Последствия биотрансформации лекарственных средств
В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и активность лекарственных средств, но и сами лекарства оказывают значительное влияние на функцию ферментов их метаболизма. Индукторы ускоряют биотрансформацию, а ингибиторы ее замедляют.
В настоящее время известно более 300 лекарственных средств со свойствами индукторов, как правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации — фенобарбитал, противоэпилептические препараты (бензонал, дифенин, карбамазепин), транквилизаторы, глюкокортикоиды, анаболические стероиды, тестостерон, антибиотики (гризеофульвин, рифампицин). Индуктором является фитонцид чеснока — аллилсульфид.
Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, транквилизаторы) повышают синтез нуклеиновых кислот, белка, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают пролиферацию мембран ЭПР, стабилизируют лизосомы. Индукторы типа полициклических углеводородов (входят в состав сигаретного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают содержание компонентов ЭПР.
Индукторы стимулируют синтез определенных изоферментов цитохрома Р-450, например, противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин активируют изофермент ЗА4 (табл. 7 в лекции 3). Индукции подвергаются также ферменты конъюгации — глюкуронил- трансфераза и глутатион^-трансфераза. Скорость биотрансформации при действии индукторов возрастает в 2 — 4 раза.
Индукторы применяют для ускорения биотрансформации токсических эндогенных веществ и ксенобиотиков, образующих безопасные метаболиты. Показания для лечебно-профилактического назначения индукторов (фенобарбитал, бензонал) следующие:

• резус-конфликт (активируется глюкуронилтрансфераза, что увеличивает глюкуронирование билирубина — продукта метаболизма гемоглобина);
• наследственные гипербилирубинемии, когда в кровь поступает свободный липофильный билирубин, токсичный для ЦНС (индукторы для активации глюкуронилтрансферазы назначают беременной женщине и затем — новорожденному ребенку);
• гипервитаминоз D, тиреотоксикоз, гиперкортицизм (синдром Кушинга), эндогенные интоксикации (ожоговая болезнь, лучевая болезнь, травмы, почечная недостаточность, острая кишечная непроходимость, сепсис);
• аллергические состояния;
• хронические отравления ксенобиотиками, включая наркомании;
• ишемия печени при оперативных вмешательствах и сердечной недостаточности.

При применении индукторов необходимо учитывать их побочное действие. Фенобарбитал снижаету плодов и новорожденных детей содержание половых гормонов, вызывает задержку полового развития и нарушает формирование головного мозга.
Отрицательное значение индукции — ускорение метаболизма эндогенных веществ (витаминов D, К, фолиевой кислоты, стероидных гормонов), привыкание и несовместимость с препаратами, имеющими метаболический клиренс.
Описаны симптомы рахита у детей, больных эпилепсией и длительно лечившихся фенобарбиталом или дифенином; примеры уменьшения концентрации в крови и ослабления противосвертывающего эффекта антикоагулянта варфарина у пациентов, получавших в период антикоагулянтной терапии фенобарбитал или антибиотик рифампицин. После приема индукторов дозу варфарина приходилось значительно повышать для поддержания терапевтической концентрации. После отмены индукторов метаболизм варфарина замедлялся, а содержание его в крови возрастало до уровня, приводящего к тяжелому геморрагическому состоянию, если вовремя не была проведена коррекция дозы.
Индукторы цитохрома Р-450 могут стимулировать продукцию токсических метаболитов. Это сопровождается повреждением мембран гепатоцитов и других клеток организма свободными радикалами и электрофильными интермедиатами, образующими ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами. В итоге активируется перекисное окисление липидов, появляются неоантигены, усиливаются мутагенез и канцерогенез.
