После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства распределяются в водной фазе организма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную воду (70 % массы тела). У детей в связи с большим, чем у взрослых, содержанием воды в организме, возрастает объем распределения сердечного гликозида дигоксина, холиноблокатора атропина, антибиотиков-аминогликозидов. Эти препараты назначают в дозе, увеличенной на 1 кг массы по сравнению с дозой у взрослых. В пожилом возрасте количество воды снижается на 10 — 15 %. При патологическом обезвоживании объем распределения лекарственных средств уменьшается с ростом их концентрации и усилением фармакологических эффектов.
При внутривенном вливании наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается в органах с обильным кровоснабжением — головном мозге, сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6 — 10 мин лекарства перераспределяются в органы с меньшим кровоснабжением — скелетные мышцы и жировую ткань. При введении внутрь, в мышцы и под кожу, всасывание и распределение происходят параллельно.
Кровь и хорошо перфузируемые органы относят к центральной камере; мышцы, кожу и жировые депо

• к периферической камере. Понятие камеры условно, так как за ним не стоят анатомические образования, это фармакокинетическая модель.

Истинный объем распределения — объем жидких сред организма, в которых растворено лекарственное средство. Очевидный объем распределения является абстрактным понятием. Он включает истинный объем распределения и объем распределения части дозы, депонированной в связи с белками крови и в жировой ткани. Другими словами, — это объем жидких сред организма, в которых могла бы распределиться вся введенная доза, чтобы создать концентрацию, равную концентрации в плазме крови. Объем распределения зависит от физико-химических свойств лекарственных средств (молекулярная масса, растворимость в воде и липидах, степень диссоциации), возраста, пола больного, массы жировых депо, функционального состояния печени, почек и сердечно-сосудистой системы.
ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ
Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры — капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.
Капиллярная стенка
Капилляры легко проницаемы для лекарственных средств. Липидорастворимые препараты диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые — через цементирующее вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2 % поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не больше массы инсулина (5 — 6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капилляров.
Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) состоит из двухмембранного слоя эндотелиоцитов, базальной мембраны (волокна, перициты) и астроцитарной муфты. Капилляры образуют межэндотелиальную связь без пор и фенестров. Прочность межэндотелиальных контактов поддерживается высокомолекулярными белками — кадгеринами. Эндотелий капилляров мозга не способен к пиноцитозу.
Перициты как аналоги гладких мышц поддерживают тонус базальной мембраны и выполняют сократительную функцию. Аминопептидаза этих клеток расщепляет нейромедиаторы пептидной структуры. Перициты, синтезируя фактор роста, стимулируют регенерацию эндотелия.
Астроцитарная муфта образована отростками астроцитов и покрывает 85 — 90 % поверхности ГЭБ. Пресинаптическая мембрана астроцитов контактирует с эндотелием и базальной мембраной. Астроциты обладают многофункциональностью. Они регулируют обмен нейромедиаторов и
иммунный ответ мозга, участвуют в синтезе миелина, активном транспорте ионов. В астроцитах продуцируется растворимый пептидный фактор, необходимый для формирования плотных контактов эндотелия.
Такое строение ГЭБ характерно для всех отделов головного мозга, кроме гипоталамо- гипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер обильно фенестрирован.
Ограничение диффузии в направлении кровь ^ мозг обусловлено особенностями морфофункциональных систем ГЭБ. Основное значение имеют:

• микроанатомическая организация;
• высокая электрическая резистентность эндотелия, препятствующая транспорту гидрофильных

соединений;

• низкая активность пиноцитоза;
• специфичность рецепторов и ферментов барьера.

