Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично эффектам раздражения постганглионарных волокон симпатических нервов. Некоторые адреномиметики оказывают влияние на ЦНС.
В 1895 г. Г. Оливер и Э. Шефер открыли способность экстракта надпочечников повышать АД. В 1899 г. был выделен гормон мозгового слоя надпочечников — адреналин (эпинефрин). В 1910г. Генри Дейл установил связь химической структуры с фармакологическим действием в ряду адреномиметиков.
Адреномиметики прямого действия являются агонистами а- и в-адренорецепторов. Адреномиметики непрямого действия возбуждают адренорецепторы опосредованно — освобождают норадреналин из пресинаптических окончаний, тормозят нейрональный захват норадреналина, ингибируют МАО.
Адреномиметики являются производными фенилалкиламина или имидазола.
СВЯЗЬ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ АДРЕНОМИМЕТИКОВ - ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛАЛКИЛАМИНА С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

• Удаление аминогруппы              боковой цепи от фенильного кольца определяет прямое и непрямое

влияние: адреномиметики прямого действия имеют в боковой              цепи два              атома углерода,
адреномиметики непрямого действия — три атома; дополнительный углерод в а-положении ингибирует МАО.

• Замещение водорода              при аминогруппе на алифатические              радикалы              ослабляет а-

адреномиметический эффект и усиливает в-адреномиметическое действие.

• Гидроксилы в ароматическом кольце и боковой цепи увеличивают адреномиметическое влияние на периферические рецепторы.
• Гидроксилы в двух положениях ароматического кольца необходимы для в -адреномиметического эффекта; для возбуждения а -адренорецепторов достаточно одной гидроксильной группы.
• Гидроксилы в 3-м и              5-м положениях ароматического кольца              придают              влияние на в2-

адренорецепторы.

• Отсутствие гидроксилов в молекуле адреномиметиков повышает растворимость в липидах мембран и проникновение через гематоэнце-фалический барьер.

а, р -АДРЕНОМИМЕТИК ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ -АДРЕНАЛИН
АДРЕНАЛИН (ЭПИНЕФРИН) в малых дозах и концентрациях возбуждает только в- адренорецепторы, в больших дозах действует на а- и в-адренорецепторы (наиболее чувствительны в2-адренорецепторы). В медицинской практике используют раствор адреналина гидрохлорида.
Гормон мозгового слоя надпочечников адреналин называют гормоном тревоги, стресса, так как он мобилизует вегетативные функции организма в экстремальных условиях (борьба, бегство): возбуждает ЦНС (включая дыхательный центр), расширяет бронхи, повышает минутный объем крови, увеличивает кровоток в коронарных сосудах, сосудах скелетных мышц, вызывает централизацию кровообращения, снижает свертывание крови, усиливает гликогенолиз и липолиз с поступлением в органы субстратов окисления, повышает потребность в кислороде.
Местное действие
Местные эффекты адреналина обусловлены возбуждением постсинаптических а1- адренорецепторов:

• возникает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек;
• расширяются зрачки (сокращается радиальная мышца радужки);
• уменьшается внутриглазное давление.