Ингибиторы обратимо или необратимо уменьшают активность ферментов метаболизма. Свойствами ингибиторов цитохрома Р-450 и глюкуронилтрансферазы обладают некоторые антидепрессанты, противоаритмическое средство хинидин, блокатор H2 рецепторов гистамина
циметидин, препараты женских половых гормонов, гормональные противозачаточные средства, противоопухолевые препараты, фторхинолоны, антибиотики левомицетин, эритромицин, кларитромицин. Флавоноиды сока грейпфрута ингибируют цитохром Р-450 ЗА4. Стакан сока грейпфрута снижает клиренс нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной гипотензией и тахикардией.
Антихолинэстеразные средства, снижая активность псевдохолинэстеразы, усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (новокаин, дикаин) и других сложных эфиров. Ингибитор альдегиддегидрогеназы тетурам пролонгирует токсическое действие уксусного альдегида. Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.
Ингибирование ферментов метаболизма может становиться причиной серьезных осложнений терапии. Циметидин, замедляя инактивацию антикоагулянтов непрямого действия, повышает вероятность кровотечений. Левомицетин потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом, получающих глибенкламид. Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может вызывать тяжелую интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.
Биотрансформация и эффекты лекарственных средств при энзимопатиях
Различают явные и скрытые энзимопатии. При явных энзимопатиях наблюдаются как изменения фармакокинетики и фармакодинамики, так и нарушения биохимических процессов в организме вне приема лекарственных средств. При скрытых энзимопатиях нарушения возникают только в результате приема лекарственных средств.
Атипичную реакцию на лекарственные средства, примененные в терапевтических дозах, называют идиосинкразией (греч. idios — своеобразный, syncrasis — смешение).
К явным наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы. Известно около 150 атипичных вариантов фермента. Носителями такого дефекта являются 200 млн человек, более 1 % населения страдает в Азербайджане, Таджикистане, арабских странах, Пакистане, Турции, Индокитае, Индии, Южной Америке.
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа катализирует пентозофосфатный шунт, имеющий большое значение для нормальной функции эритроцитов. В этом цикле образуется НАДФ*Н, участвующий в восстановлении глутатиона (фактор антиперекисной защиты) и метгемоглобина.
При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием лекарств енных средств со свойствами сильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного гемолиза и гемолитического криза. В число опасных препаратов входят некоторые местные анестетики, кислота ацетилсалициловая, парацетамол, нитрофураны, сульфаниламиды, противомалярийные средства хинин, хлорохин и примахин, левомицетин, метиленовый синий, синтетический витамин К (викасол).
Аналогично действуют вицин и конвицин — продукты гидролиза 5-гликозидов конских бобов {Viciafava). По окислительной активности эти вещества в 10 — 20 раз превосходят кислоту аскорбиновую. Гемолитическое состояние при употреблении конских бобов людьми с дефектом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы получило название фавизм. Болезнь начинается внезапно. Появляются озноб, резкая слабость, сонливость, коллапс, снижается количество эритроцитов, развивается желтуха в результате интенсивного образования билирубина.
ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗА
I
ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ШУНТ
I
ОБРАЗОВАНИЕ НАДФ • Н
I
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГЛУТАТИОНА
I
УСИЛЕНИЕ АНТИПЕРЕКИСНОЙ ЗАЩИТЫ
I
УЛУЧШЕНИЕ БАРЬЕРНОЙ И МАТРИКСНОЙ ФУНКЦИЙ МЕМБРАН
Люди с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы не должны принимать лекарственные средства со свойствами сильных окислителей. Им необходимо исключить из пищевого рациона конские бобы, красную смородину и крыжовник, избегать контакта с нафталином.
При недостаточности каталазы нарушается нейтрализация перекисей. Эта явная энзимопатия проявляется рецидивирующими изъязвлениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и носоглотки, выпадением зубов. Впервые акаталазия была описана японским отоларингологом Такахарой. У 11-летней девочки после обработки полости рта раствором перекиси водорода не образовались пузырьки молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричнево-черным. Люди, страдающие акаталазией, обладают высокой чувствительностью к алкогольным напиткам из-за уменьшения скорости окисления спирта этилового. Напротив, при отравлении метиловым спиртом нарушения у них менее выражены, так как замедляется превращение метанола в формальдегид.
