А.              Введение. Женская половая система складывается из парных яичников и маточных труб,
матки, влагалища, наружных половых органов, а также молочных желёз.

1. Функция женской половой системы — репродуктивная. Разные органы системы специализированы для выполнения конкретных задач.

а.              Яичник (рис. 15-31) — герминативная (овогенез, овуляция) и эндокринная (синтез и секреция эстрогенов и прогестерона).
б.              Маточная труба (рис. 15-32) — транспортная (продвижение овулировавшей яйцеклетки в полость матки, оплодотворение).
в.              Матка (рис. 15-33) — вынашивание плода.
г.              Канал шейки матки (рис. 15-34) и влагалище (рис. 15-35) — родовые пути.
д.              Молочная железа (рис. 15-36) — вскармливание ребёнка.

2. Цикличность функционирования половой системы женщины детородного возраста вне беременности — существенная характеристика всех органов системы. Овариальноменструальный цикл в среднем продолжается 28 дней.

а.              Овариальный цикл — продолжение овогенеза (фазы роста и созревания), овуляция, формирование жёлтого тела. Овариальный цикл регулируют гипофизарные гонадотропины — ФСГ (глава 9 II E 3 а) и лютеинизирующий гормон (глава 9 II E 3 б).
б.              Менструальный цикл — характерные изменения слизистой оболочки матки, имеющие целью возможность имплантации и без наступления последней заканчивающиеся отторжением части эндометрия (менструация). Все фазы менструального цикла контролируют гормоны яичника — эстрогены и прогестерон.
в.              Другие органы системы (маточные трубы, влагалище, молочные железы) также подвергаются изменениям в рамках овариального цикла.
Б. Женские половые гормоны — стероиды (эстрогены и прогестины).

1. Эстрогены (рис. 15-23).

а.              Эстрадиол (17(5-эстрадиол, E2) — 17|}-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол — образуется из тестостерона (рис. 15-24) путём его ароматизации, обладает выраженной эстрогенной активностью.
Ароматаза (ген ARO, 107910, 15q21.1, КФ 1.14.14.1), называемая также эстроген синтетаза, катализирует образование ароматических С18-эстрогенов из С19-андро- генов. Синтез фермента в яичнике индуцирует фоллитропин. Недостаточность фермента (р) — причина полового инфантилизма, первичной аменореи, поликистозной болезни яичников.

б.              Эстрон (E1) — 3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он — метаболит 17р-эстрадиола (образуется также путём ароматизации андростендиона, см. рисунок 15-24), имеет небольшую эстрогенную активность, выделяется с мочой беременных, обнаружен в фолликулярной жидкости растущих фолликулов яичника, плаценте.
в.              Эстриол — 16а,17р-эстри-1,3,5(10)-триен-3,16,17-триол — образуется из эстрона, экскре- тируется с мочой беременных, в значительном количестве присутствует в плаценте.
г.              Рецептор эстрогенов (ген ESR, 133430, 6q25.1) относится к ядерным, полипептид из 595 аминокислотных остатков, имеет выраженную гомологию с протоонкогеном v-erbA.
2. Прогестины. Реально к ним относится только прогестерон (рис. 9-21 и 9-23), активное начало жёлтого тела яичника, секретируется преимущественно во второй половине менструально-овариального цикла, а также при наступлении беременности (при этом синтезируется и в плаценте). Стимулируют синтез прогестерона лютропин и хорионический гонадотрофин.
Прогестерона рецептор (ген PGR, 264080, llq22).
Дефект рецептора приводит к отсутствию характерных для секреторной фазы менструального цикла изменений эндометрия.

В Овариальный цикл. Первая половина цикла — фолликулярная (под влиянием ФСГ происходит развитие части примордиальных фолликулов), вторая половина — лютеиновая (под влиянием ЛГ из клеток овулировавшего граафова пузырька формируется эндокринная железа — жёлтое тело). Овуляция приходится примерно на середину цикла.

1. Развитие фолликулов (рис. 15-25) происходит по схеме: примордиальный -gt; первичный -gt; вторичный -» третичный (граа'фов пузырёк).

а.              Примордиальный фолликул покрыт одним слоем фолликулярных клеток (грану- лёза, клетки гранулёзы) и окружён базальной мембраной. К началу полового созревания общее количество примордиальных фолликулов в обоих яичниках оценивается в 200-400 тысяч.

