2.4.З.1. Активирующие рецепторы естественных киллеров

  К активирующим относят рецепторы нескольких групп. Основной из них — рецептор NKG2D — гомодимерный трансмембранный белок ГГ типа (наружу направлен С-конец молекулы), С-лектин (т.е. Са2+-зависимый угле- водсвязывающий белок). В мембране NKG2D электростатически связан с адапторным белком DAP-10, имеющим в своей цитоплазматической части активационный мотив YXXM (образован остатками тирозина и метионина, разделенными двумя любыми аминокислотными остатками). При связывании рецептора с лигандом происходит фосфорилирование остатка тирозина в этом мотиве, что обеспечивает взаимодействие YXXM с липидной киназой — PI3K, приводящее к ее фосфорилированию и активации.
Далее активационный сигнал посупает в ядро, где происходит индукция комплекса генов, связанных с цитолизом. NKG2D несут все NK-клетки, а также некоторые Т-лимфоциты и макрофаги (что свидетельствует об относительности разделения типов распознавания между клетками различного гистогенетического происхождения).
Лигандами NKG2D служит особый тип молекул, кодируемых генами MHC I класса MICA и MICB. По своей третичной структуре продукты этих генов сходны с молекулами МНС-I (см. раздел 3.2.2), что и определило их название (MIC — от MHC class I-related chain). Другая группа лигандов NKG2D включает 4 белка ULBP (от UL-16 binding proteins), нумеруемые от 1 до 4. Молекулы MIC содержат 3 внеклеточных домена, организованных подобно доменам МНС-I. От молекул МНС-I их отличают 2 важные особенности: в состав MIC не входит в2-микроглобулин и их 2-й и 3-й домены (считая от клеточной мембраны) не имеют свойственного молекулам МНС-I желобка, предназначенного для связывания антигенного пептида (рис. 2.34). Молекулы ULBP имеют сходное строение, но содержат 2 домена. Таким образом, ни MIC, ни ULBP не имеют отношения к презентации антигена. С другой стороны, сами гены MICA и MICB, располагающиеся в комплексе МНС рядом с геном HLA-B, высокополиморфны (соответственно, 54 и 18 аллелей).
Роль этих молекул как объекта распознавания NK-клетками обусловлена их экспрессией только на трансформированных, инфицированых или подвергшихся стрессорному воздействию клетках. Контроль экспрессии генов, кодирующих MIC и ULBP, аналогичен контролю экспрессии классических стрессорных генов белков теплового шока. Вирусная инфекция индуцирует экспрессию стрессорных белков семейств MIC и ULBP, а экспрессируемый при этом белок теплового шока HSP60 маскирует молекулу

Рис. 2.34. Сопоставление структуры молекул MHC-I и MIC. При значительном сходстве общего плана строения молекул обращает на себя внимание отсутствие в МГС полости для связывания пептида, а также ассоциированной молекулы р2-мик- роглобулина
HLA-E, распознаваемую ингибирующими рецепторами. Иногда индукция вирусами белков-активаторов NK-клеток определяет видовую устойчивость к данному вирусу. Так, устойчивость мышей к цитомегаловирусу связывают с индукцией этим вирусом белка m17, распознаваемого активационным вариантом рецепторов.
При развитии некоторых опухолей выявлена индукция стрессорных белков, особенно относящихся к группе MIC. Однако опухолевые клетки не только экспрессируют молекулы MIC, но и секретируют их в растворимой форме, что может привести к ослаблению реакции NK-клеток на эти молекулы (см. раздел 4.1.2.4). Таким образом, экспрессия лигандов NKG2D сигнализирует об опасности, вызванной индуцированным изменением клетки. Иммунная система при этом обеспечивает не исправление, а элиминацию таких клеток (при участии NK-лимфоцитов).
Группа NK-рецепторов семейства KIR (от Killer cell Ig-like receptor) включает 15 молекул. Рецепторы этой группы — трансмембранные белки суперсемейства иммуноглобулинов, с 2 или 3 внеклеточными доменами (что отражено в названии рецепторов в виде символов 2D или 3D соответственно). KIR-рецепторы характерны для NK-клеток человека и слабо представлены у мышей. Из них 9 обладают ингибирующими свойствами и 6 — активирующими, что определяется строением цитоплазматической части молекулы. Она может быть длинной (тип L — long) или короткой (тип S — short). S-вариант цитоплазматической части KIR связан с белком DAP12, содержащим последовательность ITAM и, следовательно, передающей активационные сигналы. Последовательность аминокислотных остатков в ITAM можно выразить формулой YXXI/Lx(6—12)YXXI/L, где Y — остаток тирозина; L — лейцина; I — изолейцина; Х — любой остаток. L-варинт цитоплазматической части KIR содержит ингибирующий мотив ITIM (I/V/L/SXYXXL, где Y — остаток тирозина; L — лейцина; I — изолейцина; V — валина; S — серина; Х — любой остаток), через который в клетку передаются супрессиру- ющие сигналы. Принадлежность рецепторов KIR к этим 2 функциональным группам предствлена в табл. 2.23. Лиганды активирующих KIR-рецепторов не всегда известны (для некоторых KIR-рецепторов — аллельные варианты молекул HLA-C). Например, молекулы KIR2DS2 и KIR2DS3 распознают аллели HLA-C Cw1, Cw3, Cw7, Cw8, содержащие в абдомене Н-цепи в 77-й позиции остаток серина, а в 80-й позиции — аспарагина.
Существует еще несколько активационных рецепторов NK-клеток, природа и особенности функционирования которых изучены слабее. К ним относят белки NKp46, NKp30 и NKp44, объединяемые в группу NCR (от Natural cytotoxity receptors). NKp46 и NKp30 экспрессируются на всех NK-клетках конститутивно, хотя и в неодинаковой степени, а рецептор NKp44 на NK-клетках — только после их активации IL-2 (т.е. на LAK-клетках — см. далее). Лиганды для этих рецепторов — слабоохарактеризованные стрессорные молекулы, экспрессия которых индуцируется вирусами (показано для вирусов гриппа и Сендай). Активационные свойства рецепторов обусловлены связью NKp46 и NKp30 с полипептидными цепями CD3Z и FeeRIy, a NKp44 — с цепью DP-12. Перечисленные цепи содержат в своей цитоплазматической части активационный мотив ITAM. К активационным рецепторам принадлежит белок CD94/NKG2C (тоже связанный с DP-12) группы NKG2, которая будет охарактеризована при описании ингибирующих рецепторов.
Fc-рецептор FcyRIII (CD16) тоже относят к активационным рецепторам NK-клеток. FcyRIII обусловливает активацию зрелых NK-клеток в ответ на взаимодействие с клетками-мишенями, опсонизированными IgG-антителами. Этот рецептор описан вместе с другими Fcy-рецепторами выше (см. раздел 2.3.4.2). 

Источник: Ярилин.А.А , «Иммунология » 2010

А так же в разделе «2.4.З.1. Активирующие рецепторы естественных киллеров »