Лекция 12 в -адреноблокаторы а, в-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

  в -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
в-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в отношении в-адренорецепторов. Клиническое значение имеет блокада в1-адренорецепторов.
Первый препарат этой группы, не потерявший значение до настоящего времени, — АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) создан в 1964 г. английским фармакологом Джеймсом Уайтом Блэком. За открытие в-адреноблокаторов и блокаторов Н2- рецепторов гистамина (средства терапии язвенной болезни) Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии.
В структуре анаприлина присутствует боковая цепь с изопропильным радикалом при азоте, присоединенная к липофильному нафтильному кольцу. Как известно, в-адреномиметик изадрин имеет аналогичный изопропильный радикал, но его боковая цепь присоединена к ароматическому кольцу.
Анаприлин, а также средство длительного действия НАДОЛОЛ (КОРГАРД) и применяемый для лечения глаукомы ТИМОЛОЛ (ГЛАУМОЛ, ОКУПРЕС-Е, ТИМОПТИК) неизбирательно блокируют в1- и в2-адренорецепторы.
Фармакологические эффекты и применение
Антиангинальное действие
Антиангинальное действие в-адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в кислороде. Лекарственные средства этой группы:
  • уменьшают частоту сердечных сокращений;
  • ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани (окисление жирных кислот требует большого количества кислорода);
  • удлиняют диастолу.

в-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный вазоспазм. Сужение коронарных артерий происходит вследствие блокады в2-адренорецепторов. У больных вариантной стенокардией в-адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли.
Несмотря на сужение коронарных сосудов, в-адреноблокаторы способны улучшать кровоток в зоне ишемии. Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии находятся в состоянии паралитической дилатации из-за повышенной концентрации углекислоты, ионов водорода и других кислых продуктов. Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда под влиянием в-адреноблокаторов способствует перераспределению крови через расширенные сосуды в зону ишемии.
в-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя формированию атеросклеротических бляшек в коронарной системе. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию тромбоцитов, выделение цитокинов. Снижают сродство липо протеинов низкой плотности к белкам артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин ацилтрансферазу — фермент, ответственный за эстерификацию холестерина и его отложение в сосудистой стенке. в-Адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие:
  • восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда;
  • улучшают коллатеральное кровообращение;
  • освобождают простациклин из эндотелия сосудов, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и создает возможность профилактики тромбообразования в коронарной системе;
  • ограничивают микрососудистые повреждения миокарда;
  • стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны;
  • проявляют антиоксидантные свойства;
  • облегчают              диссоциацию оксигемоглобина.              в-Адреноблокаторы применяют для              лечения

стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда.
У пациентов со стабильной стенокардией эффективность в-адреноблокаторов не уступает действию нитратов              и блокаторов кальциевых каналов.              в-Адреноблокаторы              уменьшают частоту              приступов
стенокардии и эпизодов ишемии миокарда, снижают потребление нитроглицерина, улучшают переносимость физической нагрузки. Особенно важно назначать в-адреноблокаторы тем больным, которые              в течение последних двух лет перенесли инфаркт              миокарда, имеют в              анамнезе
суправентрикулярную или желудочковую аритмию.
При нестабильной стенокардии в-адреноблокаторы используют совместно с нитратами. У таких больных              в-адреноблокаторы предотвращают              инфаркт миокарда              эффективнее, чем              блокаторы
кальциевых каналов, за исключением случаев вазоспастической стенокардии.
При остром инфаркте миокарда в-адреноблокаторы сокращают зону некроза, снижают опасность разрыва сердца, желудочковой фибрилляции и постинфарктного ремоделирования левого желудочка (выраженная дилатация и изменение геометрической формы). Они особенно эффективны у больных осложненным инфарктом миокарда, страдающих от аритмии и сердечной недостаточности. Лучшие результаты получены при назначении препаратов в первые два дня после коронарной катастрофы.
в-Адреноблокаторы назначают также в качестве средств вторичной профилактики при инфаркте миокарда. Если больной принимал в-адреноблокаторы, то инфаркт миокарда протекает у него легче.
Контроль за терапией в-адреноблокаторами осуществляют подсчетом пульса (не менее 45 — 50 сокращений в минуту), измерением АД, регистрацией ЭКГ и эхокардиограммы. Опасные симптомы побочного действия — головокружение, слабость, головная боль, одышка, влажные хрипы в легких.
Противоаритмическое действие
в-Адреноблокаторы уменьшают возбудимость и автоматизм синусного, атриовентрикулярного узлов, гетеротопных и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим тонусом (тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами).
Гипотензивное действие
Механизм гипотензивного влияния в-адреноблокаторов остается неясным. Средства этой фармакологической группы:
  • уменьшают минутный сердечный выброс на 15 — 20 %;
  • снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, — гипоталамуса и лимбической системы;
  • тормозят на 60 % секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;
  • стимулируют образование простациклина.