1. 98% примордиальных фолликулов в течение репродуктивного периода погибает, около 2% достигает стадии первичного и вторичного фолликулов, не более 400 развивается в граафов пузырёк и подвергается овуляции (каждый цикл — I, много реже — 2). Все начавшие развитие, но не достигшие стадии овуляции фолликулы подвергаются атрезии (атретические тела).
2. Риск генных дефектов плода увеличивается с возрастом матери, что не в последнюю очередь объясняется чрезвычайно большой продолжительностью жизни овоцита до его оплодотворения (до 40-50 лет).
3. Каждый цикл от 3 до 30 примордиальных фолликулов под влиянием ФСГ вступает в фазу роста и формирует первичный фолликул.

б.              Первичный фолликул (рис. 15-25). Фолликулярные клетки имеют рецепторы к ФСГ, эстрогенам и тестостерону.

1. ФСГ индуцирует синтез ароматазы. Из тестостерона и других стероидов образуются эстрогены.
2. Эстрогены (преимущественно 17р-эстрадиол) стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток (количество клеток гранулёзы стремительно увеличивается, фолликул растёт) и экспрессию новых рецепторов ФСГ и стероидов.
3. Тестостерон угнетает пролиферацию фолликулярных клеток.
4. Инсулиноподобный фактор роста IGF-I также стимулирует рост фолликулов.

в.              Вторичные фолликулы характеризуются дальнейшим ростом, появляется доминантный фолликул, и в его составе формируется выраженная оболочка (theca), а между фолликулярными клетками (гранулёза) появляются полости.

1. Доминантный фолликул — один из фолликулов, опережающий в росте остальные.
2. Theca. В составе оболочки доминантного фолликула различают внутреннюю часть {theca interna, образована синтезирующими андрогены интерстициальными клетками) и наружную часть {theca externa, образована соединительной тканью).

(а)              Theca interna часто именуют просто тёка.
(б)              Совокупность фолликулярных клеток (гранулёза) часто называют тека гранулёза.
(в)              В theca появляются рецепторы лютропина.

3. Лютеинизирующий гормон стимулирует синтез андрогенов (андростендион и тестостерон) в клетках theca.
4. Андрогены из theca через базальную мембрану {стекловидная оболочка на более поздних стадиях развития) диффундируют вглубь фолликула в клетки гранулёзы, где конвертируются при помощи ароматазы в эстрогены. На этой стадии в крови значительно увеличивается содержание эстрогенов.
5. Увеличение содержания эстрадиола в крови усиливает секрецию ЛГ в аденогипофизе и подавляет секрецию ФСГ (считают, что при низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие ФСГ, а при высоком содержании эстрогенов — клетки, синтезирующие ЛГ).

12              3              4
Рис 15-25 Дифференцировка фолликула А — стадии развития I — примордиальный фолликул, овоцит покрыт одним слоем фолликулярных клеток, даже без стимуляции фоллитропином некоторые фолликулы развиваются до стадии первичного фолликула, это происходит как при ановуляторном (до периода полового созревания, при беременности, при использовании пероральных контрацептивов), так и во время овуляторного цикла 2 — первичный фолликул, под влиянием фоллитропина увеличивается количество фолликулярных клеток, параллельно увеличивается секреция эстрогенов, которые стимулируют рост первичного фолликула, усиливают действие фоллитропина на фолликулярные клетки, предотвращают атрезию фолликула, вокруг фолликула формируется оболочка (theca), 3 — вторичный фолликул, внутренняя оболочка (theca Мета) представлена клетками, синтезирующими андрогены, наружная оболочка (theca externa) образована соединительной тканью, между фолликулярными клетками образуются полости, заполненные фолликулярной жидкостью, усиливается продукция эстрогенов, которые увеличивают плотность распределения рецепторов фоллитропина в мембране фолликулярных клеток, фоллитропин стимулирует появление в мембране фолликулярных клеток рецепторов лютропина, высокое содержание эстрогенов блокирует секрецию фоллитропина, что тормозит развитие других первичных фолликулов, высокое содержание эстрогенов стимулирует секрецию лютропина, уровень лютропина поднимается в конце фолликулярной стадии цикла, лютропин стимулирует продукцию андрогенов в клетках внутренней оболочки, андрогены используются как субстрат для образования эстрогенов 4 — третичный фолликул (преовуляторный, граафов пузырек), сливаются отдельные пространства между фолликулярными клетками, образуется единая полость, заполненная фолликулярной жидкостью, яйцеклетка оттесняется к стенке фолликула, пик эстрогенов наблюдается за 24—36 часов до овуляции, пик лютропина регистрируют за 12 часов до овуляции; лютропин инициирует лютеинизацию фолликулярных клеток и продукцию прогестерона, преовуляторный синтез прогестерона облегчает положительное обратное действие эстрогенов (синтез и секреция лютропина), а также индуцирует преовуляторный пик фоллитропина Б — связь фолликулярных клеток и яйцеклетки Цитоплазматические отростки фолликулярных клеток проникают через прозрачную оболочку и достигают плазматической мембраны яйцеклетки [по Baker TG (1972) из Ham AG, Veomett MJ, (1980) и Junqueira LC, Cameiro J (1991))