Адреналин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного действия и снижения резорбтивных эффектов. Раствором адреналина смачивают тампоны для
остановки кровотечений.
Глазные капли адреналина гидрохлорида (1 — 2 %) показаны при открытоугольной форме глаукомы. Адреналин повышает проницаемость дренажной системы глаза, кратковременно нарушает фильтрацию внутриглазной жидкости. Однако у половины больных возникают гиперемия конъюнктивы, слезотечение; реже появляются темная пигментация краев век, конъюнктивы и роговицы, отек желтого пятна (токсическая макулопатия). Новый препарат — АДРЕНАЛИНА ДИПИВА ЛАТ (0,05 — 0,1 % глазные капли) обладает высокой липофильностью, легко проникает через роговицу, действует длительно, менее токсичен. Адреналин противопоказан при закрытоугольной глаукоме.
Резорбтивное действие
Влияние на ЦНС
Адреналин оказывает слабое влияние на функции головного мозга, так как имеет полярную, плохо проникающую через гематоэнцефалический барьер молекулу. Избирательно поступает в продолговатый мозг и гипоталамус.
Адреналин тонизирует дыхательный центр продолговатого мозга, стимулирует центр теплопродукции гипоталамуса, в больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство, тремор, рвоту.
Влияние на сердце
Адреналин, возбуждая в 1 -адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект. Действие адреналина отличается в эксперименте на изолированном сердце и при введении в целый организм. При перфузии адреналином изолированного сердца возникают тахикардия, ускоряется проведение потенциала действия, усиливаются сокращения, возрастает потребление кислорода. Систола становится более энергичной и короткой.
В целом в организме сохраняются те же эффекты, но частота сокращений сердца изменяется вариабельно, возможна даже рефлекторная брадикардия. Она обусловлена мощной пульсовой волной, спазмом аорты и каротидного синуса, что приводит к раздражению барорецепторов (барорефлекс). Барорефлекс усиливает тормозящее влияние блуждающего нерва на сердце.
Адреналин, повышая кислородный запрос сердца, уменьшает коэффициент полезного действия (минутный объем крови/потребление кислорода). К увеличению кислородного запроса приводит интенсивное окисление в миокарде свободных жирных кислот, поступающих в сердце в результате липолиза. Жирные кислоты так же, как и сам адреналин, разобщают окисление и фосфорилирование в митохондриях. Энергия освобождается в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ. При применении адреналина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца, возникают тяжелая стенокардия и инфаркт миокарда.
Адреналин, повышая автоматизм волокон Пуркинье и миокарда желудочков, облегчает образование гетеротопных и эктопических очагов возбуждения. Это проявляется политопными желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие адреналина особенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, отравлении сердечными гликозидами, наркозе (галогенсодержащие наркозные средства сенсибилизируют в-адренорецепторы сердца).
Следует также учитывать, что адреналин, суживая артерии и вены, повышает преднагрузку (заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузку (работа сердца по преодолению периферического сопротивления артерий).
Влияние на артериальное давление
При быстром внутривенном вливании адреналин изменяет среднее АД в четыре фазы:

• 1-я фаза — быстрый подъем АД, обусловленный сужением богатых а-адренорецепторами сосудов кожи, слизистых оболочек и внутренних органов;
• 2-я фаза — замедление роста АД на фоне рефлекторной брадикардии;
• 3-я фаза — пик АД (до 400мм рт. ст.) в результате усиления спазма сосудов;
  
• 4-я фаза — снижение АД ниже нормы, вызванное расширением сосудов скелетных мышц,

