Группа аутосомно-доминантных спиноцеребел- лярных атаксий вклквчает ряд самостоятельных форм, сходных по своей клинической картине, основным патоморфологическим изменениям и характеру генетического дефекта. До внедрения молекулярных методов исследования в практику единой общепринятой классификации данных заболеваний не существовало. В настоящее время все доминантные спииоцеребенпярные атаксии четко подразделяются на отдельные нозологические единицы с помощью ДНК-диагностики [Иллариощ- кин С.Н. и др., 1996 (б); 1999 (б); Rosenberg R., 1995; Klockgether ij^Dichgans J., 1997; Stevanin G. et al., 2000]. Следует отметить, что даже на фоне современных знаний о молекулярных основах наследственных заболеваний степень генетической гетерогенности аутосомно- доминантных атаксий (а это не менее полутора десятков различных генов!) является весьма впечатляющей. В свете такого многообразия генетических дефектов становится вполне понятным выраженный полиморфизм этих заболеваний, остававшийся загадкой на протяжении многих десятилетий - начиная с 1891 года, когда Р. Menzel впервые описал одну из форм дегенеративных атаксий с аутосомно-доминантным типом наследования. Благодаря созданию геномной классификации аутосомно-доминантных атаксий ряд широко применявшихся ранее терминов (таких как «церебеллооливарная атрофия Холмса», «семейная оливопонтоцеребеллярная атрофия Менделя», «семейная атаксия Пьера Мари» и т.п.) в настоящее время вышли из употребления и представляют лишь исторический интерес [Иллариошкин С.Н. и др., 1996 (б); Conner К., Rosenberg R., 1993].
По состоянию на конец 2001 года, установлено существование 16 хромосомных локусов аутосомно-до- минантных спиноцеребеллярных атаксий, в том числе для 10 из них идентифицированы мутантные гены [Orr Н. et al., 1993; Kawaguchi Y. et al., 1994; Koide R. et al., 1994; Ranum L. et al., 1994; Flanigan K. et al., 1996; Sanpei K. et ah, 1996; David G. et ah, 1997; Zhuchenko O. et ah, 1997; Holmes S. et ah, 1999; Koob M. et ah, 1999; MatsuuraT. et ah, 1999; Worth R et ah, 1999; Zu L. et ah, 1999; Herman- Bert A. et ah, 2000, Yamashita I. et ah, 2000; Matsuura T. et ah, 2000; Miyoshi Y. et ah, 2001; Nakamura K. et ah, 2001]. Для обозначения каждого локуса и соответствующего генетического варианта атаксии ему присваивается соответствующий условный индекс (в порядке открытия). Так, спиноцеребеллярная атаксия 1 -го типа (СЦА1) представляет собой первую форму доминантных атаксий, для которой была установлена хромосомная локализация гена (локус 6р22-23). Ген следующей формы - спино- церебеллярной атаксии 2-го типа (СЦА2) был картирован на хромосоме 12q24.1, ген спиноцеребеллярной атаксии 3-го типа (СЦАЗ, болезнь Мачадо-Джозеф) локализован на хромосоме 14q32.1 и т.д. Самостоятельное исторические название, отражающее характер обнаруживаемых на секции морфологических изменений в мозге, имеет особая редкая форма аутосомно-доминантной атаксии - так называемая дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА). Символы СЦА9 и СЦА15 зарезервированы для характеристик локусов неустановленных генетических форм аутосомно-доминантной атаксий. Сводные данные по молекулярной генетике аутосомно-доми- нантных атаксий представлены в таблице 6. Необходимо добавить, что в ряде семей с аутосомно-доминант- ными атаксиями достоверно исключено сцепление с известными на сегодня и указанными в таблице хромосомными локусами [Giunti Р. et al., 1999; Worth Р. et al., 1999], что свидетельствует о существовании еще одного или нескольких не установленных пока генов данных заболеваний.
Как видно из таблицы, при 9 из 10 форм доминантных спиноцеребеллярных атаксий с идентифицированными генами механизм мутации заключается в экспансии тринуклеотидных повторов, а еще при одной форме (СЦА10) выявлена экспансия пентануклеотидного повтора. За исключением СЦА8 и СЦА 12, при которых имеет место удлинение нетранслируемых повторов различной конфигурации, для остальных 6 форм характерна экспансия тандемных С AG-триплетов в кодирующей области гена, приводяшая к экспансии полиглутамино- вого участка в составе соответствующего белка. Таким образом, большинство молекулярных форм доминантных атаксий с идентифицированными генами относятся к классу «полиглутаминовых» болезней.
