их применение случаями наиболее серьезных заболеваний. Самым известным представителем этой группы является гептаен амфотерицин В.
Д. АНЗАМИЦИНЫ
Это самый новый класс антибиотиков, используемых в химиотерапии инфекционных заболеваний человека. Для структуры анзамицинов характерно наличие алифатической цепи, соединяющей два противоположных участка ароматическогс кольца, как ручка (ansa в пер. с итал. означает «ручка»; отсюда название «анзамицины»). Они образуются штаммами различных родов порядка актиномицетов. Пути биосинтеза анзамицп- нов напоминают пути биосинтеза макролидных антибиотиков.
Анзамицины можно разделить на две подгруппы — анзамицины, содержащие нафталиновое ядро, и анзамицины, содержащие бензольное ядро. Анзамицины, содержащие нафталиновое ядро, обладают антибактериальным действием благодаря избирательному подавлению активности фермента РНК-полиме- разы. Анзамицины, содержащие бензольное ядро, менее избирательны, и некоторые из них рассматривались как потенциальные противоопухолевые препараты (один из них, майтанзин, как это ни удивительно, является продуктом растительного происхождения).
К анзамицинам, содержащим нафталиновое ядро, относятся рифамицтны, обладающие очень высокой активностью в отношении грамположительных бактерий и микобактерий. Природные рифамицины не используются в химиотерапии; вместе с тем некоторые полусшнтетические производные рифамицинов имеют терапевтическое значение, например рифамицин SV, используемый при инфекциях желчных путей, и рифампин (рифампицин), активный при приеме внутрь, имеющий широкий спектр действия и особенно эффективный при лечении туберкулеза.
Е. ПОЛИПЕПТИДНЫЕ И ДЕПСИ,1ЕПТИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ
Полипептидные антибиотики представляют собой аминокислотные цепи, зачастую замкнутые в кольцо. Они образуются различными микроорганизмами. Их биосинтез отличается от полимеризации аминокислот, в результате которой образуются белки.
Некоторые из них, например бацитрацнн и грамицидин, представляют интерес только с исторической точки зрения, по
скольку они слишком токсичны для системного применения (т. е. при общем воздействии на организм).
К наиболее важным антибиотикам этой группы относятся по- лнмиксины, очень эффективные в отношении грамотрицательных бактерий; благодаря этому они используются при тяжелых инфекциях мочевых путей, несмотря на довольно высокую токсичность. Многие полипептидные антибиотики нарушают структуру цитоплазматической мембраны и, следовательно, обладают главным образом бактерицидным действием. Другие полипептидные антибиотики подавляют синтез белка.
Одним из полипептидных антибиотиков с особенно сложной структурой является блеомицин, используемый как противоопухолевый препарат. Механизм его действия основан на образовании разрывов в молекуле ДНК-
Депсипептидные антибиотики состоят из полимерных цепей, звеньями которых являются аминокислоты, чередующиеся с ок- сикислотами. Типичным представителем этой группы является валиномицин, «ионофорный» антибиотик, нарушающий транспорт ионов калия в клетку.
Ж. ДРУГИЕ АНТИБИОТИКИ
Некоторые антибиотики, используемые в химиотерапии, нельзя отнести ни к одной из приведенных выше групп. Вот некоторые из них.

1. Хлорамфеникол, исходно выделенный из одного из штаммов Streptomyces, а теперь получаемый путем химического синтеза, поскольку он имеет относительно простую структуру. Это одно из немногих природных соединений, содержащих нитрогруппу. Он подавляет синтез белка и обладает бактериостатиче- ским действием. Хлорамфеникол очень эффективен при лечении заболеваний, вызываемых грамотрицательными организмами, особенно при брюшном тифе. Он активен при приеме внутрь.
2. Линкомицин по механизму действия (подавление синтеза белка) и по спектру действия (ограниченному грамположитель- ными организмами) в значительной степени напоминает эритромицин. Действительно, наблюдается частичная перекрестная устойчивость к линкомицину и эритромицину. По химической природе линкомицин совершенно отличается от эритромицина: он представляет собой модифицированную аминокислоту, конденсированную со сложным аминосахаром. Линкомицин особенно активен в отношении анаэробных бактерий. Близкими свойствами обладает клиндамиции— полуоинтетическое производное линкомицина.
3. Фузидиевая кислота образуется грибом. Этот антибиотик имеет стероидную природу и активен в отношении грамположи- телыных организмов. Он подавляет синтез белка и активен при
   приеме внутрь; малотоксичен. Главным фактором, ограничивающим использование фузидиевой кислоты в клинике, является высокая частота появления устойчивых мутантов. По этой причине фузидиевую кислоту обычно применяют в сочетании с другими антибиотиками.
4. Ванкомицин—антибиотик, синтезируемый Nocardia orien- talis; имеет сложную химическую структуру, обладает бактерицидным действием в отношении грамположительных бактерий. Подавляет синтез клеточной стенки. Применение ваикомицила не приводит к появлению устойчивых штаммов бактерий. Он используется только при серьезных заболеваниях, поскольку эффективен лишь при внутривенном введении.
5. Гризеофульвин — один из немногих противогрибковых препаратов, пригодных для системного применения. Он продуцируется грибом и является ароматическим соединением, образующимся при биосинтезе путем конденсации ацетатных и малонат- ных единиц. Гризеофульвин особенно эффективен при заболеваниях, вызываемых дерматофитами.
6. Дауномицин (рубомицин) и адриамицин — два очень близких по структуре антибиотика, синтезируемых стрептомице- тами и относящихся к семейству антрациклинов. Они обладают цитостатическим действием и образуют комплексы с ДНК, поэтому используются при лечении некоторых опухолевых заболеваний человека.