6. Уменьшение секреции ФСГ и увеличение секреции ЛГ в конечном итоге блокирует рост фолликулов,

г.              Третичный фолликул (преовуляторный, граафов пузырёк) быстро растёт от 200 мкм до 1-2,5 см в диаметре прежде всего за счёт накопления жидкости в его полости. На поздних стадиях развития происходят характерные изменения содержания гормонов в крови (рис. 15-26).

Рис 15-26 Овариально-менструальный цикл. Циклические изменения содержания в крови гонадотропных гормонов регулируют созревание очередного фолликула и овуляцию (А и Б). По мере развития фолликула в крови повышается уровень эстрогенов, а с момента овуляции и образования жёлтого тела увеличивается концентрация прогестерона (Б и В). Эстрогены и прогестерон вызывают характерные изменения в эндометрии матки в зависимости от стадии цикла (В и Г) [из GiIbertSF, 1985]

1. ФСГ стимулирует транспорт жидкости в полость фолликула, а также индуцирует экспрессию рецепторов лютропина на клетках гранулёзы.
2. Лютропин стимулирует лютеинизацию фолликулярных клеток и синтез прогестерона.
3. Уровень эстрогенов быстро увеличивается, достигая пика приблизительно за 24-36 часов до овуляции.
4. Преовуляторное повышение уровня прогестерона вызывает выброс ФСГ в середине цикла за счёт усиления гипофизарного ответа на гонадолиберин.
5. Содержание ЛГ увеличивается постепенно до середины цикла, затем происходит резкий подъём его уровня. Это объясняется тем, что при высокой концентрации эстрогенов под влиянием гонадолиберина аденогипофиз усиливает секрецию ЛГ.

2. Овуляция происходит примерно через 10-12 часов после достижения пика Л Г и через 24-36 часов после пика эстрадиола; подъём уровня ЛГ, начинающийся за 28-36 часов до овуляции, — наиболее надёжный её признак (рис. 15-26).

а.              Сроки овуляции. Овуляция происходит приблизительно через 2 недели от начала цикла (чаще — 11-й, 12-й или 13-й дни 28-дневного цикла). Однако, следует помнить, что при 28-дневном цикле овуляция возможна между 8-м и 20-м днями.
б.              Деления мейоза

1. Первое деление завершается в течение 36 часов от достижения пиковых концентраций ЛГ и ФСГ.
2. Второе деление мейоза завершается не ранее оплодотворения (см. главу 3 III Г 3).

в.              Выброс ЛГ стимулирует также ряд других процессов.

1. Лютеинизация клеток гранулёзы.
2. Синтез прогестерона и простагландинов в клетках фолликула.

Истончение и разрыв стенки фолликула происходят под влиянием простагландинов и протеолитических ферментов гранулёзы.

3. Жёлтое тело синтезирует прогестерон и эстрогены. Прогестерон оказывает существенные эффекты на эндометрий и миометрий (как в рамках завершающегося менструацией цикла, так и в случае имплантации бластоцисты).

а.              Менструальное жёлтое тело функционирует до завершения цикла (имплантации нет).

1. Уровень прогестерона достигает пика через 8-9 дней после овуляции, что приблизительно соответствует времени имплантации.
2. Термогенный эффект прогестерона приводит к повышению базальной температуры тела как минимум на 0,33 'С (эффект длится до завершения лютеиновой фазы).