Гипотензивный эффект в-адреноблокаторов не коррелирует с уменьшением активности ренина и содержания норадреналина в крови. Больные с высокой активностью ренина не проявляют повышенную чувствительность к терапии. Липидорастворимые (проникающие через гематоэнцефалический барьер) и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства в одинаковой степени снижают АД. в-Адреноблокаторы с внутренней адреномиметической активностью в разовой дозе не вызывают урежения сердечных сокращений, хотя приводят к артериальной гипотензии.
После приема анаприлина и других средств, блокирующих не только в1-адренорецепторы сердца, но и в2-адренорецепторы сосудов, сначала снижается систолическое АД. Напротив, диастолическое АД в первые дни терапии может даже увеличиваться. Это обусловлено устранением сосудорасширяющего влияния в2-адренорецепторов, а также спазмом артерий в ответ на недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса сниженным сердечным выбросом крови. Диастолическое АД уменьшается спустя 1 — 2 нед. курсового лечения, когда нарушается секреция ренина и происходит адаптация тонуса сосудов к хронически сниженному сердечному выбросу.
в-Адреноблокаторы не вызывают ортостатических явлений, препятствуют росту АД при стрессе,
физических усилиях, ограничивают венозный возврат крови в сердце (преднагрузка), тормозят агрегацию тромбоцитов, улучшают микроциркуляцию, предупреждают гипокалиемию.
При назначении в-адреноблокаторов на протяжении 6 — 12 мес. наступает регресс гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров. в-Адреноблокаторы снижают летальность и улучшают качество жизни пациентов, уменьшая частоту осложнений артериальной гипертензии — инфаркта миокарда, аритмии, сердечной недостаточности, мозгового инсульта. Привыкание к гипотензивному действию в-адреноблокаторов не развивается.
Лечебное действие при сердечной недостаточности
В последнее время в-адреноблокаторы стали применять для лечения хронической сердечной недостаточности. При этом заболевании активируется симпатоадреналовая система: возрастает секреция норадреналина, нарушается его инактивация, что ведет к возбуждению в-адренорецепторов с последующим повышением кислородного запроса сердца, переполнением кардиомиоцитов ионами кальция и развитием их электрической нестабильности (кардиопатия перегрузки). В итоге почти у всех больных хронической сердечной недостаточностью при суточном мониторировании ЭКГ выявляются опасные для жизни желудочковые аритмии. Норадреналин вызывает также апоптоз и некроз кардиомиоцитов, ишемию и фиброз миокарда, активирует ренин-ангиотензиновую систему. в- Адреноблокаторы являются средствами выбора при тяжелой сердечной недостаточности III — IV функциональных классов с низкой фракцией выброса и тахикардией. Препараты, урежая сердечные сокращения, обеспечивают полноценную диастолу; повышают сократимость миокарда и фракцию выброса крови; препятствуют митральной регургитации и развитию патологического ремоделирования сердца; оказывают противоаритмическое и кардиопротективное влияние; тормозят продукцию ренина и активацию ангиотензина II. Важным эффектом в-адреноблокаторов является устранение десенситизации в-адренорецепторов с восстановлением их реакции на адренергическую стимуляцию.
в-Адреноблокаторы без сосудорасширяющих свойств и внутренней адреномиметической активности хорошо зарекомендовали себя при сердечной недостаточности на почве дилатационной дисфункции миокарда (фиброз, гипертрофическая кардиомиопатия). У таких больных увеличивается размер полости желудочков при нормальной толщине их стенки, нарушается заполнение желудочков кровью под низким давлением без компенсаторного роста давления в предсердиях.
в-Адреноблокаторы при сердечной недостаточности назначают в малых дозах (1/8 терапевтической дозы) в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Дозы удваивают каждые две-три недели под контролем показателей сократительной функции миокарда и АД. Начало лечения может сопровождаться клиническим ухудшением у 10 — 20 % пациентов. Восстановление сердечной деятельности происходит с третьего месяца терапии.
Лечебное действие при глаукоме
Тимолол при применении в глазных каплях тормозит секрецию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток. Снижает внутриглазное давление при всех формах глаукомы в течение 24 ч. Нежелательные местные эффекты тимолола — конъюнктивит, блефарит, блефароптоз, кератит, диплопия.
Психотропное действие
Анаприлин и другие липофильные в-адреноблокаторы как дневные транквилизаторы уменьшают страх, тревогу, панические состояния и патологическую агрессивность, ослабляют центральные звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.
Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект при стенокардии, аритмии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона. Прием анаприлина можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными выступлениями.
Побочное действие неизбирательных в-адреноблокаторов
  1. Угнетают сердце в покое — вызывают брадикардию, блокаду атриовентрикулярного узла и других отделов проводящей системы сердца, сердечную недостаточность, артериальную гипотензию, отеки.
  2. Блокируют в2-адренорецепторы гладких мышц — вызывают бронхоспазм, спазм коронарных и периферических сосудов (до ишемической гангрены конечностей), сокращение беременной матки, усиливают перистальтику кишечника.
  3. Блокируют в2-адренорецепторы печени — тормозят гликогенолиз, нарушают секрецию
    инсулина и у больных инсулинзависимым сахарным диабетом вызывают гипогликемию, маскируют важные симптомы гипогликемии — тахикардию и тремор; у больных сахарным диабетом типа 2 повышают уровень глюкозы в крови в результате развития инсулинорезистентности тканей на фоне сужения артерий.
  4. Изменяют метаболизм липидов — в первые два месяца терапии увеличивают в крови содержание триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, снижают уровень липопротеинов высокой плотности, не изменяя концентрацию холестерина.
  5. В ближайшие дни после прекращения приема в-адреноблокаторов может развиваться синдром отдачи с усилением ишемии миокарда (приступы стенокардии, отрицательная динамика на ЭКГ, инфаркт миокарда и даже внезапная смерть).