имеющих вг-адренорецепторы (адреналин быстро подвергается экстранейрональному захвату,
инактивируется под влиянием КОМТ и МАО и в малых концентрациях оказывает в2-
адреномиметический эффект).
При введении в вену медленно или под кожу адреналин повышает систолическое АД и умеренно снижает диастолическое АД, вдвое увеличивая кровоток в скелетных мышцах. Мало изменяет среднее АД.
В механизме вызываемой адреналином артериальной гипертензии имеет значение гиперсекреция ренина, возникающая при возбуждении а1 и в1 адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек.
Адреналин суживает сосуды с а-адренорецепторами — головного мозга, легких, органов брюшной полости, почек. При его введении в терапевтических дозах мало изменяется мозговой кровоток, на 40 % снижается кровоснабжение почек без значительного нарушения фильтрации и диуреза, кровоток перераспределяется в пользу малого круга кровообращения (в большом круге возникает спазм крупных вен). В токсических дозах адреналин вызывает отек легких.
Напротив, адреналин расширяет сосуды с в2-адренорецепторами — коронарные, скелетных мышц. Улучшение коронарного кровотока обусловлено также ростом давления крови в аорте и реакцией на повышенный кислородный запрос миокарда.
Адреналин, сокращая прекапиллярные сфинктеры, значительно нарушает кровоток в органах, переключает биоэнергетику на анаэробное окисление, вызывает гипоксию и метаболический ацидоз. При стрессе гормон адреналин поддерживает жидкое состояние крови, так как комплекс гепарин — антитромбин II — адреналин является неферментативным активатором фибринолиза.
Влияние на органы с гладкой мускулатурой
Адреналин расширяет бронхи, расслабляет мочевой пузырь, матку (в2-адренорецепторы); снижает тонус и тормозит перистальтику желудка и кишечника (все типы адренорецепторов); вызывает спазм сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, мочеточников, сокращение капсулы селезенки (а1-адренорецепторы).
При синдроме бронхиальной обструкции адреналин не только расширяет бронхи, но и устраняет отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФ-зависимому освобождению гистамина, серотонина и лейкотриенов из тучных клеток, базофилов, альвеолярных макрофагов (в2-адренорецепторы).
Влияние на метаболизм
Адреналин вызывает гипергликемию и изредка — глюкозурию, так как стимулирует гликогенолиз и гликонеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах (в2-адренорецепторы), подавляет секрецию инсулина (а2-адренорецепторы).
Под влиянием адреналина усиливается липолиз (в1 адренорецепторы жировой ткани) с ростом в крови содержания свободных жирных кислот.
При введении под кожу адреналина в малых концентрациях возникает спазм пиломоторов («гусиная кожа»).
Применение резорбтивных эффектов

1. Купирование гипогликемической комы при передозировке инсулина (адреналин вводят под кожу, чтобы создать в крови малую концентрацию для возбуждения в2-адренорецепторов, дополнительно в вену вливают раствор глюкозы).
2. Оживление здорового сердца при травмах (0,3 — 0,5 мл 0,1 % раствора адреналина в 10 мл физиологического раствора натрия хлорида вводят в полость левого желудочка).
3. Купирование анафилактического шока (адреналин вливают в вену для усиления работы сердца, увеличения АД, расширения бронхов, стабилизации тучных клеток).
4. Диагностика скрытых форм малярии и сыпного тифа (адреналин при введении под кожу стимулирует выброс из селезенки депонированных эритроцитов, содержащих плазмодии малярии или риккетсии сыпного тифа).
   