Скрытой энзимопатией является дефект псевдохолинэстеразы крови. Этот фермент представляет собой гликопротеин и катализирует гидролиз сложных эфиров (миорелаксант дитилин, местные анестетики кокаин, новокаин, дикаин, анестезин).
Атипичная псевдохолинэстераза медленно гидролизует дитилин, поэтому паралич дыхательной мускулатуры и остановка дыхания при действии этого миорелаксанта пролонгируются с 6 — 8 мин до 2 — 3 ч. Наследование атипичной псевдохолинэстеразы происходит по рецессивному типу. В европейской популяции число людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, составляет 2 — 4%, количество больных — 0,03 — 0,05 %. Однако у чехов и словаков частота гетерозиготного носительства достигает 7 %, гомозиготного носительства — 0,25 %. В Южной Индии люди с дефектом псевдохолинэстеразы составляют 7 % населения.
Атипичная псевдохолинэстераза выявляется во время хирургических операций с применением дитилина. При отсутствии самостоятельного дыхания после обычного срока действия этого миорелаксанта определяют активность псевдохолинэстеразы в крови, продолжая искусственную вентиляцию легких. В вену больным вливают либо донорскую кровь с нормальной активностью фермента, либо препарат псевдохолинэстеразы.
ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез. Удаление многих препаратов из клеток катализирует гликопротеин Р — фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кДа, обладающий свойствами АТФ-азы. Полипептидная цепь гликопротеина Р содержит 1280 аминокислотных остатков, образуя 12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.
В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. Хорошо фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа. Препараты с молекулярной массой 60 кДа не способны к фильтрации. В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических свойств лекарственного средства. 4 — 10% поверхности капилляров почечных клубочков занято порами диаметром 2 — 4 нм.
Интенсивность фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотического давления крови и давления в капсуле клубочка. Фильтрация снижается при воспалительных и дегенеративных нарушениях в клубочках, спазме сосудов почек, сердечной недостаточности, коллапсе, шоке. Липидорастворимые лекарственные средства легче фильтруются, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.
Таблица 10. Экскреция лекарственных средств в зависимости от рН мочи

Экскреция выше в щелочной среде	Экскреция выше в кислой среде
Аминокислоты	Имипрамин
Барбитураты	Кодеин
Бутадион	Лидокаин
Диакарб	Морфин

Пробенецид	Новокаинамид
Салицилаты	Хинидин
Стрептомицин	Хинин
Суль фаниламиды	Хлорохин

В канальцах почек липидорастворимые препараты реабсорбируются простой диффузией, при этом лекарства — слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи (в норме рН мочи = 4 — 6), лекарства — слабые основания — при щелочной реакции (табл. 10). Модификацией химического строения лекарственных средств можно изменять их реабсорбцию. Известно, что сульфаниламидные препараты короткого действия уросульфан и этазол выводятся почками в активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактериостатическую концентрацию в моче; напротив, сульфадиметоксин и сульфален полностью подвергаются реабсорбции, что значительно пролонгирует их резорбтивные эффекты.
В проксимальных извитых канальцах происходит секреция лекарств, обладающих свойствами как кислот (нестероидные противовоспалительные средства, мочегонные препараты диакарб, фуросемид, гидрохлортиазид, пенициллины, цефалоспорины), так и оснований (ганглиоблокаторы, миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин, хинин). Секрецию осуществляют транспортеры органических анионов. Это суперсемейство натрий-независимых транспортных полипептидов подразделяется на 6 семейств и 13 подсемейств. У человека функционируют 36 транспортеров.
Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками-переносчиками. Клинические последствия такой конкуренции существенны, если секреции подвергается более 80 % лекарства, у больного нарушены фильтрация и реабсорбция. Известно, что фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты. Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и обострение латентной подагры.
