Проверку совместимости прописанных лекарственных веществ осуществляют провизор-технолог при приеме рецептов и фармацевт, изготавливающий лекарственные препараты.
Фармацевтической несовместимостью называют такие сочетания ингредиентов в прописях рецептов, которыми могут быть обусловлены физико-химические или химические процессы взаимодействия лекарственных веществ между ними, со вспомогательными веществами или биологическими жидкостями при изготовлении, хранении или при приеме препарата.
Причины несовместимых сочетаний в прописях и возможного отпуска из аптеки. Изготовление препаратов по магистральным прописям врачей имеет очень большое значение в современной медицине, так как позволяет решать проблему индивидуального подхода в лечении конкретного больного, назначать высокоэффективные препараты, промышленный выпуск которых не может быть обеспечен в силу ограниченного срока их хранения.
Однако магистральные прописи требуют особого внимания при фармацевтической экспертизе рецепта, так как могут содержать несовместимые сочетания ингредиентов. В среднем 0,1 % магистральных прописей содержат несовместимые сочетания и около 50 % из них, к сожалению, отпускают из аптеки в виде препарата.
Причины появления несовместимых сочетаний в прописях рецептов, изготовления «препаратов» по несовместимым прописям и отпуска их из аптеки могут быть следующие.

1. Отсутствие необходимой информации в справочных изданиях, научной литературе о физико-химических и фармакологических свойствах новых лекарственных и вспомогательных веществ, о взаимодействии лекарственных веществ между собой и со многими вспомогательными веществами, о механизмах физико-химического, химического взаимодействия при сочетании веществ и препаратов в одной прописи.
2. Некомпетентность врача, провизора и фармацевта, незнание ими физико-химических и фармакологических свойств ингредиентов прописи и механизмов их взаимодействия.
3. Сложность прогнозирования поведения веществ в многокомпонентных составах.
4. Неумение провизора и фармацевта распознать «скрытую несовместимость», отрицательный результат которой не имеет видимых (визуальных) проявлений или может проявиться у пациента дома, в ЛПУ при хранении (особенно в неблагоприятных условиях), в организме больного (в среде биологических жидкостей).

Признаки взаимодействия. Признаками взаимодействия в случае несвоевременного выявления фармацевтической несовместимости могут быть:

• изменение агрегатного состояния (был порошок — стала жидкость);
• изменение характера дисперсной системы (нарушение однородности, образование осадка, появление капель жидкости и др.);
• изменение цвета состава в процессе или после изготовления;
• выделение газа и появление запаха, несвойственного ингредиентам прописи;
• воспламенение, взрыв смеси;
• изменение фармакологического действия, появление токсичных свойств (во всех случаях, особенно при фармацевтической несовместимости без видимых внешних проявлений или при взаимодействии ингредиентов прописи с компонентами биологических сред организма).

