НИЗКИЕ ДОЗЫ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
Ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин*) - прототип антагонистов тромбоцитов - доступна с конца XIX века. Она была первым препаратом с выявленным эффектом ингибирования тромбоцитов. Ее основной антитромботический эффект - необратимое ингибирование синтеза тромбоцитами тромбоксана A2, который обладает про-агрегаторными и сосудосуживающими свойствами. Ингибирование, как правило, достигается в дозировке gt;75 мг/день [191]. АСК служит основой для лечения и профилактики сосудистых осложнений.
Эффективность АСК была четко продемонстрирована в недавнем метаанализе [192]. Таким образом, препарат должны получать все пациенты со стабильной стенокардией [193].
Возможность предотвращения агрегации тромбоцитов служит основным механизмом действия АСК, но у нее также имеются дополнительные благоприятные эффекты в виде способности уменьшать гемостатическую способность и подавлять маркеры воспаления. Пациенты высокого риска получают наибольший благоприятный эффект от АСК с пропорциональным снижением риска серьезных сосудистых событий на 46% у лиц с нестабильной стенокардией и 33% у лиц со стабильной стенокардией [192]. Преимущества были четко продемонстрированы в исследовании SAPAT (The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial, Шведское исследование аспирина при стабильной стенокардии). Это рандомизированное двойное слепое исследование по сравнению 75 мг/день аспирина* и плацебо, с сопутствующим лечением соталолом (средняя доза 160 мг/день) у более 2000 пациентов со стабильной стенокардией, продолжительностью 50 мес.
По сравнению с группой соталол плюс плацебо, в группе аспирин* плюс соталол было снижение риска развития ИМ и ВСС на 34%. Также имело место значительное уменьшение количества сосудистых событий, сосудистой смерти, инсульта и общей смертности на 22-32% в группе аспирина* [194].
Оптимальная антитромботическая доза АСК 75-150 мг/день, хотя снижение относительного риска с помощью нее позволяет использовать и более низкие дозы. Относительный риск внутричерепного кровоизлияния на фоне лечения АСК в дозах gt;75 мг/день увеличивается на 30%, но абсолютный риск таких осложнений составляет менее 1 на 1000 пациенто-лет [195]. Кроме того, у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов, при котором основой этиологии инсульта является ишемия, чистое воздействие АСК на лечение инсульта явно полезно. Не существует никаких доказательств дозовой зависимости риска внутричерепного кровотечения при использовании АСК в терапевтически эффективных дозах, в отличие от желудочно-кишечных побочных эффектов, частота которых увеличивается при применении препарата в высоких дозах [196].
Таким образом, доза АСК должна быть минимально эффективной с целью оптимизации баланса между терапевтической выгодой и побочными эффектами со стороны ЖКТ при длительной терапии. В случае эрозий слизистой оболочки из-за приема АСК она может быть защищена путем ингибирования секреции желудочной кислоты. Ликвидация инфекции Helicobacter pylori, при ее наличии, также снижает риск аспиринзависимых желудочно-кишечных кровотечений. Недавнее исследование показало, что добавление к АСК эзомепразола (80 мг/день) лучше, чем переход к клопидогрелу для профилактики рецидивирующих язвенных кровотечений у больных с язвенной болезнью и сосудистыми заболеваниями [197].
Возможные проблемы, связанные с "аспиринорезистентностью", представляют значительный интерес, но в отсутствие четких выводов в этой области и "золотого стандарта" для оценки аспиринорезистентности существующие схемы лечения в настоящее время не могут быть изменены [198 ].
КЛОПИДОГРЕЛ
Клопидогрел и тиклопидин являются тиенопиридинами, которые действуют как неконкурентные антагонисты рецептора АДФ и по антитромботической активности схожи с ацетилсалициловой кислотой. Тиклопидин был заменен клопидогрелом из-за риска развития нейтропении и тромбоцитопении и появления других побочных эффектов. Основным исследованием по эффективности использования клопидогрела при стабильном течении ИБС является CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events), в котором рассматривались три большие группы пациентов с перенесенным ИМ, инсультом или с заболеваниями периферических сосудов. По сравнению с АСК в дозе 325 мг/день, клопидогрел в дозировке 75 мг/день был более эффективным (снижение абсолютного риска 0,51% в год) в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском по ССЗ. При сравнении результатов в трех группах больных в исследовании CAPRIE доказана эффективность приема клопидогрела в группе с заболеванием периферических сосудов. Частота развития желудочно-кишечного кровотечения была меньше при терапии клопидогрелом по сравнению с АСК (1,99 против 2,66% в течение 1,9 года лечения), несмотря на используемые высокие дозы АСК [199]. Клопидогрел значительно дороже, чем АСК, и его рекомендовано назначать пациентам с непереносимостью последней [193]. После стентирования венечных артерий или ОКС возможно комбинирование клопидогрела с АСК в течение определенного периода времени, но такая комбинированная терапия не рекомендуется при стабильной стенокардии без выполненной имплантации стента [193].
Самой обсуждаемой причиной по вариабельности антиагрегатного эффекта клопидогрела является фармакологическое взаимодействие с некоторыми статинами, так как клопидогрел образует активный метаболит(ы) с помощью метаболизма CYP3A, деятельность которого может быть подавлена статинами; однако эти данные противоречивы. Необходимо отметить, что результаты исследований у пациентов, получающих поддерживающую дозу клопидогрела и статинов, которые могут связываться с препаратом, не показали различий клинических результатов. С другой стороны, исследования, направленные на решение этой проблемы, отсутствуют [200].