Эффекты адреналина развиваются через 5 — 10 мин после подкожной инъекции и продолжаются 30 — 40 мин. Препарат неустойчив в щелочном растворе, разлагается на воздухе и на свету. Розовая окраска раствора адреналина обусловлена присутствием окисленного продукта — адренохрома, коричневый цвет придают полимеры адреналина.
Адреналин противопоказан при ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, атеросклерозе, тиреотоксикозе, сахарном диабете.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ а-АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Агонисты адренорецепторов оказывают преимущественное (норадреналин) или избирательное (мезатон, нафтизин, ксилометазолин) действие на а-адренорецепторы. Препараты этой группы применяют как сосудосуживающие средства при артериальной гипотензии и отеке слизистых оболочек.
НОРАДРЕНАЛИН (НОРЭПИНЕФРИН) является медиатором адренергических волокон в ЦНС и периферических синапсах, составляет 10 — 20% катехоламинов надпочечников (при опухоли мозгового слоя надпочечников — феохромоцитоме доля норадреналина достигает 97 %). Лекарственный препарат норадреналин возбуждает а1- а2-, и в1-адренорецепторы.
Норадреналин вызывает брадикардию, усиливая парасимпатический барорефлекс. Увеличивает АД в 5 — 10 раз сильнее, чем адреналин, так как при его инфузии отсутствует заключительная гипотензивная фаза.
Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, органах пищеварения, почках, скелетных мышцах, усиливает гипоксию тканей. У больных вариантной стенокардией норадреналин, вызывая тяжелый коронароспазм, создает опасность инфаркта миокарда. Для норадреналина характерно также выраженное аритмогенное влияние.
Основное применение норадреналина — купирование сосудистого коллапса при травмах, хирургических вмешательствах, интоксикациях.
Вводят в вену капельно 2 — 4мл 0,2% раствора норадреналина гидротартрата в 1 л 5 % раствора глюкозы под контролем АД. Во избежание тромбофлебита вены промывают раствором глюкозы. При введении под кожу норадреналин вызывает сильный спазм сосудов, ишемию и некроз. Для устранения этих осложнений используют а-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен).
Норадреналин противопоказан при коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.
МЕЗАТОН (ФЕНИЛЭФРИН) представляет собой избирательный а-адреномиметик. Отличается от адреналина отсутствием гидроксила в 4-м положении ароматического кольца, устойчив к инактивации под влиянием КОМТ, действует слабее и продолжительнее.
Мезатон добавляют к растворам местных анестетиков, используют для осмотра глазного дна, лечения конъюнктивита (глазные капли), ринита, гайморита (капли в нос), острого вирусного крупа (вдыхание с помощью ультразвуковых ингаляторов).
Резорбтивное действие мезатона проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но длительным повышением АД.
Мезатон принимают внутрь, вводят под кожу и в мышцы при различных формах артериальной гипотензии, вливают в вену при нетяжелом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает аритмию).
Противопоказания к применению мезатона — артериальная гипертензия, атеросклероз, склонность к спазмам сосудов, тиреотоксикоз, хронические заболевания сердца.
КСИЛОМЕТАЗОЛИН (ГАЛАЗОЛИН) и НАФТИЗИН - а-адреномиметики, производные имидазола. Оказывают местное сосудосуживающее действие. Используются в виде капель в глаз и нос при конъюнктивите, рините, гайморите. Длительное местное назначение мезатона, ксилометазолина и нафтизина может вызывать атрофию слизистых оболочек. Ксилометазолин и нафтизин не применяют при артериальной гипертен-зии, тахикардии, атеросклерозе.
Нафтизин пролонгированного действия выпускается в эмульсии под названием САНОРИН.
Новые препараты группы а1 адреномиметиков — МИДОДРИН (ГУТРОН) и ЭТИЛЭФРИН (ЭФФОРТИЛ). Мидодрин является пролекарством и образует активный метаболит в реакции деглицинизации. Его применяют в каплях внутрь, вводят в мышцы и вену. Этилэфрин назначают в таблетках внутрь и для инъекций под кожу, в мышцы и вену. Оба адреномиметика показаны для купирования артериальной
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ р-АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Агонисты в1- и в2-адренорецепторов находят применение в кардиологии и пульмонологии.
в-Адреномиметики, используемые в кардиологии
ДОБУТАМИН (ДОБУЖЕКТ, ДОБУТРЕКС) представляет собой структурный аналог дофамина. Он образует два энантиомера: R ( — )-энантиомер является сильным агонистом а1 адренорецепторов. Напротив, S (+)-энантиомер эти рецепторы блокирует. В итоге используемая в медицинской практике смесь энантиомеров действует только на в-адренорецепторы. в-Адреномиметический эффект S-энантиомера в 10 раз сильнее, чем R-изомера.
Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выраженной тахикардии, умеренно повышает потребность миокарда в кислороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов натрия и воды.
Препарат вливают в вену капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркт миокарда, кардиогенный шок, операции на сердце, травмы, кровопотеря, сепсис). Допустимо также введение добутамина при декомпенсации сердца у больных хронической сердечной недостаточностью.
Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2 — 3 мин вследствие быстрой инактивации под влиянием МАО. В течение 2 — 3 дней к добутамину развивается толерантность.
При большой скорости введения добутамин вызывает тахикардию, аритмию, артериальную гипертензию, боль за грудиной, тошноту, головную боль. В месте инъекции может развиться флебит. Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с осторожностью назначается при беременности и детям.
в -Адреномиметики, используемые в пульмонологии
