Под нестабильной стенокардией подразумевают неоднородную группу ишемических синдромов, которые по своим клиническим проявлениям и прогностическому значению занимают промежуточное место между основными клинико-морфологическими формами ИБС — стабильной стенокадией напряжения и острым инфарктом миокарда. Нестабильная стенокардия характеризуется тяжелой, но преходящей ишемией миокарда и высоким риском развития острого инфаркта миокарда и связанных с ним осложнений [10,27,97].
В патогенезе нестабильной стенокардии первичным ко всем другим феноменам считается повреждение фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки, приводящее к кровоизлиянию в бляшку, к контакту ее липидного содержимого и коллагена с форменными элементами крови. Прилипающие тромбоциты, во-первых, выделяя вазоактивные вещества, способствуют спазму, а, во-вторых, — дают начало образованию тромба, который может выступать в просвет сосуда и быть источником эмболий. Дальнейшая судьба бляшки определяется многими факторами, в том числе и локальной активностью тканевого активатора плаз- миногена. Тромб может окклюзировать артерию и приводить к появлению очагов некроза в миокарде [10]. Суммируя изложенное, можно сказать, что состав и ранимость атеросклеротической бляшки, а не ее объем и соответствующая ему тяжесть стеноза, являются наиболее важными
Таблица 6.6
Классификация нестабильной стенокардии [102].

Класс тяжести	Клинические обстоятельства
нестабильной стенокардии	Класс А* (вторичная)	Класс В (первичная)	Класс С (постинфарктная)
I. Недавнее начало (менее 2 мес.) тяжелой или прогрессирующей стенокардии; в покое приступов нет	I А	I B	I C
II. Стенокардия покоя, подострая, в пределах 1 мес., но более 48 ч.	II A	II B	II C
III. Стенокардия покоя, острая, в течение предшествующих 48 ч.	III A	III B	III C

* - вторичная нестабильная стенокардия вследствие некоронарной причины, вызвавшей уменьшение доставки кислорода к миокарду или увеличение потребности миокарда в кислороде (анемия, лихорадка, инфекция, гипотония, гипертония, тахиаритмия, необычный эмоциональный стресс, тиреотоксикоз, гипоксемия из-за дыхательной недостаточности).
детерминантами развития обусловленных тромбозом острых коронарных синдромов [98].
Наряду с этим, в сравнительно недавних исследованиях установлено, что атеросклероз по многим признакам подобен хроническому воспалительному процессу [99,100]. Тлеющему воспалению в атеросклеротических бляшках могут, в частности, способствовать окисленные ли- попротеины [100]. К другим факторам, поддерживающим этот процесс, относятся возбудители инфекции (вирусы, хламидии) и аутоантигены (например, белки теплового шока) [99]. Активированные Т-клетки сек- ретируют в бляшках гамма-интерферон, который нарушает синтез коллагена, а гладкомышечные клетки и активированные макрофаги высвобождают ферменты, ослабляющие соединительную основу фиброзного покрытия бляшки, способствуя ее разрыву и, в конечном итоге, — образованию тромба [97,100]. Эти экспериментальные данные служат основой для клинических исследований профилактической терапии по- тивовоспалительными средствами и позволяют предположить, каким образом аспирин препятствует не только агрессии тромбоцитов, но и воспалению в бляшке [99].
Таким образом, основные патогенетические механизмы возникновения острых коронарных синдромов включают следующие явления (в любой их последовательности) [101]:

• ослабление фиброзной оболочки богатой липидами бляшки и ее разрыв;
• воспалительная и иммунная реакция в бляшке;
• непропорционально большое липидное ядро;
• тромбообразование в месте разрыва оболочки бляшки или на дефекте эндотелия при выраженном стенозе; выделение тканевого активатора
  

Таблица 6.7
Факторы, влияющие на ближайший риск развития инфаркта миокарда или смерти
у больных с нестабильной стенокардией.