Через ГЭБ проникают не связанные с белками молекулы размером менее 10 — 15 нм. Типы транспорта — простая диффузия липофильных веществ, облегченная диффузия глюкозы, аминокислот, ионов кальция, магния, йода, активная диффузия.
Осмотически активные средства (маннит), повреждая ГЭБ, усиливают отек мозга и способствуют поступлению в него эндогенных токсических веществ (билирубин).
При менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менингококковым менингитом концентрация антибиотика рифампицина в головном мозге составляет 26% от концентрации в крови, при менингите средней тяжести — 14,3 %, при легком менингите — 5,2 %.
Удаление лекарственных средств из мозга происходит при участии сосудистого сплетения желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки.
Гематоофтальмический барьер находится между кровью капилляров и внутриглазной жидкостью в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые препараты.
Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Проникновение через этот барьер зависит от физико-химических свойств лекарственных средств, их концентрации в крови, морфофункционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают не связанные с белками, липидорастворимые лекарственные средства с молекулярной массой менее 1 кДа, не проникают четвертичные азотистые соединения и высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, инсулин). Типы транспорта через плаценту — простая диффузия, активный перенос и пиноцитоз.
Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32 — 35 нед. беременности. В этот срок истончается плацента (с 25 до 2 мкм), увеличивается количество ворсин, расширяются спиральные артерии, растет перфузионное давление в межворсинчатом пространстве.
Особенности кровообращения плода увеличивают опасность повреждающего действия лекарственных средств. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60 — 80 % крови направляется в печень через воротную вену, а остальные 20 — 40 % пуповинного кровотока через шунт поступают в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени.
Некоторые лекарственные средства — сердечный гликозид дигитоксин, противотуберкулезный препарат фтивазид — накапливаются в тканях плода, создавая концентрации в 1,5 — 2 раза большие, чем в крови матери. Другие препараты — антибиотики, кофеин, витамин Е — обнаруживаются в крови плода в меньших (на 50 — 70%) количествах, чем у матери. Лекарственные средства могут вызывать сужение артерий плаценты и нарушать доставку кислорода и питательных веществ плоду, ухудшать его кровоснабжение вследствие сильного сокращения мускулатуры матки и пережатия кровеносных сосудов, расположенных между мышечными слоями.
В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического эффектов многие лекарственные средства противопоказаны при беременности. Известно, что частота врожденных уродств в популяции равна 2 — 3%, при этом 60% аномалий вызваны неизвестными причинами, 25 % — генетическими факторами, 5 % — дефектами хромосом, 10 % — факторами окружающей среды (соматическое заболевание или инфекция матери, инфекция плода, химическое воздействие, радиация, прием лекарственных средств). Лекарственные средства употребляют 90% беременных женщин, что обусловливает 1 % врожденной патологии.
С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют
5 критических периодов:

• предшествующий зачатию;
• с момента зачатия до 11 дня;
• с 11 дня до 3 нед.;
• с 4 по 9 нед.;
• с 9 нед. до родов.

В период, предшествующий зачатию, особенно опасно принимать кумулирующие лекарственные средства, так как они продолжают циркулировать в организме в период органогенеза у плода. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили лечение ретиноидами до зачатия. Второй период, наступающий сразу после зачатия и продолжающийся примерно до 11-го дня беременности, характеризуется ответом эмбриона на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений.
После 11-го дня, когда начинается органогенез, опасность в плане эмбриотоксического и тератогенного действия представляют практически все лекарственные средства. Наиболее уязвимыми органами являются головной мозг, сердце, небная пластинка и внутреннее ухо. Для возникновения врожденного уродства необходимо, чтобы лекарственное средство с соответствующей тропностью было введено именно в период формирования данного органа. Известно, что литий вызывает дефект сердца только при приеме в период формирования сердечной трубки. При введении в более ранние или поздние сроки он не оказывает тератогенного действия. Ухо и почки закладываются у эмбриона в один временной отрезок. В связи с этим при дефектах слуха необходимо исследовать функции почек.
Между 4-й и 9-й нед. лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей. После 9 нед. структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства. Примеры эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственных средств приведены в табл. 4.
Таблица 4. Лекарственные средства, нарушающие рост и развитие плода

Лекарственные средства	Возможный нежелательный эффект
aj -Адреноблокаторы	При применении на протяжении всей беременности возможны замедление роста, гипогликемия и брадикардия у плода
Бензодиазепины, барбитураты, наркотические анальгетики	Лекарственная зависимость у плода
Противоэпилептические средства	Высокий риск дефектов нервной трубки и кровотечений вследствие гипофибриногенемии у плода, вальпроаты оказывают гепатотоксическое действие на плод
Препараты лития	Опасность кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформация трехстворчатого клапана)
Нестероидные противовоспалительные средства	Сужение артериального протока, начиная со II триместра беременности
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента	Почечная недостаточность у плода и новорожденного
Варфарин	Кровоизлияние в головной мозг плода, тератогенный эффект (выступающая форма лба, седловидный нос, кальцификация эпифизов, недоразвитие хрящей трахеи и бронхов)
Антитиреоидные средства	Гипотиреоз у плода (при применении в больших дозах)
Андрогены, анаболические стероиды	Маскулинизация женского плода
Т етрациклины	Нарушение пигментации зубов, замедление роста костей
Аминогликозиды	Поражение внутреннего уха у плода с риском глухоты и вестибулярных расстройств

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в форме депо с белками крови. Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания — с кислыми а1-гликопротеинами и липопротеинами (табл. 5). Адсорбция на белках обратима и происходит по принципу комплементарности при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия, алкилирование белков наблюдается редко. Как известно, катионы аминов образуют с анионами карбоновых кислот в молекулах белков ионные и водородные связи, которые дополнительно стабилизируются вандерваальсовыми связями. При взаимодействии лекарственных
средств с ароматическими группами белков гидрофобные связи дополняются комплексонообразованием с переносом заряда. Реакция с белками крови превращает водорастворимые лекарственные средства в липофильные.
Таблица 5. Белки плазмы крови и форменные элементы, связывающие лекарственные средства

