Естественные киллеры, присутствующие в органах и кровотоке (особенно субпопуляция CD56dimCD16l°) практически готовы к реализации цитолитической активности. Контакт с трансформированными или инфицированными клетками приводит к быстрой активации NK-клеток и мобилизации их цитолитического потенциала. При инфицировании вирусом создаются условия, повышающие готовность NK-клеток к цитотоксической реакции еще до контакта с клетками-мишенями. Такая предварительная активация естественных киллеров происходит в результате воздействия на них цитокинов, продуцируемых в ответ на инфекцию (в наибольшей степени — IL-12).
Цитокины индуцируют особую разновидность активированных цитотоксических клеток — LAK-клеток (Lymphokine-activated killer). При длительном (обычно 5—6 сут) культивировании мононуклеаров крови в присутствии IL-2 образуются киллеры, обладающие более выраженной цитотоксической активностью и действующие на более широкий спектр клеток-мишеней, включая свежевыделенные опухолевые клетки. Первоначально предполагали, что IL-2 повышает цитолитический потенциал суспензии клеток, стимулируя пролиферацию и повышая активность цитотоксических Т-лимфоцитов. Однако впоследствии выяснили, что, хотя Т-лимфоциты (как у5-, так и ав-типа) и вносят вклад в суммарный цитолитический эффект в суспензиях клеток, основную роль в усилении цитолиза при добавлении IL-2 играли NK-клетки. Таким образом, термин «LAK-клетки» в настоящее время применяют к NK-клеткам, стимулированным IL-2.
Образование LAK-клеток происходит и под действием других цитокинов (IL-7, IL-1, GM-CSF, IL-4, интерферонов), хотя и менее эффективно. При этом ограничение цитолиза сингенных МНС-Г клеток для них сохраняет силу, но роль этого запрета в балансе стимулов, способствующих и препятствующих лизису, снижается.
Молекулярные основы изменения активности NK-клеток при их превращении в LAK-клетки под влиянием IL-2 и других цитокинов не выяснены. Известно только, что при этом экспрессируется один из активационных рецепторов группы NCR — NKp44. Считают, что именно этот факт обусловливает усиление активности и расширение спектра мишеней LAK-клеток.
LAK-клетки, полученные при культивировании мононуклеаров крови опухолевых больных с IL-2, используют в комплексном лечении некоторых видов злокачественных опухолей. В то же время сам факт образования LAK- клеток в естественных условиях не доказан.
В современной иммунологии NK-клеткам отводят важную роль в элиминации видоизмененных клеток, утративших признаки принадлежности данному организму (MHC-I) и приобретшие новые признаки, сигнализирующие об опасности (стрессорные молекулы). В наибольшей степени такие изменения проявляются при опухолевой трансформации клеток и инфицировании их вирусами. Действительно, при этом происходит ослабление экспрессии и даже утрата молекул МНС-I. Возможно, биологический смысл прекращения экспрессии клетками MHC-I состоит в попытке «уйти» от цитотоксического действия Т-киллеров. Если это предположение верно, то эволюционно естественные киллеры должны были появиться позже антигенспецифических Т-лимфоцитов.
В конечном счете и при инфицировании вирусами, и при перерождении клеток роль разных типов цитотоксических клеток (NK-клеток и T-лимфоцитов) определяется балансом экспрессии на пораженных клетках МНС-I и стрессорных молекул. Наличие на клетках MHC-I делает их мишенями для цитотоксических Т-лимфоцитов, но не NK-клеток. При отсутствии или слабой экспрессии МНС-I наличие стрессорных молекул на клетках делает их мишенями для естественных киллеров.