ИЗАДРИН (ИЗОПРЕНАЛИН, НОВОДРИН, ЭУСПИРАН) - химический аналог норадреналина, имеющий изопропильный радикал при аминогруппе, оказывает бронхолитическое влияние через 1 — 2 мин после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1 — 2 ч.
ОРЦИПРЕНАЛИН (МЕТАРАМИНОЛ, АЛУПЕНТ, АСТМОПЕНТ) по строению близок изадрину, но имеет гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца (резорцинол). Оказывает более избирательный в2-адреномиметический эффект, расширяет бронхи в 10 — 40 раз слабее изадрина через 30 — 60 с после вдыхания аэрозоля, длительность действия составляет 4 — 5
ч.
в-Адреномиметики, несмотря на плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер, вызывают головную боль, головокружение, нервозность, бессонницу, тремор рук. Их влияние на в1- адренорецепторы сердца проявляется тахикардией (до 120 — 130 сокращений в минуту), повышением проводимости, сократимости и потребности миокарда в кислороде.
Препараты рассматриваемой группы расширяют сосуды сердца, легких, скелетных мышц (возбуждают в2-адренорецепторы). Повышают систолическое АД и снижают его диастолический компонент, в итоге уменьшают среднее АД. Ухудшают почечный кровоток у здоровых людей, но повышают его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулируют секрецию вазопрессина (антидиуретический гормон). Вызывают гипокалиемию, облегчая поступление ионов калия в скелетные мышцы и печень.
Изадрин и орципреналин вводят в вену при выраженной брадикардии, асистолии, атриовентрикулярной блокаде, для купирования приступов Морганьи — Адамса — Стокса (на фоне брадикардии возникает внезапная потеря сознания с судорогами, цианозом, дыхательными расстройствами; у больных не определяется АД, не прослушиваются тоны сердца).
Для применения в-адреномиметиков основное значение имеет возбуждение в2-адренорецепторов средних и мелких бронхов, преобладающее над другими эффектами при ингаляционном введении. Изадрин и орципреналин расширяют бронхи, стимулируют секрецию ионов натрия и воды в их просвет, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия, увеличивают образование сурфактанта в альвеолах легких. Препараты подавляют выделение медиаторов аллергии и
воспаления из тучных клеток, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибируют фосфолипазу А2; нормализуют проницаемость микрососудов легких, повышают силу и выносливость дыхательной мускулатуры, препятствуют утомлению диафрагмы. Вместе с тем, в -адреномиметики не обладают истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов и не устраняют типичный для бронхиальной астмы хронический десквамативный эозинофильный бронхит.
в-Адреномиметики расслабляют матку (в2-адренорецепторы), стимулируют гликогенолиз, гликонеогенез (в2-адренорецепторы), липолиз (в 1 -адренорецепторы), увеличивают секрецию инсулина (в2-адренорецепторы).
в-Адреномиметики применяют для терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Бронхоспазм купируют ингаляцией аэрозолей с точным дозированием. Для курсового лечения вдыхают аэрозоли, изадрин принимают в таблетках под язык (прием внутрь невозможен из-за выраженной пресистемной элиминации), орципреналин назначают внутрь, под кожу и в мышцы.
При ингаляции аэрозолей только 10 — 20 % дозы поступает в легкие, остальное количество проглатывается. Серьезной проблемой становится неумение больных координировать вдох с введением препаратов, тем более координацию ухудшают одышка и нарушение дыхательного паттерна. Дозы бронхолитических средств зависят от тяжести бронхиальной обструкции. Большие дозы требуются при выраженных отеке и воспалении слизистой оболочки дыхательных путей, что препятствует поступлению в-адреномиметиков к в2-адренорецепторам. Характеристика средств доставки в-адреномиметиков приведена в табл. 17.
Побочные эффекты в-адреномиметиков при лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких обусловлены влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. Препараты вызывают тремор, неадекватно повышают кислородный запрос сердца, создают опасность стенокардии, аритмии, некроза и фиброза миокарда, гипокалиемии. В начале терапии снижается напряжение кислорода в крови, так как усиливается вентиляция участков легких с плохим кровоснабжением.
При длительном приеме в-адреномиметиков возможны привыкание, деструкция мерцательного эпителия, ухудшение дренажной функции бронхов, отек их слизистой оболочки, развитие гиперреактивности бронхов на аллергены и неспецифические стимулы.
Механизм привыкания связывают с уменьшением в бронхах числа в2-адренорецепторов, их гомологической и гетерологической десенситизацией (см. лекцию 6). Привыкание сначала наступает к побочным эффектам (тремор, тахикардия) вследствие более высокой устойчивости к десенситизации бронхиальных в2-адренорецепторов. Изадрин вместо бронхолитического эффекта может вызывать бронхоспазм, так как преобразуется КОМТ легочной ткани в 3- метоксиизопротеренол, блокирующий в-адренорецепторы. Орципреналин не метилируется под влиянием КОМТ.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ р2-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Избирательные в2-адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или орципреналина. Молекулы в2-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный группой в-ОН этаноламина, поэтому препараты состоят из смеси энантиомеров R ( — ) и S (+). Наиболее активны R-энантиомеры. При длительном применении в2-адреноми метиков наступает кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность терапии. Лекарственные средства этой группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 18).
Таблица 17. Преимущества и недостатки средств доставки в-адреномиметиков