Достаточно назначения в-адреноблокаторов в течение трех месяцев, чтобы после резкого отказа от лечения развился синдром отдачи на протяжении последующих 1 — 21 дня (наиболее выраженные нарушения в первые 7 дней).
Патогенез синдрома отдачи — реадаптация реакций метаболизма, на которые воздействуют в- адреноблокаторы. На фоне терапии происходит новообразование в-адренорецепторов (ап-регуляция), тормозится превращение тироксина в трийодтиронин, подавляется секреция ренина, снижаются агрегация тромбоцитов и сродство гемоглобина к кислороду. После отмены препаратов норадреналин и адреналин возбуждают дополнительное количество в-адренорецепторов, растет концентрация трийодтиронина, ренина, тромбоксана А2, нарушается отдача кислорода от оксигемоглобина клеткам миокарда.
Для профилактики синдрома отдачи дозу в-адреноблокаторов постепенно уменьшают на протяжении двух недель. Эти средства отменяют за 48 ч до планового хирургического вмешательства, но после операции назначают вновь.
При применении в-адреноблокаторов в низких дозах частота побочных эффектов составляет 0 — 15 %, в средних — 8 — 23 %, в высоких — 20 — 30 %.
Препараты группы в -адреноблокаторов
Средства с внутренней адреномиметической активностью
в-Адреноблокаторы могут проявлять свойства слабых агонистов в-адренорецепторов — внутреннюю адреномиметическую активность. Среди препаратов этой группы:
  • БОПИНДОЛОЛ (САНДОНОРМ)
  • ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР)
  • ПЕНБУГОЛОЛ (БЕТАПРЕССИН)
  • ПИНДОЛОЛ (ВИСКЕН)