б.              Жёлтое тело беременности активно функционирует в течение первой половины беременности, позднее начинается его инволюция.

1. Расцвет (значительное увеличение размеров) жёлтого тела обеспечивает посредством рецепторов ЛГ хорионический гонадотрофин.
2. Плацента — существенный источник прогестерона во время беременности.

в.              Белое тело — соединительнотканный рубец на месте завершившего функцию и дегенерировавшего жёлтого тела.

4. Гормональная регуляция. Менструально-овариальный цикл контролируют гипофизарные гонадотропины — ФСГ и ЛГ. Эндокринную функцию передней доли гипофиза регулирует гипоталамический люлиберин. В свою очередь гормоны яичника (эстрогены, прогестерон, а также ингибин) вовлечены в регуляцию синтеза и секреции гонадотропинов гипофиза и люлиберина. Таким образом, циклические изменения яичника и эндометрия — иерархическая (гипоталамус -» гипофиз -> яичники -gt; матка) и саморегулируемая (яичники -gt; гипоталамус и гипофиз) система, функционирующая в течение репродуктивного периода (от менархе до наступления климактерических изменений — менопаузы).

а.              Гонадолиберин (см. также главу 9 II Д 3) стимулирует секреторную активность гонадотрофов аденогипофиза.

1. Секреция гонадолиберина имеет пульсирующий характер: пики усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1-3-часовы- ми интервалами относительно низкой секреторной активности. Частоту и амплитуду секреции гонадолиберина регулирует уровень эстрогенов.

(а)              Низкое содержание эстрогенов. Пики усиленной секреции гонадолиберина разделены одночасовым интервалом (фолликулярная стадия цикла).
(б)              Высокое содержание эстрогенов. Интервалы с низкой секрецией длительностью в 2-3 часа (лютеиновая стадия цикла).
(в)              Резкое падение содержания эстрогенов в конце каждого цикла стимулирует нейросекреторные клетки гипоталамуса к секреции гонадолиберина с периодичностью в I час (начало нового цикла).

2. Мишени гонадолиберина. Когда люлиберин связывается со специфическими рецепторами на цитоплазматической мембране клеток-мишеней, через G-белок активируется аденилатциклаза. В результате повышается внутриклеточное содержание цАМФ, что и приводит к секреции гонадотропных гормонов.

(а)              В первую очередь происходит выброс гормонов из депо (секреторные гранулы).
(б)              Затем начинается синтез гормонов, сразу же выделяемых в сосудистое русло.
(в)              Резкое увеличение содержания гонадолиберина вызывает быстрое (в течение

30. минут) повышение в сыворотке крови уровней ФСГ и ЛГ, а затем медленное (в течение 90 минут) выделение ЛГ.

(г)              При низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие ФСГ, а при высоком содержании эстрогенов — клетки, синтезирующие ЛГ.
(д)              При длительном действии высоких доз люлиберина наступает насыщение рецепторов, приводящее к подавлению секреции ФСГ и ЛГ.
б.              Фоллитропин (см. также главу 9 II E 3 а). Мишени фоллитропина — фолликулярные клетки (гранулёза) фолликулов (рис. 15-26). Эффекты ФСГ многообразны.

1. Стимуляция роста фолликулов.
2. Стимуляция экспрессии рецепторов ЛГ.
3. Активация ароматазы.

в.              Лютропин (см. также главу 9 II E 3 б).

1. Рецепторы ЛГ имеют клетки theca фолликулов и клетки гранулёзы (при созревании фолликулов).
2. Эффекты ЛГ

(а)              Стимуляция синтеза андрогенов в клетках theca.
(б)              Лютеинизация клеток гранулёзы.
г.              Эстрогены. Уровень эстрогенов определяет избирательную активность конкретных эндокринных клеток, а также клеток слизистой оболочки матки, маточных труб и влагалища.

1. Низкое содержание эстрогенов. Гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие фоллитропин.
2. Высокое содержание эстрогенов. Гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие лютропин.
3. Новый цикл. В начале каждого нового цикла низкий уровень эстрогенов в гипоталамусе увеличивает секрецию гонадолиберина, а в гипофизе стимулирует секреторную активность клеток, синтезирующих фоллитропин.
4. Эндометрий (см. Г 3 б).

