Дегрануляция эозинофилов как основа внеклеточного цитолиза


Принципиально иную функцию имеют факторы, выделяемые во внеклеточную среду при дегрануляции эозинофилов. Эти клетки играют основную роль в защите от слишком крупных для фагоцитоза патогенов — прежде всего от многоклеточных паразитов.
Выше (см. раздел 2.1.3) был рассмотрен состав гранул эозинофилов. Напомним, что в специфических (крупных) гранулах преобладают 4 главных белка: главный щелочной белок (MBP), присутствующий в сердцевине гранулы в виде кристаллов, и 3 белка матрикса — эозинофильный катионный белок (ECP), эозинофильная пероксидаза (ЕРО) и нейротоксин, происходящий из эозинофилов (EDN). При дегрануляции кристаллический МВР переходит в растворимую форму. Все перечисленные белки участвуют в повреждении клеток макропаразитов. Белки ECP и EDN обладают также рибонуклеазной активностью и оказывают противовирусное действие. Определенный вклад в антипатогенный эффект эозинофилов вносят минорные составляющие гранул — ферменты (присутствующие в специфических гранулах — миелопероксидаза, коллагеназа, эластаза, р-глюкуро- нидаза, катепсин, РНКаза; присутствующие в мелких гранулах — кислая фосфатаза, арилсульфатаза, пероксидаза). В то же время белки MBP, ECP, EPO и ферменты гранул повреждают нормальные клетки организма.
Всем названным белкам в той или иной степени свойствена иммунорегуляторная активность, направленная на ограничение воспалительной реакции; она характерна и для эйкозаноидов, синтезируемых в липидных тельцах эозинофилов. Для многих цитокинов, выделяемых эозинофилами по механизму классической секреции (IL-4, IL-5, IL-10, TGFp, отчасти IL-6), тоже характерно преобладание противовоспалительных эффектов.
Как уже отмечалось, внеклеточный цитолиз менее эффективен, чем внутриклеточный, прежде всего в связи с уменьшением концентрации выделяемых клетками факторов. В случае эозинофилов эта проблема решается благодаря их адгезии к поверхности паразитов, что позволяет обеспечить достаточно высокие концентрации выделяемых веществ. В результате внеклеточный цитолиз, обеспечиваемый факторами, секретируемыми эозинофилами, представляет главный и вполне адекватный механизм иммунной защиты против многоклеточных паразитов.
Секреторная функция моноцитов и макрофагов
Секреторная активность моноцитов и макрофагов реализуется преимущественно через аппарат Гольджи-зависимый механизм и (в отличие от таковой активности нейтрофилов) играет очень важную роль. Однако дегрануляция фаголизосом тоже выполняет важные функции: таким путем из макрофагов выделяются продукты окислительного взрыва, галоидные производные, азотистые метаболиты, протеазы, кислые гидролазы, участвующие во внеклеточном цитолизе и переваривании убитых патогенов. Дегрануляция моноцитов и макрофагов не сопровождается «расплавлением» тканей, поскольку они выделяют значительно меньше перечисленных веществ, чем нейтрофилы. Дегрануляция макрофагов протекает не взрывообразно, а в значительной степени регулируемо; макрофаги существенно меньше нейтрофилов подвергаются апоптозу.
В основе выделения моноцитами и макрофагами большинства факторов врожденного иммунитета и иммунорегуляторных веществ, синтезируемых de novo, лежит классический секреторный процесс (табл. 2.21). Многие из этих веществ подробно рассмотрены в разделе 2.5.
Таблица 2.21. Продукты секреции макрофагов

Группа
факторов

Факторы

Условия
секреции

Функциональная
значимость

Белки матрикса

Фибронектин,
тромбоспондин,
протеогликаны

Спонтанно, усиливается при активации

Формирование межклеточного матрикса, межклеточные контакты

Интегрины

в1, в2

То же

Межклеточные контакты, движение и активация клеток

Компоненты
комплемента

С1—С9, факторы В, D, I, H

— lt;lt; —

Эффекторные реакции иммунитета: бактериолиз, фагоцитоз

Факторы свертывания крови

Факторы V, VII, IX, X, протромбиназа

— lt;lt; —

Свертывание крови, воспаление

Сывороточные
белки
(транспортные, ингибиторы и т.д.)