Клиническая практика последних лет свидетельствует, что в-адреноблокаторы с внутренней адреномиметической активностью снижают летальность при сердечно-сосудистых заболеваниях только на 10 %, тогда как кардиоселективные вгадреноблокаторы уменьшают ее на 28 %. Для препаратов с внутренней адреномиметической активностью не доказано кардиопротективное действие, хотя они могут быть рекомендованы больным артериальной гипертензией, имеющим склонность к брадикардии в покое.
Кардиоселективные в1-адреноблокаторы
Кардиоселективные вгадреноблокаторы оказывают в малых дозах избирательное влияние на в- адренорецепторы сердца. Они в меньшей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и бронхов, гипогликемию у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, инсулинорезистентность при сахарном диабете типа 2. При сахарном диабете кардиоселективные в-адреноблокаторы, осуществляя контроль АД, препятствуют развитию сердечно-сосудистой патологии. Больным, принимавшим препараты этой группы, реже требуются фотокоагуляция сетчатки, ампутации конечностей, мероприятия по поводу почечной недостаточности и диабетической нейропатии. Терапевтическая эффективность в-адреноблокаторов в постинфарктном периоде намного выше у пациентов с сахарным диабетом, чем у людей, не страдающих диабетом.
К группе кардиоселективных в 1 -адреноблокаторов относят следующие препараты:
  • АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН)
  • АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ)
  • БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН)
  • БИСОПРОЛОЛ (БИСОГАММА, КОНКОР)
  • МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)
  • ФЛЕСТОЛОЛ
  • ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)

Эсмолол и флестолол отличаются выраженным антиангинальным, противоаритмическим, гипотензивным действием и коротким периодом полуэлиминации (9 мин.). Они применяются в неотложной кардиологии — для купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза, артериальной гипертензии и тахикардии в интраоперационном
и периоперационном периодах, управляемой артериальной гипотензии, а также при инфаркте миокарда.
Кардиоселективный в1-адреноблокатор ЦЕЛИПРОЛОЛ (СЕЛЕКТОЛ, ЦЕЛИПРОЛ) является частичным агонистом в2-адренорецепторов и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие.
НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) наиболее избирательно блокирует в1-адренорецепторы и расширяет сосуды, освобождая КО из эндотелия. Препарат как мощный вазодилататор снижает уровень триглицеридов в крови, нормализует у больных сахарным диабетом чувствительность периферических тканей к инсулину.
В остром периоде инфаркта миокарда кардиоселективные в1-адреноблокаторы (метопролол, атенолол) безопаснее неселективных средств (анаприлин), так как не повышают периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце.
Фармакокинетика
Фармакокинетика в-адреноблокаторов зависит от липофильных или гидрофильных свойств соединений (табл. 19). Липофильные средства — анаприлин, бисопролол, окспренолол, бетаксолол, пенбутолол, небиволол; умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, ацебутолол; гидрофильные свойства характерны для надолола, целипролола, атенолола.
Липофильные в-адреноблокаторы:
  • обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь;
  • подвергаются пресистемному метаболизму (50 — 85 % дозы инактивируется при первом прохождении через печень, до поступления к в-адренорецепторам органов);
  • в значительной степени (80 — 95 %) депонируются в связи с белками плазмы;
  • имеют преимущественно метаболический клиренс и более короткий период полуэлиминации;
  • могут быть назначены больным с нарушением клубочковой фильтрации (15 — 35 мл/мин);
  • обладают влиянием на мозговое кровообращение и ЦНС, создавая в головном мозге концентрации, в 13 — 20 раз более высокие, чем в крови;
  • более значительно снижают риск смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях, так как, повышая тонус центра блуждающего нерва, обладают выраженными антифибрилляторным и противоишемическим эффектами.

Напротив, гидрофильные в-адреноблокаторы:
  • плохо всасываются из кишечника;
  • не инактивируются в печени при первом пассаже;
  • присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул;
  • плохо проникают в головной мозг и могут быть назначены при кардиологических заболеваниях у людей пожилого возраста, страдающих депрессией;
  • медленно элиминируются почками;
  • не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.

Биодоступность в-адреноблокаторов возрастает при приеме после еды. Это обусловлено перераспределением кровотока от печени к кишечнику и снижением метаболической активности гепатоцитов при пищевой нагрузке. Поступление препаратов в системный кровоток повышается у людей пожилого возраста в связи с угнетением систем биотрансформации в печени, а также при циррозе этого органа. Установлены индивидуальные различия биодоступности небиволола. У пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола составляет 12%, период полуэлиминации укорочен до 10 ч, у людей с медленным метаболизмом биодоступность небиволола почти полная, концентрация в крови выше в 23 раза, период полуэлиминации — 30 — 50 ч.
Анаприлин, метопролол, ацебутолол и небиволол превращаются в печени в активные метаболиты. Известно, что 30% действия метопролола обусловлено эффектами активных метаболитов а-
гидроксиметилметопролола и О-диметил-метопролола, образуемых при участии изофермента цитохрома Р-450 2D6.
Эсмолол и флестолол быстро гидролизуются арилэстеразой эритроцитов, печени и почек. Метилэфирный метаболит эсмолола гидролизуется с образованием неактивного деэтерифицированного метаболита и метанола.
в-Адреноблокаторы классифицируют по продолжительности эффекта:
  • препараты длительного действия (период полуэлиминации — 6 — 24 ч) — надолол, бопиндолол, пенбутолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол;
  • препараты со средней продолжительностью действия (период полуэлиминации — 3 — 6 ч) — анаприлин, пиндолол, метопролол, целипролол;
  • препараты короткого действия (период полуэлиминации — 1 — 4 ч) — окспренолол, ацебутолол;
  • препараты сверхкороткого действия (период полуэлиминации — 9 мин) — эсмолол, флестолол.