д.              Прогестерон. Основной источник прогестерона — жёлтое тело яичника. Во второй фазе овариального цикла (лютеиновая, или фаза жёлтого тела) синтез прогестерона значительно усиливается (секреция прогестерона достигает 25 мг в сутки, содержание в периферической крови примерно 20-25 нг/мл).
Эффекты прогестерона
(а)              Эндометрий. Контроль секреторной фазы менструального цикла, подготовка эндометрия к имплантации.
(б)              Миометрий. Уменьшение порога возбудимости ГМК.
(в)              Шейка матки. Поддержание тонуса ГМК.
е.              Ингибин (см. главу 9 II E 3 а (3) (б)).

5. Пероральные контрацептивы предложены на основе понимания схемы гормональной регуляции овариально-менструального цикла. Ключевая позиция — ингибирование секреции гонадолиберина к середине цикла, что предупреждает увеличение содержания гипофизарных гонадотропинов и тем самым предупреждает овуляцию. Существует две категории препаратов: содержащие синтетические эстрогены и прогестерон либо только прогестерон.

Г. Менструальный цикл. Изменения гормонального фона (содержание в крови эстрогенов и прогестерона в разные дни овариального цикла, рис. 15-26) прямо влияют на состояние эндометрия, а также слизистой оболочки маточных труб, цервикального канала и влагалища. Слизистая оболочка матки (рис. 15-27) подвергается циклическим изменениям (менструальный цикл). В каждом цикле эндометрий проходит менструальную, пролиферативную и секреторную фазы. В эндометрии различают функциональный слой (отпадающий при менструации) и базальный слой (сохраняющийся при менструации).

Рис. 15-27. Слизистая оболочка матки на различных фазах менструального цикла. Базальный слой эндометрия кровоснабжается из прямых артерий и сохраняется в менструальную фазу В пролиферативную фазу за счёт эпителиальных клеток базального слоя происходит регенерация функционального слоя эндометрия. Врастание спиральных артерий в собственный слой слизистой оболочки, гипертрофия маточных желёз, увеличение толщины эндометрия наблюдаются в секреторную фазу цикла [по Snell R (1987) из Feeback D, 1987]

1. Нормальная продолжительность цикла (от первого дня наступившей до первого дня следующей менструации) — 28±7дней. Если не происходит оплодотворения и имплантации бластоцисты, текущий цикл завершает менструация, и начинаются события нового цикла. Этот биоритм сохраняется на протяжении всего репродуктивного периода.

а.              Полименорея — укороченный менструальный цикл (менее 21 дня).
б.              Олигоменорея — удлинённый менструальный цикл (более 35 дней).

2. Регулярность цикла. Как правило, менструальный цикл нерегулярен в течение двух лет после менархе (первая менструация) и в течение 3 лет перед менопаузой. В этих ситуациях часты ановуляторные циклы (овуляции не происходит). Беременность обрывает (точнее, блокирует) овариально-менструальный цикл.
3. Фазы цикла

а.              Пролиферативная (фолликулярная) — первая половина цикла — длится от первого дня менструации до момента овуляции; в это время под влиянием эстрогенов (в основном эстрадиола) происходят пролиферация клеток базального слоя и восстановление функционального слоя эндометрия. Длительность фазы может варьировать. Базальная температура тела нормальна.
Регенерация функционального слоя. Эпителиальные клетки желёз базального слоя мигрируют на поверхность, пролиферируют и образуют новую эпителиальную выстилку эндометрия. В эндометрии также происходят формирование новых маточных желёз и врастание спиральных артерий из базального слоя.
б.              Секреторная (лютеиновая) фаза — вторая половина — продолжается от овуляции до начала менструации (12-16 дней) Высокий уровень секретируемого жёлтым телом прогестерона создаёт благоприятные условия для имплантации зародыша. Базальная температура тела выше 37 *С.
Морфология эндометрия. Эпителиальные клетки прекращают деление, гипертрофируются. Маточные железы расширяются, становятся более разветвлёнными. Железистые клетки начинают секретировать гликоген, гликопротеины, липиды, муцин. Секрет поднимается к устью маточных желёз и выделяется в просвет матки. Спиральные артерии приобретают более извитой характер, приближаются к поверхности слизистой оболочки. В поверхностных частях функционального слоя увеличивается количество соединительнотканных клеток, в цитоплазме которых накапливаются гликоген и липиды. Вокруг клеток формируются коллагеновые и ретикулиновые волокна, образованные коллагеном I и III типов. Клетки стромы приобретают черты децидуальных клеток плаценты. Благодаря таким изменениям эндометрия, в функциональном слое различают две зоны' компактную (zona compacta), обращённую к просвету, и более глубокую — губчатую {zona spongiosa). Если не произошло имплантации, уменьшение содержания стероидных гормонов яичника приводит к скручиванию, склерозированию и уменьшению просвета спиральных артерий, снабжающих верхние две трети функционального слоя эндометрия. В результате происходит ухудшение кровотока в функциональном слое эндометрия — ишемия, что приводит к отторжению функционального слоя и генитальному кровотечению, в Менструальная фаза — отторжение функционального слоя эндометрия. При длительности цикла 28 дней менструация продолжается 5±2 дня.