Трансферрин,
авидин,
а^-макрогло булин, транскобаламин, ингибиторы протеаз и др.

— lt;lt; —

Транспорт и метаболизм белков, воспаление и др.

Метаболиты
арахидоновой
кислоты

PGE2, LTB, LTC, TxA2, 5-HETE, 15-HETE

— lt;lt; —

Регуляция воспаления, иммунного ответа, аллергии

Активные формы кислорода и азота

О2-, Н2О2, ОН*, NO, 00*N0 и др.

При активации

Бактерицидное, тумо- рицидное, цитотоксическое действие

Ферменты

Кислые гидролазы, нейтральные протеазы, миелоперок- сидаза, лизоцим и др.

При активации (лизоцим — спонтанно)

То же

Цитокины

IL-1, TNFa, IL-6, IL-8, IFNa, GM-CSF, G-CSF, M-CSF и др.

В основном при активации

Обеспечение воспалительного и иммунного процессов, гемопоэза

Гормоны, нейропептиды

Соматотропный гормон, адрено- кортикотропный, p-эндорфины

То же

Регуляция различных процессов, в том числе воспалительного и иммунного

Цитокины — наиболее важная для реализации и регуляции иммунной защиты группа продуктов, выделяемая моноцитами/макрофагами. Эти клетки секретируют все провоспалительные цитокины — TNFa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IL-23; все провоспалительные хемокины, интерфероны (в наибольшей степени IFNa, в наименьшей — IFNy) и колониестимулирующие факторы. Таким образом, моноциты/макрофаги служат источником факторов, определяющих развитие воспалительной реакции и участвующих в большинстве реакций врожденного иммунитета. Кроме того, макрофаги, наряду с дендритными клетками, обеспечивают запуск адаптивного иммунного ответа, эффекторами которого служат лимфоидные клетки.
Макрофаги секретируют компоненты комплемента (практически все) и эйкозаноиды (простагландины, лейкотриены). Эти клетки вырабатывают гомеостатические факторы, поддерживающие нормальное регулируемое функционирование многих основных систем организма: молекулы межклеточного матрикса (фибрионоген, тромбоспондин, протеогликаны), факторы свертывания крови, значительную часть белков сыворотки крови, в частности, транспортные белки (трансферрин, а2-макроглобулин). Макрофаги выделяют активные пептиды — провоспалительные (вазоактивные пептиды и т.д.) и регуляторные (гормоны). Факторы, секретируемые макрофагами, участвуют в иммунопатогенезе атеросклероза. Эти клетки секретируют липопротеиновую липазу (способствует образованию из липопротеинов низкомолекулярных липидных метаболитов, способных проникать в стенки артерий) и аполипопротеин А. Макрофаги могут участвовать в транспорте поглощенных ими липидных соединений в стенку сосуда.
Макрофаги спонтанно секретируют белки межклеточного матрикса, компоненты комплемента, различные сывороточные белки, факторы липидного метаболизма. При активации макрофагов включаются гены большинства вырабатываемых ими продуктов, а также усиливается продукция некоторых конститутивно синтезируемых веществ (С2, С4, фибронектина). Однако образование макрофагами некоторых веществ (например, липопротеиновой липазы) при активации, наоборот, ослабляется. Моноцитам/макрофагам не свойственно ни характерное для нейтрофилов взрывообразное выделение продуктов, ни характерное для лимфоцитов медленное развертывание секреции. Для экспрессии индуцибельных генов обычно требуется 20—30 мин, а синтез белковых продуктов начинается в пределах 1 часа. Продолжительность экспрессии генов и секреции продуктов макрофагами, как правило, не превышает 1 суток.
Таким образом, секреторная активность свойствена всем миелоидным клеткам, участвующим во врожденном иммунитете. Для гранулоцитов характерна быстрая дегрануляция, обычно сопряженная с внеклеточной микробоцидностью. Для моноцитов/макрофагов характерен регулируемый секреторный процесс, зависящий от аппарата Гольджи; при этом они выделяют множество факторов, обладающих иммунорегуляторной и гомеостатической функцией. 

Источник: Ярилин.А.А , «Иммунология » 2010

А так же в разделе «Дегрануляция эозинофилов как основа внеклеточного цитолиза »