Отрицательные результаты взаимодействия. Взаимодействие в случае несвоевременного выявления фармацевтической несовместимости приводит, как правило, к отрицательным результатам: невозможности верного (точного) дозирования; потере, ослаблению или изменению фармакологического эффекта; усилению побочного или появлению токсического действия; переходу болезни в хроническую стадию в случае потери или ослаблении фармакологического эффекта препарата.
Часто токсический или аллергический эффект, вызванный применением несовместимого сочетания веществ прописи, может быть усилен ксенобиотиками, накопление которых идет в организме в процессе жизнедеятельности (пищевые добавки, косметические средства, пестициды, детергенты и др.).
Классификация несовместимых сочетаний. Различают две группы несовместимых сочетаний ингредиентов: фармакологическую и фармацевтическую несовместимость.
Фармакологическая несовместимость — такое сочетание лекарственных веществ или препаратов, которое проявляется на уровне фармакодинамических и фармакокинетических механизмов фармакологического действия препарата в организме человека и сопровождается ослаблением, потерей или изменением фармакологического действия, появлением побочного действия и токсического эффекта. Фармакологическая несовместимость изучается в курсе фармакологии.
Фармацевтическая несовместимость. Она обусловлена физическими, физико-химическими или химическими процессами, возможными при изготовлении, хранении или приеме изготовленного препарата в среде биологических жидкостей организма.
Фармацевтическая несовместимость проявляется в изменении агрегатного состояния, характера дисперсной системы, структурно-механических свойств, образовании продуктов реакции неэффективных или более токсичных, чем исходные вещества, что влечет нарушение точности дозирования, образование состава, неэффективного или токсичного для больного.
Часто процессы взаимодействия усиливают факторы внешней (температура, свет, влага, содержание паров и газов, различные виды излучения) и биологической сред организма.
Несовместимые сочетания могут встречаться в любой лекарственной форме, но проявляются по-разному. Наиболее активно процессы взаимодействия протекают в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой (водной), особенно в жидкостях, подвергающихся термической стерилизации. К таким лекарственным формам относятся растворы для инъекций, офтальмологические, для новорожденных, на раны, ожоговые поверхности, в полости, не содержащие микроорганизмов.
Зависимость скорости химической реакции от температуры описана правилом Вант—Гоффа, которое гласит, что скорость химической реакции возрастает в 2 — 4 раза при повышении температуры на каждые 10 °С.
В меньшей степени и медленнее процессы взаимодействия проявляются в твердых и мягких лекарственных формах.
В зависимости от характера процессов, лежащих в основе несовместимого сочетания ингредиентов фармацевтическую несовместимость подразделяют на физико-химическую, в том числе физическую, химическую.
Нерациональные прописи и затруднительные случаи изготовления препаратов. Часто сочетания, в которых протекают процессы взаимодействия с образованием нетоксичных для организма продуктов реакции, но с ослаблением или потерей требуемого фармакологического эффекта, называют нерациональными.
Следует подчеркнуть, что больной человек должен быть огражден от применения неполноценных или бесполезных препаратов, так как это ведет к задержке лечебного процесса, переводу заболевания в хроническое состояние и появлению разного вида осложнений.
Нерациональные сочетания ингредиентов также следует считать несовместимыми.
К числу затруднительных прописей относят сочетание ингредиентов, взаимодействие между которыми носит потенциальный характер и может быть предотвращено путем изменения технологического процесса или добавлением минимального количества вспомогательных веществ.
Несовместимость зависит от количественного соотношения ингредиентов, технологии изготовления, влияния факторов внешней среды, условий хранения, может носить целесообразный характер. Встречаются прописи препаратов, в которых лечебный эффект обусловлен именно продуктами реакции. Примерами могут служить жидкости Демьяновича (растворы хлористоводородной кислоты и натрия тиосульфата), «шипучие» суппозитории, слабительное действие которых обусловлено выделяющимся углерода диоксидом, глицериновые суппозитории, слабительное действие которых обусловлено образующимся натрия стеаратом, эвтектические смеси порошков, которые отпускаются в качестве зубных капель, разложение гексаметилентетрамина при пероральном применении в кислой среде желудка до образования антисептика формальдегида и др.
Правила поведения провизора и фармацевта при выявлении несовместимого сочетания в прописи рецепта. Согласно типовым профессионально-должностным требованиям специалист аптеки обязан знать: затруднительные, нерациональные, несовместимые лекарственные прописи; классификацию несовместимости; порядок отпуска лекарственных средств, должен уметь выявлять физическую, химическую, фармакологическую несовместимости ингредиентов при изготовлении лекарственных форм.
Предупредительные мероприятия, изложенные в Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, включают тщательный просмотр рецептов и требований лечебных учреждений с целью проверки правильности их выписывания, совместимости веществ, входящих в состав препаратов, соответствия прописанных доз возрасту больного и наличия указаний о способах применения препарата.
В инструкции «О порядке назначения лекарственных средств и выписывания рецептов на них», утвержденной приказом Минздрава России, изложен порядок выписывания рецептов на лекарственные средства и оформления рецептурных бланков; отмечено, что рецепт, не отвечающий хотя бы одному из перечисленных требований или содержащий несовместимые лекарственные вещества, считается недействительным.
Иногда в случае своевременного выявления несовместимого сочетания ингредиентов при фармацевтической экспертизе прописи рецепта возможно предотвращение проявления фармацевтической несовместимости в лекарственном препарате.
Пути решения проблемы. Предотвращение ее фармацевтической несовместимости определяется физико-химической причиной, видом лекарственной формы, наличием вспомогательных веществ, условиями внешней среды и другими факторами.
Непременным условием правильного выбора пути предотвращения является сохранение фармакологического эффекта препарата (диагностического, профилактического или лечебного).
Изменение технологии и применение специальных технологических приемов. Они часто сводятся к изменению последовательности растворения (смешивания) ингредиентов препарата сложного состава, использованию технологического приема раздельного растворения веществ в части растворителя, смешивания с частью дисперсионной среды, основы или другими компонентами препарата с последующим объединением частей. При растворении и смешивании учитывают растворимость веществ в разных средах, pH водных растворов.
Введение в состав препарата минимального количества вспомогательного вещества или частичная замена дисперсной среды. Решая проблему фармацевтической несовместимости по этому пути, применяют разные сорастворители, солюбилизаторы, стабилизаторы термодинамических свойств системы (структурообразо- ватели, эмульгаторы), ингибиторы химических процессов (антиоксиданты, регуляторы pH), сорбенты (газов, водяных паров) И др.
Выведение из состава препарата наиболее реакционного вещества и отпуск его в аналогичной лекарственной форме. Следует помнить, что НД запрещают выделять из смеси с другими ингредиентами и отпускать не в составе изготовленного лекарственного препарата наркотические, психотропные, сильнодействующие, ядовитые вещества, некоторые лекарственные вещества (апоморфина гидрохлорид, атропина сульфат, гоматропина гидробромид, дикаин, серебра нитрат, пахикарпина гидройодид, анаболические гормоны).
Замена лекарственного вещества на фармакологический аналог. Ее следует проводить с учетом физико-химических (pH, растворимости и др.) и фармакологических свойств лекарственных веществ. Например, необдуманная замена калия бромида натрием бромида может вызвать осложнения у больного, страдающего заболеванием сердца.
Возможна замена 1 г:

• калия бромида на 1,0 г натрия бромида;
• кодеина на 1,33 г кодеина фосфата;
• кодеина фосфата на 0,75 г кодеина;
• кофеина натрия бензоата на 0,4 г кофеина;
• кофеина на 2,5 г кофеина натрия бензоата;
• натрия тетрабората на 0,65 г кислоты борной;
• кислоты борной на 1,54 г натрия тетрабората;
• эуфиллина на 0,8 г теофиллина;
• теофиллина на 1,25 г эуфиллина;
• тиамина хлорида на 1,29 г тиамина бромида;
• тиамина бромида на 0,78 г тиамина хлорида;
• фенола на 1,11 г фенола жидкого;
• фенола жидкого на 0,9 г фенола кристаллического.

Замена лекарственной формы. Эффективна при условии фармакологической эквивалентности. Например, вместо микстур могут быть изготовлены капли или порошки. Однако замена лекарственной формы должна быть проведена с учетом биофармацевтичес- кого аспекта. Заменять можно на лекарственную форму сходных агрегатного состояния, характера дисперсной системы и пути введения.
Все возможные решения проблемы фармацевтической несовместимости, за исключением изменения общих для данной лекарственной формы правил технологии и применения особых технологических приемов, должны быть обязательно согласованы с врачом.
Следует учитывать, что информация, приводимая в справочниках и таблицах фармацевтической несовместимости, указывает на потенциальную несовместимость. Одни и те же композиции ингредиентов могут быть совместимы или несовместимы в зависимости от вида лекарственной формы, массы (объема) и соотношения компонентов, технологии изготовления, продолжительности взаимодействия, факторов внешней среды и др.
В приказах Минздрава России проблема несовместимости отражена в общих чертах. Решение конкретной проблемы является профессиональной обязанностью провизора и фармацевта.
При положительном решении проблемы несовместимости и изготовлении препарата в ППК выписывают в соответствии с выполненными технологическими операциями, в случае раздельного изготовления нескольких препаратов выписывают несколько ППК.
Качество лекарственных средств (в том числе гомеопатических), изготовляемых в аптеках, устанавливается по комплексу показателей, регламентированных Инструкцией по оценке качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, утвержденной соответствующим приказом Минздрава России,
Неудовлетворительное изготовление лекарственных препаратов устанавливают по следующим показателям:

• несоответствие по описанию (внешний вид, цвет, запах);
• несоответствие по прозрачности или цветности;
• несоответствие по распадаемости;
• неоднородность по измельченности или смешиванию порошков;
• несоответствие прописи по подлинности — замена лекарственных средств на аналогичные по фармакологическому действию без обозначения этой замены на требовании, рецепте, копии рецепта, этикетке;

• отклонение прописи по массе или объему в сторону завышения норм допустимого отклонения;
• несоответствие pH;
• несоответствие по плотности и др.

Изменения в составе лекарственных форм возможны только с согласия врача, за исключением случаев, установленных Государственной фармакопеей, приказами и инструкциями Минздрава России, и должны отмечаться на требовании, рецепте, копии рецепта, этикетке. Изменения в количестве отпущенного лекарственного средства или отпуск таблеток вместо порошков должны также отмечаться на требовании, рецепте, копии рецепта, этикетке.
При отсутствии указанных отметок качество изготовления лекарственной формы оценивается «неудовлетворительно».
В случае невозможности выбрать путь предотвращения фармацевтической несовместимости все неправильно выписанные рецепты остаются в аптеке, погашаются штампом с надписью «Рецепт недействителен» и регистрируются в специальном журнале. Информация о них передается руководителю соответствующего лечебно-профилактического учреждения для принятия мер дисциплинарного воздействия к работникам, нарушающим правила выписывания рецептов (Инструкция о порядке назначения лекарственных средств и выписывания рецептов на них).