К этому же классу болезней относятся хорея Ген- I ингтона и спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди, рассмотренные в предыдущих разделах главы 3. Как и при указанных заболеваниях, реализация патологического действия мутации на клеточном уровне при доминантных атаксиях связана с нарушением полигпутамин- опо средованных межмолекулярных связей в ткани мозга и формированием внутриядерных включений в дегенерирующих нейронах [Ross С., 1995; Burke J. et al., 1996; Paulson Н. etal., 1997; Skinner P. et al, 1997; Holmberg M. et al., 1998].
При большинстве рассматриваемых форм ауто- сомно-доминантных атаксий наблюдается ряд «классических» клинико-генетических характеристик, свойственных и другим заболеваниям с динамическими мутациями [Иллариошкин С.Н. и др., 1995; Zoghbi Н., 1996; Klockgether Т., Dichgans J., 1997; Stevanin G. et al., 2000]. К таким характерным для доминантных атаксий особенностям относятся:
а)              обратная корреляция между числом триплетов в мутантном аллеле и возрастом манифестации симптомов болезни;
б)              прямая взаимосвязь между степенью экспансии повторов и тяжестью клинических проявлений (у больных с большим числом тринуклеотидных повторов в соответствующем гене наблюдается тенденция к развитию наиболее «злокачественных» форм заболевания с быстрым прогрессированием и присоединейием ряда дополнительных симптомов);
в)              феномен антиципации (утяжеление клиники в ряду поколений), обусловленный нестабильностью повтора и нарастанием его длины при передаче мутантного гена потомкам;
г)              феномен «отцовской передачи», связанный с преимущественным удлинением мутантного повтора в мужском гаметогенезе и проявляющийся манифестацией более ранних и тяжелых случаев болезни у потомков больного отца;
д)              происхождение мутаций de novo от имеющихся в популяции редких аллелей с «промежуточным» числом тринуклеотидных повторов. Такие аллели сами по себе не приводят к болезни, но являются генетически нестабильными и способны переходить в «полную мутацию» при передаче гена потомкам. Прямое доказательство существования «промежуточных» аллелей было представлено, в частности, для СЦА7 [Stevanin G. et al., 1998; Giunti P. et al., 1999].
Механизм генетической нестабильности м)'тант- пого аллеля при аутосомно доминантных атаксиях имеет особую природу. Показано, что у больных СЦА1 и СЦА2 мутантный ген содержит непрерывный (CAG)n- повтор, тогда как нормальные аллели генов прерываются отдельными вставками других триплетов [Chung М. et al., 1993; Sanpci К. et al., Iv96]; предполагается, что gt;ти вставки служат стабилизирующим фактором, утрата которого с образованием непрерывной тандемной конфигурации ведет к появлению генетически нестабильного мутантного аллеля [Zoghbi Н., 1996]. Учитывая несомненное клинико-генетическое сходство аутосомно- доминантных атаксий, а также наличие антиципации при СЦА4, СЦА5, СЦА11 и С1 [А 14, многими авторами высказывалось предположение о том, что данные формы а I аксий с неизвестными пока генами также обусловлены динамической экспансией тандемных CAG-содержа- щих или иных тринуклеотидных повторов [Flanigan К. ct al., 1996; Zoghbi Н., 1996; Klockgether Т., Dichgans J., 1997; Worth P. et al., 1999].