У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой снижены по сравнению с показателями у взрослых людей. Так, почечный кровоток у новорожденных составляет 5 — 6% минутного объема крови, у взрослых — 15 — 25 %. Фильтрация у детей достигает уровня взрослых только к 2 — 2,5 мес. жизни. Реабсорбция лекарственных средств в детском возрасте снижена вследствие уменьшенного количества нефронов и незрелости систем транспорта. Секреция лекарственных средств развивается только к 8 мес. жизни.
В пожилом возрасте возникает атеросклероз сосудов почек, на 30 % уменьшается количество функционирующих клубочков, ослабляются фильтрация и канальцевая секреция. Эти нарушения замедляют выделение почками многих лекарственных средств — кислоты ацетилсалициловой, бутадиона, дигоксина, противоаритмического препарата новокаинамида, антибиотиков (цефалоспорины, аминогликозиды).
При беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так как почечный кровоток возрастает вдвое, скорость клубочковой фильтрации — на 70%. Наблюдается тенденция к повышению рН первичной мочи.
Серьезной проблемой является применение лекарственных средств у пациентов с почечной недостаточностью, когда изменяются многие константы элиминации. На практике с целью коррекции режима дозирования у таких больных используют номограммы. Они позволяют рассчитывать почечный клиренс лекарственных средств, исходя из клиренса креатинина.
Экскреция лекарственных средств значительно изменяется при гемодиализе и перитонеальном диализе. Например, период полуэлиминации фенобарбитала при тяжелой почечной недостаточности достигает 115ч, при гемодиализе снижается до 8 ч. Лекарственные средства с низкой молекулярной массой (до 500 Да) хорошо проходят через диализную мембрану, крупные молекулы (гепарин, ванкомицин) элиминируются в незначительном количестве. Эффективность диализа уменьшается для жирорастворимых веществ, препаратов с большим объемом распределения (дигоксин), лекарств, связанных с белками. Интенсивно выводятся при диализе салицилаты, теофиллин, циметидин, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфаниламиды, триметоприм, изониазид.
В полость желудка выделяются лекарственные средства — основания (морфин). Экскреция в желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза, ионы) и активной секреции (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация в желчи препаратов, подвергающихся секреции, в 10 — 100 раз выше, чем в крови.
С калом выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (например, сульфиды тяжелых
металлов), а также экскретированные с желчью и стенкой самого кишечника. Липидорастворимые лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза Р-глюкуронидазой кишечных бактерий могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.
С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (спирт этиловый, средства для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и вызывают отхаркивающий эффект.
Экскреции слюнными и потовыми железами подвергаются йодиды, бромиды, препараты железа, барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи (при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь — бромодерма). Выделение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может становиться причиной гипохромной анемии.
Слезными железами выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое использование в офтальмологии.
При грудном вскармливании необходимо учитывать выделение лекарственных средств молочными железами. Эпителий молочных желез отделяет кровь от молока (рН=6,5 — 7), поэтому более проницаем для лекарств основного характера, которые могут накапливаться в молоке. Так, соотношение концентраций молоко/плазма для антибиотика — основания эритромицина равно 7, для антибиотика — кислоты бензилпенициллина — 0,2. Проникновение лекарственных средств в молоко зависит также от их концентрации в крови и степени связывания с белками. Основной тип транспорта через эпителий молочных желез — простая диффузия, иногда лекарства подвергаются активному транспорту в молоко специфическими белками. В молоке, представляющем собой жировую эмульсию, липидорастворимые препараты (барбитураты) концентрируются в жировой фракции.
Прием многих лекарственных средств (соли лития, левомицетин, изониазид, цитостатики, диагностические радиоактивные препараты) противопоказан при кормлении грудным молоком из-за опасности токсического действия на новорожденных. Даже малые концентрации лекарств в молоке могут вызывать аллергические реакции у детей.