Основная функция естественных киллеров — цитолиз клеток, несущих признаки трансформации, инфицирования или клеточного стресса, при отсутствии на них собственных молекул MHC-I. Как известно, большую роль в разрушении клеток (особенно клеток патогенов) играют лейкоциты миелоидного ряда. Однако миелоидные клетки осуществляют цитолиз преимущественно путем фагоцитоза (внутриклеточный цитолиз) или секреции цитотоксических субстанций (внеклеточный цитолиз). Лимфоциты (естественные киллеры и цитотоксические Т-лимфоциты) индуцируют гибель клеток-мишеней доставляя в клетки-мишени летальные вещества или поставляя им киллерные сигналы. Эту форму цитотоксичности обозначают как контактный цитолиз. Макрофаги и нейтрофилы тоже могут осуществлять такие реакции, но скорее в виде исключения.
В реакции контактного цитолиза выделяют 4 этапа:

• распознавание естественным киллером клетки-мишени и формирование с ней контакта;
• активация естественных киллеров;
• программирование гибели клеток-мишеней;
• уничтожение клетки-мишени.

Всего контактный цитолиз занимает 1—2 часа.
На 1-м этапе реакции происходит формирование зоны контакта (иммунного синапса) между киллером и клеткой-мишенью. Несмотря на сложность этого процесса, он осуществляется очень быстро — в течение 1,5—2 мин. Важная особенность этого этапа — его зависимость от ионов Mg2+, необходимых для установления межклеточных контактов. При формировании синапса происходит взаимодействие молекул адгезии, а затем активационных или ингибиторных рецепторов NK-клеток с их лигандами.
В активации NK-клетки участвуют сигналы, генерируемые при взаимодействии активационных рецепторов с их лигандами. Результат такой активации — секреция киллерной клеткой предназначенных для осуществления цитолиза молекул в микрополость между контактирующими клетками или экспрессия мембранных индукторов клеточной гибели.
Программирование лизиса состоит в доставке через образованную пер- форином трансмембранную пору в клетку-мишень гранул, содержащих гранзимы, или передаче киллерного сигнала через апоптотические рецепторы. После этого этапа предотвратить гибель клетки-мишени уже невозможно, даже нарушив контакт с клеткой-киллером.
Гибель клетки-мишени, происходящая на 4-м этапе, осуществляется по механизму апоптоза и состоит в ее «сморщивании», уменьшении размера, фрагментации ДНК без существенного нарушения проницаемости мембраны. Погибшие клетки быстро подвергаются фагоцитозу. NK-клетки при этом не только сохраняют жизнеспособность, но вскоре снова могут участвовать в аналогичных актах цитолиза (феномен рециклинга).
Следует отметить, что в большинстве случаев свежевыделенные опухолевые клетки не становятся мишенью естественных киллеров. Это связано с сохранением на таких клетках молекул МНС-I и, возможно, недостаточной степенью экспрессии стрессорных молекул. Только немногие искусственно полученные линии опухолевых клеток подвергаются цитолизу естественными киллерами in vitro. Обычно в качестве мишеней NK-клеток используют клетки эритромиелоидного лейкоза человека К562.