Белковые продукты генов аутосомно-доминант- in,ix атаксий получили обозначения «атаксин-1», «атакой н-2» и т.д. (см. таблицу 6). Их нормальная функция в клетке не установлена. Исключение составляют формы ( ЦА6, С.ЦА12 и СЦА17, продукты генов которых яв- ппотся, соответственно, а1Д-субъединицей потенциал-
Молекулярно-генетическая характеристика аутосомно-доминантных атаксий              Таблица 6

Генетическая форма аутосомно- доминантной атаксии	Хромосомный локус	Идентифицированный ген и его белковый продукт	Характер мутации в гене	Локализация области повтора в гене	Число повторов
					нормальные аллели	мутантные аллели
Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа (СЦА1)	6р22-23	атаксин-1	экспансия CAG- повторов	экзон	lt;37	"39-83
Спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа (СЦА2)	12q24.1	атаксин-2	экспансия CAG- повторов	экзон	lt;29	32-77
Спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (СЦАЗ) / болезнь Мачадо-Джозеф	14q32.1	атаксин-3	экспансия CAG- повторов	экзон	lt;43	55-86
Спиноцеребеллярная атаксия 4-го типа (СЦА4)	16q22.1	?	7	-	-	-
Спиноцеребеллярная атаксия 5-го типа (СЦА5)	11 q 13	9	7	-	-	-
Спиноцеребеллярная атаксия б-го типа (СЦА6)	19p 13	aiA-субъединица потснциал-зависимого кальциевого канала	экспансия CAG- повторов	экзон	lt;18	21-30
Спиноцеребеллярная атаксия 7-го типа (СЦА7)	3p 12-21.1	атаксин-7	экспансия CAG- повторов	экзон	lt;35	37-300
Спиноцеребеллярная атаксия 8-го типа (СЦА8)	13 q21	обозначения нет (в стадии изучения)	экспансия CTG- повторов	3’-область гена (нс транслируемая)	lt;34	107-127
Спиноцеребеллярная атаксия 10-го типа ССЦАЮ)	22ql 3	?	7	-	-	-

Молекулярно-генетическая характеристика аутосомно-доминантных атаксий Продолжение тШицы б

Генетическая форма аутосомно- домннантной атаксии	Хромосомный локус	Идентифицированный ген и его белковый продукт	Характер мутации в гене	Локализация обметн повтора в гене	Число повторов
					нормальные аллели	мутантные аллели
Спиноцеребеллярная атаксия 11-го типа (СЦА11)	15q 14-21.3	7	7			-
Спиноцеребеллярная атаксия 12-го типа (СЦА12)	5q31-33	регуляторная субъединица белковой фосфатазы РР2А	экспансия CAG- повторов	5’-область гена	lt;28	66-78
Спиноцеребеллярная атаксия 13-го типа(СЦА13)	19ql3.3-13.4	7	?	-	-	-
Спиноцеребеллярная атаксия 14-го типа (СЦА14)	19ql3.4-qter	?	7	-	-	-
Спиноцеребеллярная атаксия 16-го типа (СЦА16)	8q22.1-24.1	7	7	-	-	-
Спиноцеребеллярная атаксия 17-го типа(СЦА17)	6q27	фактор транскринции ТВР	экспансия CAG- повторов	экзон	lt;42	47-55
Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА)	12p 12-ter	атрофии	экспансия CAG- повторов	экзон	lt;36	49-88

зависимого кальциевого канала [Zhuchenko О. et ak, 1997], регуляторной субъединицей белковой фосфатазы РР2А [Holmes S et al., 1999] и фактором транскрипции TBP [Nakamura К. et ak, 2001].
Как видно из таблицы 6, степень экспансии три- нуклеотидных повторов наиболее выражена при С1ДА7; эта же форма характеризуется чрезвычайно высокой нестабильностью мутантного аллеля при передаче гена в следующее поколение. Описаны (при отцовской передаче мутации) крайне тяжелые врожденные случаи СЦА7 с гибелью больных в течение первых нескольких месяцев жизни, обусловленные экстремальной экспансией CAG-повторов до 250-300 копий [Benton С. et ak, 1998; Johansson J. et al , 1998]. С другой стороны, патологические аллели гена а|д-потенциал-зависимого кальциевого канала (CACNL1A4), ответственные за развитие СЦА6, генетически весьма стабильны и характеризуются наименьшим среди всех «полиглутаминовых» заболеваний порогом числа тандемных повторов, приводящим к болезни. Генетические характеристики мутантных аллелей у больных СЦА1, СЦА2, СЦАЗ, СЦА12, СЦА17 и ДРПЛА являются в значительной степени сходными. Интересно отметить, что в описанных редчайших случаях гомозиго гности по мутациям СЦА1 и СЦА6 клиническая картина болезни не отличалась от обычных случаев, обусловленных экспансией CAG в одном аллеле гена [GoldfarbL. etak, 1996; MatsuyamaZ. ctak, 1997]; в то же время, у гомозигот по мутации СЦАЗ двойная доза мутантного гена характеризовалась «аддитивным» эффектом и приводила к более раннему и более неблагоприятному варианту заболевания [Lang A. et ak, 1994; Kawakami Н. et ak, 1995].
Каждая из генетических форм рассматриваемых заболеваний, характеризуясь в первую очередь прогрессирующей атаксией мозжечкового типа, имеет в то же время определенные особенности неврологического синдрома, течения и морфологической картины болезни.
Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа. Заболевание начинается обычно на 3-4-м десятилетии жизни. Первым симптомом чаще всего бывает неловкость при быстрой ходьбе и беге. Спустя несколько лег развиваются атактическая походка, неустойчивость в позе Ромберга, дискоординадия и интепциопный тремор в руках, дизартрия. Типичным проявлением СЦА1 уже на ранней стадии болезни является сочетание мозжечковых нарушений с пирамидной симптоматикой (повышением сухожильных рефлексов, стопными и кистевыми патологическими знаками, клонусами, спастическим повышением тонуса в ногах). В ряде случаев может наблюдаться тремор головы, нистагм, в далеко зашедшей стадии - нарушения глотания и фонации, снижение глубокой чувствительности, тазовые расстройства, Деменция, атрофия зрительного нерва. С течением времени больные перестают ходить и обслуживать себя, наступает глубокая инвалидизация; в большинстве случаев причиной смерти (обычно спустя 10-15 лет от момента появления первых симптомов) являются инфекционные осложнения. КТ/МРТ-картина характеризуется расширением субарахноидальных пространств полушарий и червя мозжечка, истончением средней ножки мозжечка и демие- шн и записи поперечных волокон моста, расширением IV желудочка, большой цистерны, цистерн ствола, в ряде случаев - атрофическими изменениями больших полушарий мозга. На секции выявляется дегенерация коры мозжечка и демиелинизация его белою вещества, дегенерация нижних олив, ядер и поперечных волокон мос- m Mofra; в процесс могут вовлекаться также проводники спинного мозга (в первую очередь - спиноцеребел- лирные тракты), клетки передних рогов, кора больших полушарий.
Спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа. Неврологическая картина у больных СЦА2 сходна с симптоматикой, выявляемой при СЦА1. Важными (хотя и не абсолютными) дифференциально-диагностическими признаками, нередко отмечаемыми у больных СЦА2 даже на ранней стадии болезни, являются медленные сакка- ды, угнетение сухожильных рефлексов, статокинетический тремор рук. Нейровизуализационные (КТ, МРТ) и морфологические изменения вещества мозга при СЦА2 в основном не отличаются от таковых при СЦА1.
Спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (болезнь Мачадо-Джозеф). Данная форма характеризуется выраженным полиморфизмом клинических проявлений и вариабельным возрастом манифестации болезни. Помимо прогрессирующей мозжечковой атаксии, у большЬгх может наблюдаться разнообразная экстрапирамидная симптоматика (в первую очередь - дистония и синдром паркинсонизма), амиотрофии, моторно-сенсорная невропатия, симптомы поражения пирамидного тракта. У некоторых больных с данной формой описаны наружная офтальмоплегия, крупные фасцикуляции периоральной мускулатуры, феномен «выпученных глаз» (широко раскрытые глазные щели с фиксированными глазными яблоками); обнаружение этих симптомов существенно облегчает клиническую диагностику В литературе описаны единичные случаи, когла болезнь Мачадо-Джозеф у отдельных членов семьи проявлялась в виде изолированного синдрома паркинсонизма [Giunti Р. et al., 1995] или генерализованной дисто'нии [Munchau A. etal., 1999]. Продолжительность заболевания обычно не превышает 20 лет. При КТ и МРТ у больных выявляется выраженное расширение IV желудочка, атрофия ствола мозга, на поздней стадии - расширение субарахноидальных про странств полушарий и червя мозжечка На секции отмс чается в первую очередь дегенерация зубчатых ядер, вер хнсй и средней ножек мозжечка, ядер ствола мозга, черной субстанции, внутреннего сегмента бледного шара, передних рогов спинного мозга.
Спиноцеребеллярная атаксия 4-го типа. СЦА4 представляет собой редкую форму аутосомно-доминан тных атаксий, для которой характерно начало болезни на 4-м или 5-м десятилетии жизни и сочетание прогрессирующих координаторах нарушений с сенсорной невропатией[Е1апщапК. et al., 1996]. В описанных японских семьях СЦА4 характеризовалась развитием изолированной мозжечковой атаксии, медленным течением и атрофией червя мозжечка на МР-томограммах [Nagaoka U. et al., 2000]. Морфологическая картина СЦА4 до настоящего времени неизвестна.
Спиноцеребеллярная атаксия 5-го типа. Средний возраст начала болезни при СЦА5 около 40 лег, в неврологическом статусе у больных отмечается развитие сравнительно изолированной атаксии походки. Динамическая атаксия в конечностях и дизартрия являются менее выраженными, признаки мультисистемпого поражения мозга отсутствуют. Темп прогрессирования СЦА5 медленный, больные на протяжении десятилетий сохраняют способность к самостоятельной ходьбе и самообслуживанию. Заболевание практически не влияет па естественную продолжительность жизни. На МР-томограммах выявляется атрофия червя и полушарий мозжечка при сохранности ствола мозга. Морфологическая картина СЦА5 не описана.