Степень риска	Факторы риска
Высокий риск	Длительный (более 20 мин) ангинозный приступ в покое Отек легких, по-видимому, связанный с ишемией миокарда Стенокардия в покое с преходящими изменениями сегмента STgt;1 мм Стенокардия, сопровождающаяся появлением или усилением шума митральной регургитации Стенокардия, сопровождающаяся появлением III тона сердца или влажных хрипов в легких Стенокардия в сочетании с артериальной гипотонией (систолическое АД ниже 90-100 мм рт. ст.)
Промежуточный	Стенокардия в покое
риск	Ночная стенокардия Стенокардия с преходящими изменениями зубца Т Впервые возникшая стенокардия III-IV ФК в первые 2 нед Патологический зубец Q или депрессия сегмента ST вне приступа Возраст старше 65 лет
Низкий риск	Увеличение частоты, тяжести или продолжительности приступов стенокардии Стенокардия возникает при физической нагрузке, меньшей, чем обычная Впервые возникшая стенокардия в период от 2 нед до 2 мес после ее начала ЭКГ не изменена или без динамики

плазминогена; повышенная агрегационная способность тромбоцитов;

• дисфункция эндотелия: локальная (в области атеросклеротической бляшки), генерализованная (вследствие гипер- и дислипидемии);
• диффузная воспалительная реакция.

По современным представлениям, к нестабильной стенокардии относят следующие синдромы ИБС [10,27]:

1. впервые возникшая тяжелая стенокардия, то есть стенокардия, возникшая в течение предыдущего месяца и соответствующая III-IV ФК (по классификации Канадского общества кардиологов);
2. прогрессирующая стенокардия: резкое утяжеление стабильной стенокардии напряжения не менее, чем на два функциональных класса, то есть с I-II ФК до III-IV ФК;
3. острая коронарная недостаточность: затяжной ангинозный приступ, возникший в покое или при незначительной физической нагрузке, продолжительностью не менее 20 мин, несмотря на прием нитроглицерина;
4. ангиоспастическая стенокардия, возникшая в течение предыдущего месяца и/или сопровождающаяся обмороками или серьезными на
   рушениями ритма сердца или внутрисердечной проводимости;
5. ранняя постинфарктная стенокардия: ангинозные приступы, возникающие в покое или при незначительной нагрузке в сроки от 48 часов до 2 недель после развития острого инфаркта миокарда;
6. стенокардия, развившаяся в течение первых 2-4 недель после успешной операции АКШ, ЧТКА или лазерной ангиопластики.

Когда диагноз нестабильной стенокардии не вызывает сомнений, для разделения больных на отдельные подгруппы, в зависимости от риска развития острого инфаркта миокарда, можно использовать классификацию, предложенную E.Braunwald [102] (табл. 6.6.).
Эта классификация имеет болшое клиническое значение, так как позволяет выбрать оптимальную для каждого больного тактику лечения. Так, многие больные с нестабильной стенокардией класса I могут лечиться амбулаторно, тогда как больные с классом II и III нуждаются в своевременной госпитализации, а при наличии изменений сегмента ST и зубца T на ЭКГ эти больные по возможности должны помещаться в палату интенсивного наблюдения [27].
Нестабильная стенокардия является, по существу, непродолжительным периодом в течении ИБС, который характеризуется высоким риском развития острого инфаркта миокарда. Причем вероятность развития инфаркта мио-карда наибольшая в первые 48 часов после ангинозного приступа, возникшего в покое или при незначительной физической нагрузке, то есть у больных с "острой нестабильной стенокардией", по определению E.Brounwald [102]. В дальнейшем риск развития инфаркта миокарда снижается . Кроме времени, прошедшего после ангинозного приступа, риск развития инфаркта миокарда могут определять другие обстоятельства (табл. 6.7.)
В настоящее время, благодаря широкому применению антитромбо- тических препаратов в сочетании с комбинацией антиангинальных препаратов, в подавляющем большинстве случаев удается добиться стабилизации состояния больных в течение 7-10 дней. При активном лечении ранняя смертность больных с нестабильной стенокардией не превышает 0,2%, а риск развития острого инфаркта миокарда составляет около 2% [103].
Лечение нестабильной стенокардии преследует двоякую цель: 1) уменьшить риск развития острого инфаркта миокарда; 2) устранить клинические и электрокардиографические признаки ишемии миокарда [104].
У больных с нестабильной стенокардией класса А в лечении важное место занимают мероприятия, направленные на устранение внекоро- нарной причины, которая вызвала усиление ишемии миокарда (см. табл. 6.6.). У больных с классом В и С в первую очередь требуется интенсивная антиангинальная терапия. У больных с нестабильной стенокардией класса III B и III C можно ожидать заметного улучшения ближайшего
прогноза от добавления антитромботических препаратов (гепарин, аспирин) [105], так как недавнее возникновение стенокардии в покое дает основание предполагать наличие неокклюзирующего тромба в коронарном русле.
Антитромботическая терапия. Для предупреждения острого инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией рекомендуется вводить внутривенно гепарин: после болюсного введения 5000 ЕД              (или
100 ЕД/кг) непрерывно начинают инфузию препарата со скоростью 1000 ЕД/ч под контролем активированного частичного тромбопласти- нового времени или времени свертывания крови; продолжительность внутривенной инфузии гепарина должна быть не менее 96 часов [103].
По некоторым данным, подкожное введение гепарина в дозе 750010000 ЕД каждые 8 часов столь же эффективно предотвращает развитие инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, как и внутривенная гепаринотерапия [106].
За 12 часов до окончания гепаринотерапии назначают аспирин (80-160 мг/сут) для предупреждения феномена "реактивации нестабильной стенокардии" [103]. Кроме того, аспирин в суточной дозе от 75 до 650 мг считается адекватной заменой гепарина.
Применение антагонистов рецепторов тромбоцитов к адгезивным молекулам открывает новую стратегию антитромботической терапии
Таблица 6.8
Современная медикаментозная терапия нестабильной стенокардии.
Альтернативная терапия

