Антихолинэстеразные средства, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу синапсов и псевдохолинэстеразу крови, вызывают накопление ацетилхолина, усиливают и пролонгируют его действие на М- и Н-холинорецепторы.
Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина. Одна молекула фермента осуществляет гидролиз 6 х 105 молекул ацетилхолина за 1 мин.
Холинэстераза имеет два активных центра — анионный (карбоксил глутаминовой кислоты) и эстеразный (имидазол гистидина и гидроксил серина). Катионная головка ацетилхолина устанавливает с анионным центром холинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатором фермента. Для гидролиза необходима ковалентная связь карбонильного углерода ацетилхолина с гидроксилом эстеразного центра.
В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы, поэтому усиление холинергической передачи наступает только при ингибировании 80 — 90 % молекул фермента.
Первое антихолинэстеразное средство — алкалоид физостигмин (эзерин) было выделено из калабарских бобов в 1864 г. Калабарские (судилищные) бобы представляют собой высушенные спелые плоды многолетнего древовидного кустарника физостигмы ядовитой, произрастающей по берегам рек Западной Африки (Калабар — порт в Нигерии). Местные жители использовали бобы для божьего суда. В Европу калабарские бобы были привезены офицером английских колониальных войск в Африке Эдвардом Даниэлем в 1840 г. (впоследствие он стал профессором медицины в Эдинбургском университете). В 1872 г. была установлена эффективность физостигмина как антидота при отравлении беленой. С 1877 г. физостигмин стали применять для лечения глаукомы.
ОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин) являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты (H2N — COOH). Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь уксусной кислоты ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи карбаминовой кислоты происходит в течение 3 — 4 ч.
Третичные амины

• ФИЗОСТИГМИН — эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;
• ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) — алкалоид клубней подснежника Воронова;
• АМИРИДИН (НЕИРОМИДИН) — синтетическое производное хинолина, блокирует не только холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает деполяризацию;
• ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок амиридину, но обладает гепатотоксичностью.

Обратимые блокаторы холинэстеразы — третичные амины хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.
Четвертичные амины

• ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИЛ) — упрощенный аналог физостигмина, эфир N- диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное действие (получен в Германии в 1931г., в 1932 — 1935гг. стал применяться для лечения миастении);
• ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более продолжительным эффектом;
• ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН — симметричные бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.

Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:

• плохо проникают через мембраны;
  
• не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер;
• слабо изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и

вегетативных ганглиев (Нн-холинорецепторы);

• значительно улучшают нервно-мышечную передачу (Нм-холинорецепторы).

НЕОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфорорганических соединений (ФОС). В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, метафос), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой глаукомы (АРМИН). Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в 1854 г. — на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин.
Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем синтеза новых молекул.
ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны. Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или гидролизуются ^-эстеразами (параоксоназы) крови и печени. ^-эстеразы не проявляют активность холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов. В головном мозге ФОС необратимо ингибируют карбоксилэстеразы (алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.
Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина, Н- холиномиметическим действием обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.
Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляцией (лат. fasciculus — пучок мышечных волокон) — сокращением моторных единиц скелетных мышц.
МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ГЛАЗ
Местное действие антихолинэстеразных средств на глаз аналогично эффектам М- холиномиметиков (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но сильнее и продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюнктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта.
Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан вследствие раздражающего действия.
РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов возбуждения М- и Н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.

1. Центральные эффекты — улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая передача в ЦНС).
2. Мускариноподобные эффекты — снижение частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.
3. Никотиноподобные эффекты — тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников), одышка (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и сократительной активности скелетных мышц.
   

ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ БЛОКАТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Заболевания нервной системы
Антихолинэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (полиомиелит, параличи, парезы, болезнь Альцгеймера).
Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, детского церебрального паралича, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины (физостигмин, галантамин, амиридин), так и четвертичные амины (прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах, чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга. Антихолинэстеразные средства также облегчают холинергическую передачу на периферии.
Применение антихолинэстеразных средств при болезни Альцгеймера рассмотрено в лекции 24.
Миастения
Миастения — слабость скелетных мышц, наследственное, аутоиммунное заболевание. Она встречается с частотой 1:18000 — 20000, чаще у женщин, чем у мужчин (3:2). Семейные случаи регистрируются в 5 — 7%.
В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы, уменьшается на 70 — 90 % количество Н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию.
У 85 — 90 % пациентов в крови присутствуют антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц. Титр антител коррелирует с тяжестью болезни. Антитела, активируя каскад реакций системы комплемента, стимулируют высвобождение протеолитических ферментов с последующим сегментарным некрозом мышечных волокон.
При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда с летальным исходом. Провоцирующими факторами являются инфекции, психоэмоциональный стресс, беременность, роды. Для интенсивной терапии миастенического криза проводят искусственную вентиляцию легких.
Диагноз миастении подтверждают с помощью прозериновой пробы: у больных после введения в мышцы 1 — 2 мл 0,05 % раствора прозерина через 15 — 30 мин восстанавливаются мышечные функции.
Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым Н-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина.
Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза в виде спутанности сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов. Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического кризов.
Атония гладких мышц
Антихолинэстеразные средства показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, слабости родовой деятельности.
Декураризация
Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вливают в вену галантамин, прозерин, хинотилин на фоне защиты М-холинорецепторов атропином.
Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца, выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической
обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических состояниях кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ ФОС
Острое отравление возникает при передозировке средств для лечения глаукомы, поступлении в организм инсектицидов, акарицидов и боевых отравляющих веществ. Описан прием ФОС с целью самоубийства. 80 % случаев интоксикации пестицидами приходится на отравление ФОС.
Чаще всего ФОС попадают в организм через рот (небрежное хранение бытовых пестицидов, употребление овощей и фруктов, обработанных ядохимикатами), кожные покровы (пребывание на складах пестицидов, случайное загрязнение одежды), ингаляционно (неосторожное распыление пестицидов). ФОС как липофильные вещества хорошо растворяются в липидах клеточных мембран и жировых депо. Всасывание начинается уже в полости рта, продолжается в желудке, тонком и толстом отделах кишечника. Значительная часть молекул сорбируется на эндотелии сосудов, эритроцитах, депонируется в жировой ткани, участвует в энтерогепатической циркуляции. Повторное поступление депонированного вещества в кровь вызывает рецидив интоксикации. Карбофос и хлорофос преобразуются в активные метаболиты.
Патогенез отравления обусловлен необратимым ингибированием ацетилхолинэстеразы. Значительное накопление ацетилхолина сопровождается перевозбуждением М- и Н- холинорецепторов ЦНС и периферических синапсов. Холинопозитивный эффект завершается блокадой центральных холинорецепторов и периферических Н-холинорецепторов. ФОС оказывают также неантихолинэстеразные и нехолинергические эффекты — сенсибилизируют М- холинорецепторы, повышают выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, активируют перекисное окисление липидов, освобождают ионы кальция, фосфорилируют ферменты.
При отравлении ФОС возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх, клонико-тонические судороги, генерализованная фасцикуляция, повышаются сухожильные рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом скелетных мышц. В начале интоксикации развиваются тахикардия и артериальная гипертензия, затем

• брадикардия, атриовентрикулярная блокада и падение АД. Постоянно наблюдаются рвота, бурная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное потоотделение (больной купается в собственном поту). Зрачки сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.

Ведущий синдром при интоксикации ФОС — дыхательные расстройства:

• ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;
• паралич дыхательного центра;
• судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается);
• паралич дыхательных мышц вследствие десенситизации Н-холинорецепторов;
• отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.

