Основная функция ингибирующих рецепторов — предотвращение контактного цитолиза клеток-мишеней, несущих те же молекулы МНС-I, что и сама NK-клетка. Эту функцию можно объяснить концепцией «потери своего», состоящей в том, что киллерная активность NK-клеток распространяется только на клетки, не имеющие или утратившие признаки генетической идентичности с NK-клеткой. Клетки с выраженной экспрессией молекул MHC-I (т.е. молекул MHC, присутствующих в норме практически на всех ядросодержащих клетках организма) не подвергаются контактному цитолизу естественными киллерами даже при инфицировании, трансформации и в условиях клеточного стресса. Эти ограничения обусловливают активацию киллеров только при отсутствии на клетке-мишени таких же молекул МНС-I (рис. 2.35). Концепция «потери своего» в настоящее время общепринята, однако в нее внесены некоторые изменения: ведущую роль отдают балансу сдерживающего эффекта молекул МНС-I и активирующего эффекта стрессорных молекул — лигандов активирующих рецепторов NK-клеток.
Цитолиз собственных клеток предотвращается при помощи ингибирующих рецепторов, представленных несколькими группами мембранных молекул NK-клеток. По структуре и особенностям распознавания выделяют несколько групп ингибирующих рецепторов естественных киллеров. Все они распознают молекулы МНС-I: одна группа рецепторов распознает все молекулы МНС-I независимо от их аллельной принадлежности; другая распознает определенные (широко распространенные) аллельные формы.
К рецепторам первой группы относят CD94/NKG2 и LILR (от Leukocyte Ig-like receptor), экспрессируемые и CD56hi и CD56l° NK-клетками. Рецепторы группы CD94/NKG2 — гетеродимеры, включающие практически лишенную цитоплазматической части неполиморфную цепь CD94 и один из четырех вариантов молекул NKG2 — A, C, Е или F. Описанная выше активационная молекула NKG2D не связана с белками группы NKG2 ни генетически, ни структурно, ни функционально и получила сходное наименование в связи с обстоятельствами ее открытия. Белки NKG2 — С-лектины с С-концом, направленным наружу клетки (белки II типа). Из 4 рецепторов CD94/NKG2 ингибирующие только три (А, Е и F), а NKG2С — активирующий (см. выше). Цитоплазматическая часть NKG2A содержит последовательность ITIM. Рецепторы группы CD94/NKG2 (и ингибирующие, и активирующие) распознают неклассические молекулы МНС — HLA-Е, характеризующиеся слабовыраженным полиморфизмом. Входящие в состав HLA-Е и презен- тируемые ею пептиды представляют собой фрагменты лидирующей последовательности белков МНС-I.

Рис. 2.35. Варианты реакций естественных киллеров в зависимости от экспрессии на клетках-мишенях молекул MHC-I и активирующих лигандов
Другая группа включает рецепторы охарактеризованной выше группы KIR, экспрессированные на CD56dim NK-клетках. Эти рецепторы распознают распространенные аллельные формы молекулы МНС-I — HLA-C, реже HLA-A, HLA-B и HLA-G, причем эти молекулы должны содержать не только Н-цепь, но и в2-микроглобулин и встроенный пептид. Как уже было отмечено, молекулы KIR могут проявлять активационные или ингибирующие свойства в зависимости от строения их цитоплазматической части. Ингибирующие рецепторы (в группе KIR они составляют большинство — 9 из 15) имеют длинный цитоплазматический участок (вариант L), содержащий последовательность ITIM. Через нее рецептор контактирует с тирозинфосфатазами семейства SHP1, SHP2 и SHIP, дефосфорилирующи- ми активированные белки, и тем самым прерывающими активационный сигнал. L- и S-формы аналогичных рецепторов, как правило, распознают одни и те же аллельные варианты HLA-C, но оказывают противоположный эффект. NK-клетки мышей слабо экспрессируют KIR-рецепторы. Однако они имеют большую группу (8 членов) ингибиторных рецепторов семейства Ly49, отсутствующих у человека. Ly49, как и KIR, распознают аллельные варианты молекул МНС-I.