1. Гепарин внутривенно капельно со скоростью 1000 ЕД/ч в течение не менее 96 ч. При высоком риске - комбинация гепарина с аспирином (75-160 мг/сут)

Аспирин в дозе 75-160-325 мг/сут или 325 мг 2 раза в день

2. Пролонгированные нитраты: изосорбида динитрат 80-160 мг/сут в комбинации с бета-адреноблокаторами (метопролол 100-200 мг/сут, атенолол 100 мг/сут, пропранолол 80-240 мг/сут). При недостаточной эффективности добавляют нифедипин (30-90 мг/сут)
3. После стабилизации состояния гепарин отменяют и назначают аспирин в дозе 75-325 мг/сут в течение 3-12 мес

При рецидивировании приступов или появлении ишемических изменений сегмента ST или зубца Т-внутривенно
инфузия нитроглицерина (20-200 мкг/мин). При наличии противопоказаний к
назначению бета-адреноблокаторов дилтиазем (120-360мг/сут)
При непереносимости аспирина назначают тиклопидин (тиклид) в дозе 250 мг 2 раза в день

4. В случае рефрактерности к интенсивной              Если по данным коронарографии ЧТКА

терапии показана коронарография для              не может быть выполнена, рассмотреть
решения вопроса о проведении ЧТКА              вопрос об операции АКШ
[104].
Взаимодействие тромбоцитов между собой и их агрегация опосредуется специализированными рецепторами (гликопротеинами GP IIP/ IIIa). Поэтому блокада этого рецептора должна предупреждать агрегацию тромбоцитов независимо от агониста (включая тромбин) [107].
Раньше других препаратов этой группы стадии оценки в крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях достиг абцикси- маб (Рео-Про) — препарат на основе моноклональных антител к GP IIb/ IIIa [107]. При клиническом исследовании абциксимаба планировалось включить в программу 1400 больных с нестабильной стенокардией, у которых приступы загрудинных болей с изменениями ЭКГ сохранялись во время применения аспирина, гепарина и нитроглицерина, однако в связи с явным преимуществами абциксимаба исследование было прекращено после рандомизации 1266 человек [108].
Здесь важно подчеркнуть, что при нестабильной стенокардии терапия тромболитическими средствами (например, стрептокиназой) не показана в связи с тем, что тромбоцитарные тромбы вообще более устойчивы к фибринолитическим препаратам, кроме того, сама по себе тром- болитическая терапия может способствовать активации тромбоцитов [104].
Среди антитромбоцитарных агентов следует упомянуть тиклопидин (тиклид), который применяют в лечении больных с нестабильной стенокардией (по 250 мг 2 раза в день) в случаях невозможности проведения гепаринотерапии и непереносимости аспирина [104].
Из этого раздела главный вывод для практических врачей — сделать эффективными имеющиеся в их распоряжении антитромботические средства. Стандартным должно стать применение комбинации гепарина и аспирина [103-106].
К данным об эффективности блокаторов гликопротеиновых рецепторов и антагонистов тромбина [104,106,107,109] следует относиться как к доказательству ключевой роли активации тормбоцитов и тромбина в патогенезе нестабильной стенокардии и как к стимулу к активному и правильному использованию уже имеющихся лекарств.
Антиангинальная терапия, по-видимому, не улучшает прогноза у больных с нестабильной стенокардией и потому назначается только с целью устранения клинических и электрокардиографических признаков ишемии миокарда. Обычно назначают нитраты в сочетании с бета- адреноблокаторами, учитывая, что в первые 1-2 дня после возникновения ангинозного приступа часто практически невозможно ограничить нестабильную стенокардию от острого инфаркта миокарда, при котором раннее применение бета-адреноблокаторов улучшает прогноз. Из бета-адреноблокаторов более безопасны Pj-селективные короткодействующие препараты (например, метопролол). Доза в-адреноблокато- ров подбирается таким образом, чтобы поддерживать ЧСС в пределах