4. Клинические проблемы менструального цикла — дисменорея и предменструальный синдром,

а.              Дисменорея (болезненные менструации) часто возникает у молодых женщин и обычно начинается с наступлением овуляторных циклов. При ановуляторных циклах дисменорея не развивается. Менструальные боли — следствие сокращений миометрия под влиянием простагландинов, синтезируемых в клетках эндометрия Уровень простагландинов в первый день
менструальной фазы увеличивается в несколько раз по сравнению с лютеиновой фазой Лечение комбинированные (эстрогены и прогестины) пероральные контрацептивы предупреждают овуляцию, ингибиторы простагландинсинтетазы (например, нестероидные противовоспалительные средства) блокируют синтез простагландинов б Предменструальный синдром — комплекс симптомов (например, раздражительность, нагру- бание молочных желёз, плаксивость, депрессия, утомляемость), возникающий с приближением менструации и исчезающий с началом кровотечения

5. Шейка матки

а Фолликулярная фаза Увеличивается кровоток, секреция шеечной слизи увеличивается в десятки раз, развивается отёк слизистой оболочки Непосредственно перед овуляцией наблюдают феномен папоротника б Овуляция Наружное отверстие цервикального канала открывается до 3 мм в Лютеиновая фаза Наружное отверстие цервикального канала около I мм Количество слизи уменьшается, слизь становится гуще, исчезает феномен папоротника

6. Влагалище

а Фолликулярная фаза В начале фазы влагалищный эпителий тонкий и бледный Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация эпителия, он утолщается, появляются признаки частичной кератинизации б Лютеиновая фаза На поверхности эпителия появляются лейкоциты и роговые чешуйки Д Беременность

1. Оплодотворение, имплантация и плацента описаны в главе 3
2. Гормональный статус На разных сроках беременности существенно изменяется эндокринный профиль, начинает функционировать такой эндокринный орган, как плацента (см главу 3 IX В 3) В ней вырабатывается ряд гормонов и других биологически активных веществ, имеющих важное значение для нормального протекания беременности и развития плода

а Хорионический гонадотропин человека (ХГТ, см главу 9 II E 3 в).

1. Активность ХГТ, начиная примерно с 10-12-го дня после оплодотворения, быстро возрастает, удваиваясь каждые 2-3 дня и достигая пика на 80-й день, затем несколько уменьшается и сохраняется на примерно одинаковом уровне до окончания беременности
2. Значение

(а)              Стимуляция секреции прогестерона жёлтым телом ХГТ поддерживает функцию желтого тела
(б)              Стимуляция эндокринной функции клеток Лёйдига плода мужского пола (см главу 15 2 А 2 в)
(в)              Маркёр беременности С 28-го дня от начала беременности использование иммунологических методов позволяет обнаружить ХГТ в моче
(г)              Индукция овуляции В клинике ХГТ используют для индукции овуляции при ановуляторном овариальном цикле
б Прогестерон В первые 6-8 недель беременности главный источник прогестерона — желтое тело В плаценте вырабатывается в количестве, которое обеспечивает нормальное протекание беременности (начиная со второй ее трети) даже при полном отсутствии яичников Желтое тело продолжает синтезировать прогестерон (особенно активно в первой половине беременности), но в последнем триместре беременности плацента вырабатывает в 30-40 раз больше прогестерона

1. В поздней лютеиновой фазе уровень прогестерона начинает медленно увеличиваться в результате ХГТ-стимуляции