Слиноцеребелля шая атаксия 6-го типа. Клиническая картина С Г]А6 в целом аналогична таковой при lt; ЦА5 (за исключением несколько более поздней манифестации симптомов) и характеризуется развитием сравнительно изолированной мозжечковой атаксии с весьма медленным прогрессированием болезни. Интересно отметить, что в данном гене а1Д-потенциал-зависимого кальциевого канала, помимо экспансии CAG-повторов, известны и другие мутации - нуклеотидные замены типа миссенс и нонсенс. Они приводят к развитию двух других аллельных заболеваний - соответственно, эпизодической атаксии 2-го типа (см. далее) и семейной гемиплегической мигрени [Ophoff R. et al., 1996; Carrera P. et al., 1999; Tournier-Lasserve E., 1999]. У некоторых больных с небольшой экспансией CAG-повторов (20-23 повтора) или нонсенс-мутациями в гене ос -потенциал-за- висимого кальциевого канала может наблюдаться клиническая картина, «промежуточная» между СЦАо и эпизодической атаксией, начало болезни с приступообразных эпизодов неустойчивости, головокружения, тошноты, рвоты и диплопии, с последующим постепенным развитием постоянной медленно прогрессирующей атаксии [Jodice С. et al., 1997]. При использовании методов нейровизуализации у больных обнаруживается расши ренис субарахноидальных: пространств полушарий и червя мозжечка. Морфологические изменения при СЦА6 ограничены главным образом атрофией мозжечка (полушарий, червя) и нижних олив.
Сниноцеребелляриая атаксия 7-го типа. Характерным признаком СЦА7 является сочетание мозжечковопирамидного синдрома с прогрессирующей дегенерацией сетчатки (вплоть до полной слепоты). Частым является также наличие пирамидной симптоматики. Важно отметить, что нарушения зрения у больных могут на несколько лет опережать развитие координаторных расстройств либо, напротив, присоединяться значительно позднее (Benton С. et al., 1998; Johansson J. et al., 1998], что осложняет клиническую диагностику данной формы аутосомно-доминантной атаксии. Как уже отмечалось выше, данная форма атаксии характеризуется выраженной генетической нестабильностью мутантного аллеля и антиципацией (главным образом при передаче мутантного гена по мужской линии); описаны семьи с СЦА7, в которых разница в возрасте начала болезни у лиц из разных поколений составляет 30 и более лет. При КТ и МРТ выявляются распространенные атрофические изменения со стороны структур мозжечка и ствола мозга. На секции в веществе мозга обнаруживаются изменения, в основном аналогичные таковым у больных СЦА1 и СЦА2.
Сниноцеребелляриая атаксия 8-го типа. Данная недавно открытая форма характеризуется вариабельным возрастом манифестации симптомов (от 18 до 73 лет) и развитием сравнительно изолированной мозжечковой атаксии, иногда в сочетании с пирамидной спастичнос- тью и снижением вибрационной чувствительности. Заболевание отличается медленно прогрессирующим течением. МР-томография выявляет изолированную атрофию мозжечка. Морфологическая картина СЦА8 не описана.
Спиноцеребеллярная атаксия 10 -го типа. Первые симптомы появляются обычно па 2-4-м десятилетии жизни. Заболевание характеризуется развитием изолированной мозжечковой атаксии, которая у 2/3 больных может сочетаться с генерализованными или сложными парциальными эпилептическими припадками. В редких случаях припадки могут явиться первым проявлением болезни. Результаты обследования больных с использованием методов нейровизуализации и морфологическая картина СЦА10 не описаны.
Спиноцеребеллярная атаксия 11 -го типа. Клиническая картина СЦА11 характеризуется симптоматикой изолированной мозжечковой атаксии с медленным, сравнительно благоприятным течением. Средний возраст, в котором манифестирует заболевание, составляет около 25 лет. При проведении КТ/МРТ-исследования у больных выявляется атрофия мозжечка. Сведения о морфологической картине данной формы аутосомно-доминан- тной атаксии отсутствуют.