Белки, форменные элементы	Лекарственные средства
Альбумины	Бутадион, кислота ацетилсалициловая, фуросемид, пенициллины, цефалоспорины, суль фаниламиды
Липопротеины	Аминазин, имипрамин, хинидин, тетрациклины
Кислые а1 -гликопротеины	Лидокаин, празозин, анаприлин, имипрамин, хинидин, дизопирамид, верапамил, дипиридамол
у-Глобулин	Тубокурарин, морфин, кодеин
Эритроциты	Местные анестетики, пентазоцин, аминазин, имипрамин, викасол, нитрофураны

Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные из циркуляции молекулы активной свободной фракции. Период полуэлиминации комплекса лекарственного средства с белками крови составляет всего 20 мс.
Более чем на 90 % с белками связываются Р-адреноблокатор анаприлин, противоэпилептический препарат дифенин, нестероидные противовоспалительные средства, нейролептики аминазин и галоперидол, транквилизаторы хлозепид и сибазон, трициклические антидепрессанты, сердечный гликозид дигитоксин, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у витаминов, гормонов, ионов железа.
При высокой степени связывании с белками действие лекарственных средств замедляется. Повышение количества а1-гликопротеинов у пациентов с инфарктом миокарда и острыми воспалительными заболеваниями снижает эффективность фармакотерапии анаприлином, лидокаином, хинидином. Напротив, дефицит белков крови (недоношенность, гипотрофия детей, голодание, заболевания печени и почек, ожоги) сопровождается ростом доли свободной фракции и усилением фармакологического эффекта.
Лекарственные средства с выраженным аффинитетом к тканевым белкам имеют концентрацию в крови ниже, чем в органах. Известно, что нестероидные противовоспалительные средства (бутадион, диклофенак), интенсивно связываясь с белками синовиальной жидкости, через 12 ч после приема накапливаются в воспаленных суставах. Концентрация сердечных гликозидов в миокарде в 4 — 10 раз больше, чем в крови. Цефалоспорины связываются в максимальной степени с белками асцитической жидкости.
Связь с белками замедляет гломерулярную фильтрацию лекарственных средств, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.
Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными метаболитами организма. Так, лекарства кислого характера, вытесняя билирубин, создают опасность энцефалопатии у новорожденных детей. Фармакологическая несовместимость, возникающая в результате взаимодействия лекарственных средств с белками крови, рассмотрена в лекции 54.
При высокой концентрации лекарственных средств наступает насыщение мест связывания на белках крови. Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.
Лекарственные средства адсорбируются также на эритроцитах (местные анестетики, викасол, нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин).
Связывание лекарственных средств с белками крови зависит от многих факторов. В детском возрасте этот процесс происходит в меньшей степени, чем у взрослых (для лидокаина, анаприлина, дифенина, сибазона, теофиллина, ампициллина), так как у детей уменьшен синтез альбуминов и кислых а1- гликопротеинов в печени, белки имеют качественно другую последовательность аминокислот, перегружены продуктами метаболизма (билирубин, жирные кислоты, стероиды).
В крови пожилых людей возрастает количество а1-гликопротеинов, на 10 — 20% снижается содержание альбуминов. В связи с этим уменьшается доля свободной фракции противоаритмических средств лидокаина и дизопирамида, вдвое повышается концентрация свободного напроксена.
Имеются сообщения о зависимости от пола в связывании с белками антидепрессанта имипрамина, транквилизатора сибазона, антикоагулянта варфарина. У женщин связь лекарственных средств с
белками модифицируют эстрогены. В 3-м триместре беременности концентрация альбуминов в крови снижается на 1 г/100мл, что ослабляет связывание лекарств на 20%. Однако их пиковые концентрации снижаются вследствие увеличения общего количества жидкости в организме (в среднем на 8 л). Под генетическим контролем находятся расположение остатков сиаловой кислоты и композиция пептидной
цепи в молекулах а1-гликопротеина.
Липидорастворимые лекарственные средства депонируются в жировой ткани, например, наркозный препарат тиопентал-натрий после инъекции в вену быстро поступает в головной мозг и вызывает наркоз, но уже спустя 20 — 25 мин его основное количество оказывается в скелетных мышцах, а затем в жировых депо. Из депо тиопентал медленно вновь поступает в кровь и головной мозг, поэтому в посленаркозном периоде возникают депрессия и сонливость.