2. Когда начинается синтез плацентарного прогестерона, его концентрация увеличивается быстрее
3. Концентрация прогестерона в крови продолжает увеличиваться вплоть до конца беременности, когда плацента синтезирует 250 мг прогестерона в сутки

в Хорионический соматомаммотропин, или плацентарный лактоген (см главу 9 II E 3 в) может быть определён в сыворотке крови у беременной с 6 недель беременности Его уровень постоянно возрастает в течение I и II триместров Гормон стимулирует развитие молочных желез
г Пролактин и релаксин Одни и те же клетки париетальной и базальной частей децидуальной оболочки могут содержать оба гормона В цитотрофобласте выявлен релаксин, но не пролактин, а в синцитиотрофобласте — пролактин и/или плацентарный лактоген

1. Пролактин Во время беременности существует три потенциальных источника пролактина передняя доля гипофиза матери и плода, децидуальная ткань матки

(а)              Содержание в крови

1. Вне беременности У небеременной женщины концентрация пролактина нахо дится в диапазоне 8-25 нг/мл
2. При беременности содержание пролактина постепенно возрастает до 100 нг/мл к концу беременности

(б)              Значение

1. Подготовка молочных желёз к лактации
2. Пролактин амниотической жидкости участвует в регуляции водно-солевого обмена плода

2. Релаксин — гормон из семейства инсулинов (ген RLXH, 179730, 9pter-ql2) — в течение беременности оказывает расслабляющий эффект на миометрий, перед родами приводит к расширению маточного зева и уменьшению плотности лонного сочленения

д Кортиколиберин, вероятно, определяет срок наступления родов (см главу 3 IX Е) е Эстрогены Для беременности характерен повышенный уровень циркулирующих эстрогенов При этом эстриол составляет 90% всех эстрогенов К концу беременности содержание эстриола в моче достигает 25-30 мг/сутки Большее количество эстриола синтезируется при многоплодной беременности и в результате Rh-изоимму- низации Эстриол — показатель нормальной жизнедеятельности плода E Менопауза (главный симптом — прекращение менструаций) наступает к 51 году, но нормально может произойти и в 40 лет Ведущий механизм — уменьшение содержания эстрогенов в крови при увеличенном содержании гонадотропинов Остеопороз — одно из серьезных последствий снижения содержания эстрогенов (см главу 6 3)
Ж Патология женских половых желёз обычно сопровожаается нарушениями менструаций В эту группу расстройств включают состояния, при которых или не возникает менархе (первичная аменорея), или менструации прекращаются после менархе (вторичная аменорея)

1. Первичная аменорея

а Дисгенезия гонад (синдром Тёрнера) встречается в I случае на 3000 новорожденных дево чек Причина — хромосомная аномалия (у больных Х-хроматин-негативный мазок слизис той оболочки десны и кариотип 45Х) Яичники отсутствуют, имеются только двусторонние тяжи соединительной ткани без зародышевых клеток Дефицит эстрогенов связанный с отсут ствием ткани яичников, вызывает половой инфантилизм не развиваются молочные желе зы другие вторичные половые признаки б Синдром резистентных яичников Неспособность яичников отвечать на стимуляцию гона дотропинами может быть как результатом аутоиммунного поражения яичников, так и дефекта рецепторов

2. Вторичная аменорея

а.              Гипоталамическая (психогенная, функциональная, идиопатическая) аменорея — наиболее частая форма. Уровни ЛГ и ФСГ в некоторых случаях низки, в других нормальны.
б.              Нарушение питания. Видимо, менархе наступает при достижении критической массы тела, а менструации часто прекращаются, когда женщина с нормальным ранее менструальным циклом худеет, её масса становится ниже критической вследствие голодания, хронического заболевания, стрессов, чрезмерного увлечения диетой или развития нейро-психической анорексии.
в.              Физическая активность. Аменорею наблюдают почти у 50% балерин и спортсменок. Частично за это ответственна потеря массы тела, связанная с тренировками; риск аменореи значительно выше у женщин, потерявших более 15% массы.
г.              «Аменорея после приёма таблеток« — задержка возобновления месячных более чем на 6 месяцев после прекращения применения пероральных контрацептивов.
д.              Опухоли яичников могут подавлять нормальные менструальные циклы за счёт выброса избыточных количеств эстрогена.