Устройство	Преимущества	Недостатки
Дозированный ингалятор	Портативность Быстрая техника ингаляции Низкая стоимость Не требуется заправка препарата перед ингаляцией	Необходимость четкой координации медленного вдоха с высвобождением препарата Возможно осаждение препарата в ротовой полости Невозможность использования у пожилых больных, в бессознательном состоянии Действие холодного фреона на мягкое небо Сложность введения препарата в высокой дозе

Дозированный ингалятор + спейсер	Требуется меньшая координация Крупные частицы осаждаются на стенке спейсера, а не в ротовой полости Уменьшается действие холодного фреона на мягкое небо Устройство относительно недорого стоит	Громоздкость (объем спейсера — 750 мл) Опасность поломки клапанов Электростатический заряд в 1,5 раза снижает доставку препарата в дыхательные пути
Порошковый ингалятор	Требуется меньшая координация Возможность создавать высокую интрабронхиальную депозицию препарата Активация вдохом Портативность	Требуется интенсивный инспираторный поток (gt; 30 л/мин) Возможно осаждение препарата в ротовой полости Сложность введения препарата в высокой дозе Необходимость обучения технике ингаляции Высокая стоимость
Небулайзер	Требуется меньшая координация Образуется относительно однородный высокодисперсный аэрозоль Возможность включения кислорода в контур подачи Возможность использования в любом возрасте, в домашних условиях, машине скорой помощи Препарат допустимо вводить в высокой дозе Возможность длительной, в течение нескольких часов, ингаляции (постоянная небулизация) Не происходит высвобождения фреона	Ингаляторы громоздкие, шумные, требуют постоянного источника питания 65% дозы препарата теряется при вдохе и 20% задерживается в «остаточном объеме» небулайзера Возможность микробного загрязнения устройства Высокая стоимость