в-Адреноблокаторы противопоказаны при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений менее 45 — 50 в мин), синдроме слабости синусного узла, синоаурикулярной блокаде, атриовентрикулярной блокаде, тяжелой хронической сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90 — 100 мм рт. ст.), вазоспастической стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, феохромоцитоме (повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих в2-адренорецепторов), бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, метаболическом ацидозе, депрессии, беременности.
Кардиоселективные препараты можно с осторожностью применять при заболеваниях, сопровождающихся спазмом сосудов (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), бронхиальной астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.
При назначении беременным женщинам в-адреноблокаторы, стимулируя сократительную активность матки, могут провоцировать преждевременные роды, вызывают у плода брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию, угнетают дыхание. В последнее время некоторые в-адреноблокаторы стали применять для возбуждения родовой деятельности у женщин, страдающих артериальной гипертензией на почве позднего токсикоза беременности.
Таблица 19. Фармакокинетика в -адреноблокаторов

Препарат

Липофильность*,
%

Биодоступ ность, %

Период полуэлиминации, ч

Связь с белками плазмы, %

Активные
метаболиты

Клиренс

печеноч
ный

почеч
ный

Липофильные в-адреноблокаторы

Анаприлин

20,2

30 — 40

2 — 5

90

+

100


Бисопролол

4,80

90

10 — 12

30


50

50

Окспренолол

2,28

24 — 60

1-4

80


100


Бетаксолол

2 — 10

90

12 — 24

50


10

90

Небиволол


12 — 96

10 — 12

98

+

50

40

Пенбутолол


100

1,6

90


10

90

Умеренно липофильные в-адреноблокаторы

Метопролол

0,98

50

3 — 4

10

+

100


Пиндолол

0,82

90

3 — 4

50


60

40

Ацебутолол

0,68

20 — 60

3 — 4

25

+

80

20

Гидрофильные в-адреноблокаторы

Надолол

0,07

30 — 40

12 — 24

25



100

Целипролол

0,05

30 — 75

5 — 6

20


40

60

Атенолол

0,02

40 — 50

6 — 9

5


10

90

*Коэффициент распределения в и-октаноле/фосфатном буфере (рН = 7,4, t = 37°C).
а, в-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Оба типа адренорецепторов неизбирательно блокируют следующие лекарственные средства:
  • КАРВЕДИЛОЛ (АКРИДИЛОЛ, ДИЛАТРЕНД)
  • ЛАБЕТОЛОЛ (АЛБЕТОЛ, ТРАНДАТ)
  • ПРОКСОДОЛОЛ
  • УРАПИДИЛ (ЭБРАНТИЛ)