3. Синдромы избытка андрогенов

а.              Синдром поликистоза яичников характеризуется хроническим отсутствием овуляции, связанным с избытком андрогенов и ожирением (не всегда). Синдром находят у 3-7% женщин репродуктивного возраста. Яичник вырабатывает избыточное количество андрогенных стероидов (преимущественно андростендион). Повышенное содержание андростен- диона и других андрогенов препятствуют созреванию фолликулов, следствием чего является ановуляция.
б.              Андроген-продуцирующие опухоли яичников и надпочечников

4. Рак яичников, составляющий главную причину смертности в группе гинекологических опухолей, выявляют у одной из 70 женщин. Определение опухолевого маркёра CA 125 рекомендовано лицам, имеющим семейные случаи этого заболевания.
5. Рак шейки матки — одна из основных причин смертности от болезней злокачественного роста. Выявлена этиологическая роль вируса папилломы человека. Снижение летальности при раке шейки матки обусловлено внедрением в диагностику дисплазии и рака in situ метода исследования мазков по Папаниколау (Дил-мазок).

2. Молочная железа — производное эпидермиса и относится к железам кожи (рис. 15-28). Однако, развитие железы и её функциональная активность зависят от гормонов половой сферы (рис. 15-29). Секреция молока происходит по апокриновому типу. Жиры секретиру- ются вместе с фрагментами клеточной мембраны и цитоплазмы, белки высвобождаются путём экзоцитоза.

1. Развитие

а.              Генез. В эмбриогенезе молочные железы закладываются как молочные линии — эпидермальные валики, залегающие с обеих сторон туловища от подмышечной области до паха. В средне-грудном отделе эпидермальных валиков происходит врастание в собственно кожу отдельных эпителиальных тяжей, каждый из которых впоследствии дифференцируется в сложную трубчато-альвеолярную железу.
б.              Пубертатное развитие железы рассмотрено в главе 15.1 Ж I

1. Выводные протоки. Синергичное влияние эстрогенов, гормона роста, пролактина и глюкокортикоидов стимулирует развитие выводных протоков.
2. Секреторные отделы формируются во время беременности.

2. Лактирующая железа

а.              Секреторные отделы. Под влиянием прогестерона в сочетании с эстрогенами, пролак- тином и хорионическим соматомаммотропным гормоном индуцируется дифференцировка секреторных отделов молочной железы. Уже на третьем месяце беременности появляются первые альвеолы.

Рис. 15-28. Молочная железа состоит из 15-20 отдельных сложных трубчато-альвеолярных желёз, каждая из которых открывается собственным выводным протоком на вершине соска [из Junqueira LC1 Carneiro J, 1991]
Закладка выводных протоков
Эстрогены Гормон роста Пролактин Г люкокортикоиды
Развитие выводных протоков
Эстрогены Прогестерон Пролактин Хорионический соматомаммотропин Глюкокортикоиды

Формирование секреторных отделов
gt;¦.
Рис. 15-29. Гормональный контроль развития и функции молочной железы. Половое созревание стимулирует формирование выводных протоков. Первые секреторные отделы (альвеолы) формируются на третьем месяце беременности [по RebarRWиз West JB, 1990]
(!) Пролактин Под влиянием пролактина в мембране альвеолярных клеток увеличивается плотность рецепторов как к пролактину, так и к эстрогенам Однако, лактогенный эффект пролактина подавляют высокие концентрации эстрогенов и прогестерона

2. Эстрогены Высокий уровень эстрогенов ингибирует связывание пролактина со своими рецепторами в мембране альвеолярных клеток

б              Молозиво В первые 2-3 дня после родов молочная железа вырабатывает молозиво Сcolostrum) В отличие от молока, colostrum содержит больше белка, но меньше углеводов и жиров Кроме того, в молозиве обнаруживаются клеточные фрагменты, а также целые клетки, фагоцитировавшие жир, — молозивные тельца Считают, что эти клетки являются макрофагами, проникшими в просвет выводных протоков в Молоко После рождения ребенка в крови матери резко снижается уровень эстрогенов и прогестерона Это позволяет пролактину инициировать секрецию молока альвеолярными клетками В период лактации альвеолярные клетки секретируют жиры, казеин, а лактоальбумин, лактоферрин, сывороточный альбумин, лизоцим, лактозу В состав молока также входят вода, соли, AT IgA при помощи специфических рецепторов в мембране альве