При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушения зрения и потливость, при приеме внутрь — анорексию, рвоту, саливацию, спазм кишечника, диарею.
Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОС и активность холинэстеразы в крови.
Осложнения интоксикации — метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции, экзотоксический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Летальный исход может наступать в различные сроки — от 5 мин до суток после поступления ФОС в организм.
Неотложная помощь при интоксикации ФОС:

• выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний, представляющих непосредственную угрозу жизни пострадавшего, — интубация трахеи, отсасывание слизи, искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, введение атропина и реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, коллапса, аритмии;
• удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда — промывание желудка, введение энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия
  

гидрокарбоната;

• инфузионная терапия — вливание плазмозамещающих растворов, эритроцитарной массы, коррекция кислотно-щелочного равновесия;
• ускорение элиминации яда — форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ;
• уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений — введение блокаторов кальциевых каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков, иммуностимуляторов.

Наибольшее значение имеет терапия с помощью специфических антидотов — защита перевозбужденных М-холинорецепторов атропином (физиологический неконкурентный антагонизм) и реактивация холинэстеразы средствами, имеющими оксимную группу (химические антагонисты — дипироксим, аллоксим, диэтиксим и изонитрозин).
Оксимная группа ( — С = N — О — ) несет более выраженный отрицательный заряд, чем эстеразный центр блокированного фермента, поэтому устанавливает с ФОС прочную связь. Каталитическая функция холинэстеразы восстанавливается. Реактиваторы эффективны на начальной стадии отравления, так как при «старении» фосфорилированная холинэстераза становится резистентной. Максимальную чувствительность к реактивации проявляет ацетилхолинэстераза нервно-мышечных синапсов.
ДИПИРОКСИМ — сильный реактиватор холинэстеразы, как четвертичный амин действует только в периферических синапсах. ИЗОНИТРОЗИН имеет третичный азот, менее эффективен, но хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах эти средства усиливают нервно-мышечный блок.
При первых признаках интоксикации (возбуждение, миоз, потливость, слюнотечение) вводят под кожу

2. — З мл 0,1 % раствора атропина сульфата и 1 мл 15 % раствора дипироксима. Если симптомы отравления не исчезают, используют повторно атропин и дипироксим в тех же дозах. При более тяжелой интоксикации (сопорозное или коматозное состояния, судороги, бронхоспазм и бронхорея) вливают в вену З мл 0,1 % раствора атропина сульфата и вводят в вену или мышцы 1 мл 15% раствора дипироксима. Затем введение атропина повторяют по 1 — 3 мл каждые 5 — б мин до полного купирования бронхореи и расширения зрачков. Дипироксим назначают в мышцы с интервалом 1 — 2 ч. За сутки средняя доза атропина составляет 50 мг (высшая разовая доза — 1 мг, высшая суточная доза

• 3 мг). Средняя доза дипироксима — 450 — 600 мг. Изонитрозин вводят в мышцы или вену по Змл 40% раствора каждые 30 — 40 мин, суточная доза — 3 — 4 г. В последующие 2 — 3 дня проводят поддерживающую атропинизацию. При значительных нарушениях бронхиальной проходимости дополнительно необходима ингаляция М-холиноблокаторов — ипратропия бромида (атровент), тровентола или тиотропия бромида (спирива).

Транквилизатор сибазон (уменьшает выделение ацетилхолина) и магния сульфат применяют для купирования психотических реакций и судорог. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) тормозят зависимое от ионов кальция освобождение ацетилхолина, оказывают антиоксидантное, нейропротективное и кардиопротективное действие, улучшают микроциркуляцию.
При длительном контакте с ФОС возможно хроническое отравление — полиневрит, вялый паралич конечностей, сменяемый спастическим параличом. Причиной неврологических расстройств являются набухание, распад и вторичная демиелинизация нервных стволов, дегенерация проводящих путей спинного мозга. Особенно опасны триарилфосфаты и фторсодержащие ал кил фосфаты. В годы «сухого закона» тысячи американцев погибли от параличей, став жертвами подпольных алкогольных напитков на основе малайского имбиря, загрязненного трифторкрезилфосфатом.