Спиноцеребеллярная атаксия 12-го типа. Для СЦА12 характерен вариабельный возраст манифестации болезни (от 8 до 55 лет, чаще на 4-м десятилетии жизни). У больных отмечается прогрессирующая мозжечковая атаксия в сочетании с акционным тремором рук тремором головы, повышением сухожильных рефлексов, нарушением функции глазодвигательных нервов, а также (на поздней стадии болезни) деменцией и легкими паркинсоническими симптомами. При КТ и МРТ выявляется атрофия мозжечка и коры больших полушарий. Морфологическая картина СЦА12 не описана.
Спиноцеребеллярная атаксия 13-го тина. Данная форма имеет существенные отличия от большинства описанных фенотипов доминантных атаксий. Для СЦА13 характерно начало болезни в детском возрасте и сочетание координаторных нарушений с умеренно выраженной умственной отсталостью. В связи с ранним дебютом симптомов говорить об антиципации в обследованных семьях не представляется возможным. Заболевание отличается медленным течением, самостоятельная ходьба становится невозможной к 40 годам. На МР-томог- раммах выявляется атрофия червя мозжечка, расширение IV желудочка, атрофия задних отделов моста и продолговатого мозга. Данных о морфологической картине СЦА13 в литературе нет.
Спиноцеребеллярная атаксия 14-го типа. В единственной описанной японской семье с данной формой атаксии средний возраст начала болезни составил 27 лет (от 12 до 42), а фенотип характеризовался сочетанием мозжечковой атаксии с аксиальными миоклониями (ми- оклонии были особенно типичны для больных с более ранним началом заболевания); у наблюдавшихся больных симптоматика прогрессировала весьма медленно.
При МР-томографии выявлена атрофия червя и (на более поздней стадии) полушарий мозжечка. В родословной отмечен четкий феномен антиципации. Морфологическая картина СЦА14 не описана.
Спиноцеребеллярная атаксия 1б-готипа. При данной редкой форме доминантной атаксии первые симптомы могут дебютировать в возрасте от 20 до 66 лет, а в клинической картине наблюдается развитие сравнительно изолированного мозжечкового синдрома (иногда в сочетании с тремором головы) и медленное прогрессирование болезни. При МР-томографии выявляется атрофия полушарий и червя мозжечка. Морфологическая картина СЦА16 не описана.
Спиноцеребеллярная атаксия 17-го типа. Заболевание характеризуется возрастом начала болезни от 19 до 48 лет и развитием прогрессирующей мозжечковой атаксии, которая в ряде случаев может сочетаться с деменцией, симптомами паркинсонизма и эпилептическими припадками. При КТ/МРТ выявляется атрофия мозжечка и больших полушарий мозга; морфологическая картина неизвестна.
Дентаторубро-паллидолюисова атрофия. Данное заболевание является популяционно-специфичным и встречается почти исключительно в Японии (в Европе и Северной Америке описаны лишь единичные случаи ДРПЛА). Симптоматика ДРПЛА чрезвычайно полиморфна. Заболевание может .начинаться в возрасте от 1-го до 6-го десятилетия жизни и проявляется в виде 2 основных клинических вариантов. При небольшой степени экспансии CAG-повторов имеет место более поздний дебют и развитие хореоатетоза, атаксии, психических нарушений (данный фенотип иногда обозначается в литературе как «псевдохорея»). У больных с выраженным генетическим дефектом болезнь проявляется в более раннем возрасте в виде сочетания атактических расстройств с синдромом прогрессирующей миоклонус-эпи- лепсии и деменцией. Продолжительность болезни обычно не превышает 15-20 лет. Морфологически ДРПЛА характеризуется дегенеративными изменениями в зубчатом ядре, наружном сегменте бледного шара и их проекционных зонах в красном и аюисовом ядрах, атрофией коры больших полушарий. При МР-томографии головного мозга у больных выявляется атрофия мозжечка, ствола мозга (особенно покрышки) и больших полушарий, а в некоторых случаях - демиелинизация в белом веществе перивентрикулярной области и семиовального центра больших полушарий мозга.
Следует еще раз подчеркнуть, что неврологическая картина большинства форм аутосомно-доминантных атаксий является весьма полиморфной, а указаннные выше обобщенные клинические критерии каждой формы носят лишь ориентировочный «усредненный» характер и далеко не всегда применимы у постели конкретного больного. На практике в большинстве случаев дифференцировать отдельные генетические варианты атаксий без обнаружения мутации в конкретном гене не представляется возможным. Таким образом, единственным достоверным методом специфической диагностики аутосомно-доминантных атаксий является прямое ДНК- гес- тирование [Stevanin G. et al., 2000].