в2-Адреномиметики короткого действия расширяют бронхи через 2 — 3 мин после ингаляции и сохраняют эффект значительно длительнее изадрина, в течение 4 — 6 ч. Это улучшает возможности контроля за симптомами бронхиальной астмы в течение дня, но не «спасает» от ночных приступов. Салметерол является препаратом с замедленным наступлением бронхолитического эффекта, который длится в течение 12 ч. Формотерол характеризуется быстрым началом и большой продолжительностью действия.
Скорость наступления и продолжительность бронхолитического эффекта р2-адреномиметиков зависят от их физико-химических свойств. Гидрофильные р2-адреномиметики оказывают быстрое и короткое действие, для липофильных препаратов характерно замедленное и длительное действие. в2- Адреномиметики с коротким эффектом гексопреналин, сальбутамол, тербуталин и фенотерол относятся к гидрофильным соединениям, кленбутерол и формотерол занимают промежуточное положение, салметерол отличается максимальной липофильностью, превосходящей в 10 000 раз липофильность сальбутамола.
При ингаляционном введении в2-адреномиметики создают высокую концентрацию в дыхательных путях. Гидрофильный сальбутамол остается в водной биофазе и быстро взаимодействует с активным центром в2-адренорецепторов на наружной поверхности клеточной мембраны, но вскоре он перестает фиксироваться в мембране и удаляется в водную среду (Тй связывания с р2-адренорецепторами составляет 2 мин, Тй связывания с мембраной — 6 мин).
Липофильный салметерол полностью растворяется в липидном бислое мембран. Его молекулы постепенно поступают из толщи мембраны на поверхность для активации в2-адренорецепторов, что сопровождается замедленным наступлением бронхолитического эффекта. В мембране формируется депо салметерола. Тй связывания салметерола с в2-адренорецепторами составляет 5 ч, Тй связывания с мембраной — 25 — 100 мин, при этом продолжительность действия достигает 12 ч. Такое несоответствие объясняется тем, что высоколипофильная боковая цепь салметерола (салигенин) устанавливает связь с в2-адренорецепторами вне активного центра. Формотерол быстрее салметерола транспортируется из липидного бислоя мембран для связывания с в2- адренорецепторами.
в2-Адреномиметики расслабляют гладкие мышцы и слабее возбуждают ЦНС и сердце. Сальбутамол повышает частоту сердечных сокращений в 7 — 10 раз меньше изадрина, тербуталин — в четыре раза меньше. Наиболее выражен селективный эффект у салметерола и формотерола (редко вызывают кардиологические осложнения).
Салметерол и формотерол более других в2-адреномиметиков ингибируют выделение медиаторов аллергии и воспаления. Такое действие сохраняется в течение 1 нед. после прекращения приема препаратов.
Таблица 18. Препараты избирательных в2 адреномиметиков

Препарат	Коммерческие	Отношение	Пути введения	Ингаляционное введение
	названия	возбуждения		начало	максимум	Продолжитель
		адренорецепторов		действия,	действия,	ность
		Р2/Р1		мин	мин	действия, ч

Средства короткого действия
ГЕКСОПРЕНАЛИН	ГИНИПРАЛ ИПРАДОЛ		Ингаляционный (аэрозоль), в вену, внутрь	lt;4	30	4 — 6
САЛЬБУТАМОЛ	ВЕНТОЛИН САЛЬГИМ САЛЬТОКС	1375	Ингаляционный (аэрозоль, порошок), в вену, внутрь	lt;4	30	4 — 6
ТЕРБУТАЛИН	АИРОНИЛ БРИКАНИЛ		Ингаляционный (аэрозоль), под кожу, внутрь	lt;4	45	5 — 6
ФЕНОТЕРОЛ	БЕРОТЕК	120	Ингаляционный (раствор), в вену, внутрь	lt;4	45	5 — 6
Средства длительного действия
КЛЕНБУТЕРОЛ	СПИРОПЕНТ		Ингаляционный (раствор), внутрь	gt;6	2 ч	8 — 10
САЛМЕТЕРОЛ	САЛМЕТЕР СЕРЕВЕНТ	85 000	Ингаляционный (аэрозоль, порошок)	gt;30	2 — 4 ч	12
ФОРМОТЕРОЛ	ФОРАДИЛ	400	Ингаляционный (порошок)	gt;6	2 ч	8 — 10

в2-Адреномиметики расширяют сосуды посткапиллярного русла и снижают соотношение пре- и посткапиллярного сопротивлений. Это сопровождается уменьшением экссудации плазмы из сосудов в просвет бронхов.
в2-Адреномиметики, в отличие от изадрина, устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм. Сальбутамол и салметерол образуют активные метаболиты.
Препараты в2-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций назначают при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Прием препаратов внутрь (таблетки, сироп) обеспечивает намного меньшую эффективность, что требует повышения доз в 20 раз с риском побочного действия.
Ингаляционные короткодействующие в2-адреномиметики являются средствами выбора для ситуационного симптоматического контроля бронхоспазма, а также для предупреждения приступов астмы физического усилия. Они не рекомендованы для регулярного применения, так как нарушают адекватный контроль над течением заболевания (вызывают частые и тяжелые обострения). Салметерол используют с целью длительной превентивной терапии, но только в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (беклометазон, будесонид, флютиказон). Формотерол назначают «по требованию» и аналогично салметеролу на регулярной основе. Выпускают комбинированные препараты салметерола с флютиказоном (СЕРЕТИД) и формотерола с будесонидом (СИМБИКОРТ).
Фенотерол под названием «Беротек Н» выпускается в безфреоновых ингаляторах, в которых в качестве пропеллента используется гидрофторуглерод, не разрушающий озоновый слой Земли. Таблетки сальбутамола «Вольмакс» содержат лекарственное ядро с осмотически активным компонентом, покрытое полупроницаемой полимерной оболочкой, имеющей калибровочное отверстие. Вода из кишечника проникает в ядро и растворяет его. Под действием осмотического давления насыщенный раствор сальбутамола выбрасывается через калибровочное отверстие с постоянной скоростью в течение 9 ч.
Побочные эффекты в2-адреномиметиков обусловлены возбуждением в2-адренорецепторов сердца[III] (тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда), гипокалиемией (удлинение интервала QT), нарушениями метаболизма (увеличение уровня свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата в крови). Привыкание к в2-адреномиметикам формируется медленнее, чем к неизбирательным агонистам в-адренорецепторов.
в2-Адреномиметики вводят в вену капельно в качестве токолитиков (средства, расслабляющие
матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родах и плацентарной недостаточности. Дозы препаратов для токолитического эффекта более высокие, чем для расширения бронхов.
При применении в2-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и новорожденного ребенка. Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые конъюгаты, не способные проникать через плаценту.
Все в-адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии, атеросклерозе, ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном диабете, беременности, детям до двух лет.
Неизбирательным влиянием на различные рецепторы обладает дофамин.
ДОФАМИН (ДОПАМИН, ДОПМИН, ИНТРОПИН) является медиатором центральной и периферической нервной системы. Идентифицированы различные типы рецепторов дофамина. Di-рецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез внутриклеточного цАМФ; D2-рецепторы, ингибируя аденилатциклазу, тормозят продукцию цАМФ, увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы.
Дофамин, полученный синтетическим путем, применяют для оказания неотложной помощи. Он плохо проникает в ЦНС вследствие высокой полярности молекулы и вызывает в основном периферические эффекты (у детей дофамин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер). Фармакологическое действие дофамина зависит от дозы.
Дофамин в минимальных дозах (0,5 — 2 мкг/кг/мин), возбуждая Di-рецепторы, расширяет мозговые, коронарные, мезентериальные, почечные сосуды, увеличивает диурез.
В дозах 2 — 3 мкг/кг/мин возбуждает вгадренорецепторы сердца, что приводит к усилению сердечных сокращений и росту сердечного выброса.
В дозах 7—10 мкг/кг/мин активирует пресинаптические вгадренорецепторы с увеличением высвобождения норадреналина из адренергических окончаний. Такое действие сопровождается тахикардией и даже аритмией.
В еще более высоких дозах (15 мкг/кг/мин), возбуждая а1-адренорецепторы, вызывает сужение сосудов, подъем АД, ухудшает почечный кровоток, уменьшает диурез (рациональна комбинация с препаратами, улучшающими кровоснабжение почек, например, с натрия нитропруссидом). Дофамин ингибирует синтез альдостерона.
Дофамин быстро инактивируется МАО, период полуэлиминации составляет не более 9 мин.
Дофамин вводят в вену капельно под контролем артериального, венозного давления и ЭКГ при кардиогенном, травматическом, токсическом, послеоперационном, гиповолемическом (в сочетании с плазмозаменителями) шоке, острой сердечной недостаточности. Длительность терапии не должна превышать 2 — 3 дне