Рис. 6.6. Примерная схема обследования и лечения больных ИБС с нестабильной стенокардией.
55-56 в 1 мин и систолическое АД — на уровне 100-130 мм рт.ст. [110].
У больных с переходящим подъемом сегмента ST во время ангинозного приступа, когда можно предполагать ведущую роль коронароспаз- ма в патогенезе нестабильной стенокардии, антагонисты кальция, по- видимому, более эффективны, чем в-адреноблокаторы [27].
Тем не менее, учитывая данные контролируемых исследований о не- безопастности применения всех антагонистов кальция в остром периоде инфаркта миокарда и опасности назначения нифедипина при нестабильной стенокардии [35-37], антагонисты кальция в настоящее время считаются антиангинальными препаратами третьего ряда для лечения нестабильной стенокардии и используются только при наличии противопоказаний к назначению в-адреноблокаторов [27].
Общие принципы применения антитромботических и антиангиналь- ных (антиишемических) препаратов в острую фазу нестабильной сте
нокардии приведены в табл. 6.8.
После стабилизации состояния больного гепарин отменяют и назначают аспирин (75-325 мг/сут) в течение не менее 3-12 месяцев. При непереносимости аспирина, которая нередко сочетается с бронхиальной астмой, вместо него для длительной терапии в качестве антитромботи- ческого препарата применяют тиклопидин (тиклид).
При рефрактерной нестабильной стенокардии показано проведение коронарной ангиографии для решения вопроса о возможности оперативного вмешательства (рис. 6.6.).
Хирургическое лечение нестабильной стенокардии имеет своими целями радикальное устранение ишемии участка сердечной мышцы и угрозы развития острого инфаркта миокарда в ближайшие сроки наблюдения.
Ликвидировать непосредственную опасность развития окклюзии артерии и некроза миокарда позволяет быстрое устранение ответственного за ишемию стеноза коронарного сосуда с помощью экстренной ЧТКА. Но выполнение таких экстренных процедур связано с большой вероятностью серьезных осложнений и возникновения рестенозов [9,10].
Для профилактики рестеноза, устранения различных сложных видов атеросклеротических сужений в последние годы широко используется стентирование коронарных артерий [111], которое в условиях острого ишемического синдрома обладает потенциальными преимуществами и недостатками. Остаточный стеноз и диссекция сосудов, часто наблюдаемые при ЧТКА, могут способствовать реокклюзии оперированной артерии. Оптимальное стентирование предусматривает полное устранение остаточного стеноза и покрытие всей поверхности диссекции, что является средством профилактики рестеноза и реокклюзии [112]. Показано, что при правильном техническом исполнении стентирование коронарных артерий после ЧТКА у больных с нестабильной стенокардией сопряжено с низким риском перипроцедурных осложнений, у 72% пациентов клинический эффект сохраняется длительно и выражается в стойком отсутствии ангинозного синдрома и прогрессирования сердечной недостаточности [113].
При изучении АКШ крупные исследования продемонстрировали, что у больных с нестабильной стенокардией при многососудистом поражении коронарного русла хирургическое лечение по сравнению с медикаментозным увеличивает продолжительность жизни и улучшает ее качество [114]. Однако АКШ у этих больных до сих пор связано с повышенным риском развития осложнений.
На прогноз АКШ наибольшее влияние оказывает клиническое состояние больного перед операцией: сохранение признаков нестабильности, наличие ранней постинфарктной стенокардии, недостаточности кровообращения [115]. Отсюда следует необходимость тщательного
предоперационного обследования больных и проведения активной терапии, направленной на стабилизацию стенокардии и компенсацию признаков недостаточности кровообращения. В послеоперационном периоде больных с нестабильной стенокардией можно реабилитировать в те же сроки, что и больных, оперированных по поводу стабильной стенокардии [115].
Но все же основной причиной неудовлетворительных результатов хирургического лечения нестабильной стенокардии и ранней постинфар- ктной стенокардии, а также других форм ИБС является прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных артерий.
С точки зрения предупреждения острых коронарных синдромов наиболее эффективными пока остаются гиполипидемические вмешательства, в частности, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Причем последующий анализ экспериментальных данных и осмысление результатов клинических исследований показали, что именно эти средства действуют практически на все известные механизмы дестабилизации атеросклеротических бляшек [101].
Предполагается, что механизмы стабилизации атеросклеротических бляшек при применении статинов, приводящем к снижению уровня ХС-ЛПНП не менее, чем на 20-25%, могут быть следующими:

• стабилизация или даже уменьшение объема липидного ядра ;
• укрепление капсулы: влияние на воспалительные элементы в бляшке, влияние на гладкомышечные клетки, влияние на синтез коллагена;
• влияние на локальную функцию эндотелия — уменьшение вероятности спастических реакций (триггеров разрыва бляшки);
• влияние на функциональное состояние эндотелия сосудистого русла (восстановление или улучшение эндотелийзависимой дилатации);
• положительное влияние на реологические и тромбообразующие свойства крови.

Очевидно, основное в действии гиполипидемических вмешательств

• это укрепление оболочки бляшки, наиболее вероятно, вследствие их противовоспалительного действия [101,116].

Гибернирующий миокард (hibernating myocardium) или просто гибернация (h^mating — зимняя спячка) представляет собой состояние дисфункции миокарда в покое, вызванной длительной гиперфузией и частично или полностью исчезающей после улучшения коронарного кровообращения и/или снижения потребности миокарда в кислороде [9,117]. Термин "гибернирующий миокард" впервые был использован S.Rahimtoola для характеристики состояния сердесной мышцы у больных ИБС с хронической дисфункции левого желудочка в покое, которая исчезала после операции АКШ [118].
"Спящий миокард" представляет собой приспособительную реакцию, сущность которой заключается в том, что функция сердечной мышцы снижается до такой степени, что достигается равновесие между потреб
ностью миокарда в кислороде и его доставкой с кровью [117]. Предполагается, что в состоянии спячки миокард является органом, адаптированным к гипорегуляции его физиологической и биохимической активности. Это может расцениваться как акт самосохранения для долговременного выживания кардиомиоцитов [119]. Благодаря тому, что на новом уровне подерживается равновесие между потребностью миокарда в кислороде и доставкой его с кровью, отсутствуют клинические симптомы и признаки ишемии миокарда и не развивается инфаркт миокарда.
Существование "спящего миокарда" предполагается при стабильной и нестабильной стенокардии, остром инфаркте миокарда и ишемической кардиомиопатии [117].
Наблюдения за больными с дисфункцией левого желудочка показали, что "спящий миокард" при нестабильной стенокардии встречается почти в 3 раза чаще, чем при стабильной стенокардии. У больных, перенесших инфаркт миокарда, гибернация может обнаруживаться как в зоне, кровоснабжаемой инфарктсвязанной коронарной артерией, так и на более отдаленных участках [117,120].
После реваскуляризации "спящего миокарда" значительно улучшается сократительная функция стенок левого желудочка и возрастает фракция его выброса. Улучшение функции левого желудочка сопровождается улучшением клинического состояния и прогноза жизни по сравнению с медикаментозной терапией [121].
От гибернизирующего миокарда следует отличать "оглушенный миокард" (stunned myocardium) — состояние постишемической дисфункции левого желудочка, которая сохраняется после реперфузии, несмотря на восстановление коронарного кровотека и отсутствие необратимых изменений в миокарде [9,117,122,123]. Следовательно, важное отличие "оглушенного миокарда" от "спящего миокарда" заключается в нормальном или в почти нормальном коронарном кровообращении в условиях покоя. Отсутствие необратимых изменений в сердечной мышце отличает "оглушенный миокард" от инфаркта миокарда [117,122].
Наиболее перспективным в профилактике и лечении "оглушенного миокарда" представляются меры, направленные на уменьшение продолжительности ишемии. У больных с нестабильной стенокардией это может быть достигнуто с помощью комбинированной терапии антитром- ботическими и антиангинальными лекарствами, а при остром инфаркте миокарда — как можно более ранним введением тромболических препаратов.