КАРВЕДИЛОЛ блокирует              а1-адренорецепторы,              оба типа в-адренорецепторов и
потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантный, кардиопротективный и противоатеросклеротический эффекты. Влияние этого препарата на в1-адренорецепторы в 12 раз сильнее, чем действие метопролола, соотношение а - и в-адреноблокирующей активности составляет 1:23. Блокада а1-адренорецепторов сопровождается снижением постнагрузки на сердце и облегчением выброса крови из левого желудочка.
Карведилол уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной ткани в миокарде и его ремоделированию, тормозит формирование гипертрофии гладких мышц и дисфункции эндотелия артерий, ослабляет секрецию ренина. По антиангинальному и гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол значительно превосходит анаприлин.
Карведилол обладает низкой биодоступностью (25 %) из-за пресистемной элиминации. При хронической сердечной недостаточности его биодоступность повышается с ростом концентрации в крови в 1,5 — 2 раза. В печени карведилол преобразуется в активные метаболиты изоферментами цитохрома Р-450 2D6 и 2С9. Его период полуэлиминации — 7 — 10 ч.
Карведилол назначают внутрь при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии, хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты и противопоказания к применению такие же, как у других в-адреноблокаторов. Отсутствие кардиоселективности рассматривалось выше как недостаток в-адреноблокаторов. Однако при хронической сердечной недостаточности ситуация меняется в связи с тем, что количество в1-адренорецепторов в декомпенсированном миокарде снижается, а число в2-адренорецепторов не изменяется. В итоге физиологическое соотношение в1: в2- адренорецепторов 85:15 становится равным 60:40. Изменение соотношения в-адренорецепторов приводит к тому, что у больных хронической сердечной недостаточностью блокада в2- адренорецепторов определяет не столько риск побочных эффектов, сколько выраженность терапевтического действия.
ЛАБЕТОЛОЛ избирательно блокирует а-адренорецепторы и неизбирательно — в-адренорецепторы, является слабым агонистом в2-адренорецепторов. Как а-адреноблокатор лабетолол в 2 — 7 раз менее эффективен, чем фенто-ламин, как в-адреноблокатор в 5 — 18 раз слабее анаприлина. Соотношение а : в-адреноблокирующей активности составляет 1:3 (при приеме внутрь) и 1:7 (при введении в вену).
Лабетолол снижает АД по ортостатическому типу без сопутствующей тахикардии, расширяет коронарные сосуды, уменьшает в крови активность ренина, содержание альдостерона и атерогенных фракций липопротеинов, вызывает гиперкалиемию.
Лабетолол обладает умеренной липофильностью, подвергается интенсивной инактивации в слизистой оболочке кишечника и печени, его период полуэлиминации составляет 3 — 5 ч.
Лабетолол применяют для купирования гипертонического криза, постепенного снижения АД при мозговом инсульте (в вену) и курсового лечения артериальной гипертензии (внутрь). Подобно а- адреноблокаторам лабетолол назначают для терапии феохромоцитомы.
Побочные эффекты лабетолола — ортостатическая гипотензия, головная боль, тошнота, запор или диарея, чувство усталости, кожный зуд. Он противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде и бронхиальной астме.
Отечественный блокатор а1- и в-адренорецепторов и миотропный спазмолитик ПРОКСОДОЛОЛ по
а-адреноблокирующей активности существенно превосходит лабетолол, по способности блокировать
в-адренорецепторы не отличается от лабетолола. Соотношение влияния проксодолола на а- и в - адренорецепторы составляет 1:100. Он уменьшает частоту сердечных сокращений, не изменяет атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость. Обладает противоаритмической активностью с мембраностабилизирующим компонентом (в большей степени, чем анаприлин). Избирательно расширяет сосуды легких и сердца, оказывает противоишемическое и гипотензивное действие. При применении в глазных каплях тормозит продукцию внутриглазной жидкости и нормализует повышенное внутриглазное давление.
Проксодолол применяют для курсового лечения артериальной гипертен-зии, стенокардии, купирования гипертонического криза, назначают в глазных каплях при открытоугольной глаукоме. Препарат хорошо переносится, лишь в единичных случаях вызывает брадикардию и тенденцию к ослаблению сократительной функции миокарда. Проксодолол противопоказан при выраженной брадикардии и сердечной недостаточности.
УРАПИДИЛ (производное урацила) оказывает «гибридное» действие, так как блокирует а1-, в1- адренорецепторы, является агонистом тормозящих пресинаптических а2-адренорецепторов и 5-НТ1А-
рецепторов серотонина. Расширяет артерии и в меньшей степени — вены, уменьшает АД, но не вызывает тахикардию, ортостатические нарушения, феномен первой дозы и привыкание, умеренно повышает секрецию ренина, улучшает почечный кровоток, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.
Урапидил хорошо всасывается при приеме внутрь, имеет биодоступность 70% вследствие пресистемной биотрансформации. При употреблении капсул, медленно освобождающих урапидил, гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 ч. Период полуэлиминации — около 5 ч. Стойкое уменьшение АД при курсовом лечении наступает только через 3 — 4 нед. Урапидил также вводят медленно в вену с помощью перфузионного насоса.

Источник: Венгеровский А.И., «Лекции по фармакологии» 2007

А так же в разделе «  Лекция 12 в -адреноблокаторы а, в-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ »