СТИМУЛЯТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Стимуляторы фибринолиза способствуют растворению фибринных тромбов. Патологические тромбы образуются в пораженных атеросклерозом артериях, при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови или являются результатом эмболии.
В течение первых нескольких часов после образования тромбы находятся в нестабильном состоянии, так как активируются механизмы фибринолиза. При преобладании тромбогенных факторов над фибринолитическими происходит организация тромбов. Тромбоз коронарных артерий проявляется клиническими симптомами нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда, в особо опасных случаях наступает внезапная коронарная смерть.
Как известно, в печени синтезируется профермент плазминоген (профибринолизин). В крови он активируется с образованием плазмина (фибринолизин). Различают два типа активаторов плазминогена:

• внутренние (плазменные) активаторы — фактор ХИа (фактор Хагемана), активирующий

прекалликреин и высокомолекулярный кининоген;

• внеплазменные (тканевые) активаторы — вещества, синтезируемые в эндотелии сосудов и почках,

продукты жизнедеятельности бактерий.
Плазмин как сериновая протеаза катализирует деградацию фибрина, фибриногена, факторов свертывания Va (проакцелерин, ^с-глобулин), VIIIa (антигемофильный глобулин), ХПа, компонентов комплемента, а также гормонов — гормона роста, глюкагона. В крови плазмин быстро инактивируется антиплазминами (а2-антиплазмин, а2-макроглобулин, ингибитор С1-эстеразы).
Венозные тромбы лизируются легче артериальных. При лечении тромбоэмболии легочной артерии, вызываемой венозными тромбами, требуются меньшие дозы тромболитических средств, чем для терапии острого инфаркта миокарда. Тромболизис позволяет восстанавливать антероградный кровоток. Для этой цели используют:

• тромболитические средства прямого действия — фибринолизин (плазмин);
• тромболитические средства непрямого действия — активаторы плазминогена.

В группе тромболитических средств различают фибриннеспецифические и фибринспецифические препараты. Фибриннеспецифическим действием обладают фибринолизин и активаторы плазминогена, которые активируют как плазминоген, связанный с фибрином внутри тромбов, так и плазминоген, циркулирующий в крови. Таким образом, фибриннеспецифические тромболитические средства катализируют лизис фибрина тромбов и фибриногена крови. Они могут вызывать кровотечения. Фибринспецифические средства активируют только плазминоген, ассоциированный с фибрином тромбов, при этом фибрин действует как кофактор. Комплекс фибрин — плазмин устойчив к инактивации под влиянием антиплазминов. Селективные тромболитические средства эффективно растворяют тромбы и реже вызывают кровотечения (табл. 84, 85).
Фибриннеспецифические тромболитические средства
ФИБРИНОЛИЗИН — тромболитическое средство прямого действия, протеолитический фермент, двухцепочечный глобулин с молекулярной массой 75 — 120 кДа. Лекарственный препарат получают из плазминогена крови человека путем активации in vitro с помощью трипсина.
Фибринолизин катализирует экзотромболизис — медленно деполимеризует фибрин в поверхностных слоях тромба. Он растворяет венозные тромбы в течение 5 — 7 дней, артериальные тромбы — в первые сутки после их образования. Продукты распада фибрина тормозят свертывание крови, ингибируя полимеризацию мономеров фибрина, продукцию тромбопластина и агрегацию тромбоцитов.
Фибринолизин разрушает также фибриноген и протромбин в циркулирующей крови. При терапии фибринолизином могут возникать кровотечения и аллергические реакции (лихорадка, озноб, боль в животе, крапивница). В настоящее время фибринолизин применяют редко.
Активаторы плазминогена
СТРЕПТОКИНАЗА (АВЕЛИЗИН, КАБИКИНАЗА, СТРЕПТАЗА, ЦЕЛИАЗА) — одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 47 кДа, не содержащий углеводов. Стрептокиназу получают из культуры Р-гемолитического стрептококка группы С.
Таблица 84. Тромболитические средства

Препарат	Происхождение	Преимущества	Недостатки
Фибриннеспецифические тромболитики
Стрептокиназа	Белок, полученный из культуры Р-гемолитического стрептококка группы С	Хорошо изучена, не создает риск реокклюзии и кровоизлияния в мозг	Осуществляет медленный и менее полный тромболизис, вызывает аллергию, артериальную гипотензию и кровотечения
Урокиназа	Фермент, полученный из культуры почек эмбриона человека	Не вызывает аллергию, не создает риск реокклюзии и кровоизлияния в мозг	При высокой стоимости тромболитическая активность такая же, как у стрептокиназы
Фибринспецифические тромболитики
Алтеплаза	Биосинтетический препарат человеческого тканевого активатора плазминогена	Обеспечивает высокоэффективный тромболизис, хорошо изучена, не вызывает аллергию и кровоизлияние в мозг	Характеризуется сложным режимом введения, создает высокий риск реокклюзии
Анистрептлаза	Комплексный препарат, состоящий из стрептокиназы и плазминогена (комплекс переведен в неактивное состояние путем ацилирования)	Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии	Вызывает аллергию и артериальную гипотензию
Десмокиназа	Белок, получаемый из слюнных желез летучей мыши-вампира (Desmodus rotundus)	Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии	Вызывает аллергию, не исключен риск кровотечений, мало изучена
Ланотеплаза	Измененный путем генной инженерии препарат человеческого тканевого активатора плазминогена	Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии, дозируется на 1 кг массы тела, не вызывает аллергию	Не исключен риск кровотечений
Проурокиназа	Биосинтетический препарат проуроки-назы (саруплаза)	Обладает высокой тромболитической активностью	Не исключен риск кровотечений, мало изучена
Ретеплаза	Измененный путем генной инженерии препарат человеческого тканевого активатора плазминогена	Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии, не вызывает аллергию
Стафилокиназа	Белок, получаемый из культуры золотистого стафилококка	Характеризуется относительно простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии	Вызывает аллергию, недостаточно изучена
Тенектеплаза	Измененный путем генной инженерии препарат человеческого тканевого активатора плазминогена	Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии, дозируется на 1 кг массы тела, не вызывает аллергию

Таблица 85. Сравнительная характеристика тромболитических средств

Показатели	Стрептокиназа	Урокиназа	Антистрептлаза	Алтеплаза
Молекулярная масса, кДа	47	33	131	72

Период полуэлиминации, мин	15 — 25	15 — 20	70 — 120	4 — 8
Связывание с плазминогеном	Непрямое	Прямое	Непрямое	Прямое
Антигенные свойства	+	—	+	—

Стрептокиназа активируется после ковалентного связывания с плазминогеном. Комплекс стрептокиназа — плазминоген, активируя вторую молекулу плазминогена, образует плазмин внутри тромбов и в циркулирующей крови. Стрептокиназа катализирует эндотромболизис, а также лизис фибриногена и других факторов свертывания. После введения стрептокиназы создается «литическое состояние» — гипофибриногенемия, повышенный уровень продуктов деградации фибрина и фибриногена. Удлиняются протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
Период полуэлиминации стрептокиназы составляет 15 — 25 мин, активного комплекса стрептокиназа — плазминоген — несколько часов. Системный тромболитический эффект продолжается в течение 12 — 24 ч. Литическое влияние стрептокиназы на циркулирующие факторы свертывания может приводить к кровотечению у 10 — 20 % больных.
Стрептокиназа как белок бактериального происхождения обладает антигенными свойствами. В крови любого человека циркулируют антитела против стрептокиназы, что обусловлено большой распространенностью стрептококковых инфекций в популяции. Аллергические реакции возникают даже при первом введении стрептокиназы. В дальнейшем титр антител постепенно нарастает и через несколько недель достигает пика, превышающего исходный уровень в 1000 раз. У части больных титр антител возвращается к норме через 6 мес, однако во многих случаях он остается увеличенным в течение 2 — 4 лет.
Противострептокиназные антитела становятся причиной не только аллергических реакций, но и толерантности к стрептокиназе. Эффективность тромболитической терапии значительно варьирует в зависимости от титра антител.
Не рекомендуется повторное введение стрептокиназы после проведенного лечения и перенесенной стрептококковой инфекции. Для профилактики анафилактического шока у чувствительных больных перед вливанием стрептокиназы вводят в вену преднизолон и/или противогистаминные средства.
УРОКИНАЗА (АББОКИНАЗА,УРОКИДАН) — активатор плазминогена урокиназного типа. Синтезируется в форме проурокиназы в эндотелии сосудов и эпителии почечных канальцев. Первоначально урокиназа была выделена из мочи человека.
Проурокиназа представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой 54 кДа, превращается под влиянием сериновых протеаз в двухцепочечную урокиназу, цепи которой соединены одной дисульфидной связью.
Различают две формы урокиназы — низкомолекулярную (33 кДа) и высокомолекулярную (54 кДа). Лекарственный препарат урокиназы (низкомолекулярная форма) получают из культуры ткани почек эмбриона человека или методом генной инженерии.
Урокиназа более селективно, чем стрептокиназа, активирует плазминоген, связанный с фибрином тромбов, лизирует преимущественно
фибрин, а не факторы свертывания крови. Однако при ее применении не исключены кровотечения. Период полуэлиминации урокиназы — 15 — 20 мин.
Урокиназа как фермент человека не стимулирует продукцию антител и редко вызывает аллергические реакции.
Фибринспецифические тромболитические средства — активаторы плазминогена
ПРОУРОКИНАЗА (САРУПЛАЗА) — одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа.
Проурокиназа в присутствии фибрина тромбов преобразуется в урокиназу, поэтому селективно активирует плазминоген, связанный с фибрином. Растворяет тромбы, не уменьшая содержание фибриногена в циркулирующей крови. При введении саруплазы серьезные кровотечения возникают только у 1,2 % больных.
АНИЗОИЛИРОВАННЫЙ (АЦИЛИРОВАННЫЙ) КОМПЛЕКС ПЛАЗМИНОГЕН- СТРЕПТОКИНАЗА (АНИСТРЕПТЛАЗА, ЭМИНАЗА) — неактивное эквимолярное соединение
стрептокиназы и ацилированного плазминогена человека. Взаимодействует с эндогенным плазминогеном только после освобождения от ацильного фрагмента в присутствии фибрина тромбов. После введения в кровь анизоилированный комплекс остается инертным до тех пор, пока не достигнет поверхности тромба. Период полуэлиминации этого тромболитического средства наиболее длительный — 70 — 120 мин. Медленная элиминация позволяет вливать анизоилированный комплекс в вену в виде болюса в течение 4 — 5 мин, что делает возможным проведение тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда уже на догоспитальном этапе.
Анизоилированный комплекс плазминоген — стрептокиназа редко вызывает кровотечения, но подобно стрептокиназе обладает антигенными свойствами — провоцирует аллергические реакции и инактивируется противострептокиназными антителами. Лечение анизоилированным комплексом противопоказано после применения стрептокиназы.
ТКАНЕВОЙ АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА (АЛТЕПЛАЗА, ДУТЕПЛАЗА) — сериновая протеаза с молекулярной массой 72 кДа. Синтезируется в эндотелии сосудов и секретируется в кровь в виде одноцепочечной молекулы, которая превращается в двухцепочечную форму под влиянием плазмина, трипсина, калликреина и фактора Ха (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра).
Лекарственные препараты тканевого активатора плазминогена получают из ткани матки человека, культуры клеток меланомы человека
или методом генной инженерии. Рекомбинантный одноцепочечный препарат выпускают под названием АЛТЕПЛАЗА (АКТИЛИЗЕ), двухцепочечный препарат получил название ДУТЕПЛАЗА. Период полуэлиминации алтеплазы — 4 — 8 мин.
Уникальное свойство тканевого активатора плазминогена — высокая избирательность в отношении плазминогена, связанного с фибрином. По тромболитической эффективности тканевой активатор плазминогена превосходит стрептокиназу и урокиназу. Тканевой активатор плазминогена редко вызывает кровотечения и лишен антигенных свойств.
В последнее время изучаются новые высокоактивные фибринспецифические тромболитические средства — десмокиназа, ланотеплаза, ретеплаза, химеры между ретеплазой и урокиназой, рекомбинантная стафилокиназа, моноклональные антифибриновые антитела.
ЛАНОТЕПЛАЗА — делеционный мутант ретеплазы с дополнительной заменой аминокислот.
РЕТЕПЛАЗА — модифицированная (негликозилированная) форма рекомбинантного тканевого активатора плазминогена для болюсного введения в вену. Отличается уменьшенным плазменным клиренсом, высокой эффективностью при остром инфаркте миокарда.
РЕКОМБИНАНТНАЯ СТАФИЛОКИНАЗА обладает наиболее селективным влиянием на фибрин тромбов. Устойчива при вливании в виде болюса, получается сравнительно простым промышленным производством. Не снижает содержания фибриногена в крови и не вызывает кровотечений. Недостаток стафилокиназы — появление у большинства больных через 10 — 12 дней противостафилококковых антител. Их титр сохраняется на повышенном уровне в течение нескольких месяцев. Эти антитела не обладают перекрестной реакцией со стрептокиназой, поэтому введение стафилокиназы и стрептокиназы можно чередовать. Созданы рекомбинантные мутанты стафилокиназы с низкой иммуногенностью.
Показания к назначению тромболитических средств следующие:

• острый инфаркт миокарда о подъемом сегмента ST на ЭКГ не позднее первых 4 — 6 ч после возникновения ангинозного приступа;
• массивная или субмассивная тромбоэмболия легочной артерии (в течение 5 — 14 дней);
• периферические артериальные тромбозы;
• тромбоз центральной вены сетчатки;
• тромбоз печеночных, почечных и других вен, кроме вен нижних конечностей;
• тромбоз дополнительных сосудистых шунтов (аорто-коронарных, артериовенозных);
• тромбоз протеза трехстворчатого клапана сердца.

Тромболитические средства вводят в вену или редко — внутрикоронарно. По специальным показаниям их комбинируют с гепарином, кислотой ацетилсалициловой и Р-адреноблокаторами. Тромболитическую терапию проводят под контролем протромбинового времени, АЧТВ (увеличивают вдвое), уровня фибриногена и продуктов его деградации, гематокрита, количества тромбоцитов в крови. После тромболизиса необходима ангиографическая оценка коронарной реперфузии через 30 и 60 мин.
При инфаркте миокарда введение стрептокиназы представляется предпочтительным по сравнению с
назначением тканевого активатора плазминогена больным старше 75 лет, пациентам с небольшим задним инфарктом, а также в тех случаях, когда с момента инфаркта прошло более 4 ч. Назначение тканевого активатора плазминогена имеет преимущества для пациентов моложе 75 лет с передним или обширным инфарктом, когда до начала тромболизиса прошло не более 4 ч. Если в предшествующие 3 — 6 мес. больной получал стрептокиназу или анизоилированный комплекс стрептокиназа — плазминоген, то при необходимости повторного тромболизиса следует использовать тканевой активатор плазминогена во избежание анафилактического шока.
Среди побочных эффектов тромболитических средств наиболее опасны кровотечения, при этом у 0,1 — 1 % больных развиваются внутричерепные кровоизлияния. Кровотечения реже вызывают фибринспецифические тромболитические средства.
При опасных для жизни кровотечениях на фоне тромболитической терапии вливают в вену 2 — 4 ЕД свежезамороженной плазмы; 100 ЕД криопреципитата, содержащего фибриноген и фактор Villa; ингибиторы фибринолиза — кислоты 8-аминокапроновую, n-аминометилбензойную, транексамовую, а также антиферментные средства.
Описаны разрыв миокарда и желудочковые аритмии вследствие реперфузионного синдрома после реканализации коронарных артерий. Фибринолизин и препараты стрептокиназы вызывают аллергические реакции и артериальную гипотензию.
Реокклюзия (ретромбоз) коронарных артерий после успешной тромболитической терапии наблюдается у 15 — 20% пациентов, но он далеко не всегда сопровождается повторным инфарктом миокарда. Для профилактики реокклюзии необходимо раннее применение гепарина, хотя это повышает риск кровотечений.
Противопоказания к введению тромболитических средств аналогичны противопоказаниям к назначению антикоагулянтов. Кроме того, тромболитические средства не применяют при сосудистых заболеваниях головного мозга, обширных ожогах, переломах костей, дегенеративных изменениях в артериях у лиц старше 75 лет, тромбозе
глубоких вен нижних конечностей и наличии тромба в полостях сердца (опасность тромбоэмболии легочной артерии).
ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА
Фибринолиз и растворение сосудистых тромбов тормозят кислоты — аналоги лизина и антиферментные средства.
КИСЛОТА s-АМИНОКАПРОНОВАЯ (АМИКАР) — производное лизина. Как известно, активный центр плазмина, взаимодействуя с лизином в молекулах фибрина и фибриногена, катализирует гидролиз этих белков. Кислота аминокапроновая по конкурентному принципу блокирует активный центр плазмина. При ее введении сохраняются фибрин и фибриноген, стабилизируются тромбы.
Аналогичное действие оказывают КИСЛОТЫ я-АМИНОМЕТИЛ-БЕНЗОЙНАЯ (АМБЕН, ПАМБА) и ТРАНЕКСАМОВАЯ (ТРАНСАМЧА, ЭКЗАЦИЛ). Кислота аминометилбензойная в три раза, кислота транексамовая в 10 раз активнее кислоты 8-аминокапроновой как ингибиторы фибринолиза.
При длительном введении кислоты аминокапроновой в больших дозах (больше 24 г/сут. в течение шести дней) могут возникать кровотечения, обусловленные нарушением адгезии и агрегации тромбоцитов.
Кислота аминокапроновая ингибирует систему комплемента, протеолитические ферменты крови, продукцию кининов, стимулирует антитоксическую функцию печени, повышает АД у больных артериальной гипертензией.
Кислоты аминокапроновая, аминометилбензойная и транексамовая хорошо (60 %) всасываются из кишечника и создают максимальную концентрацию в крови через 2 — 3 ч. 10 — 15 % их дозы подвергается биотрансформации в печени, остальное количество выводится в неизмененном виде почками. Период полуэлиминации — 2 ч. Препараты кумулируют при почечной недостаточности. Их действие сохраняется на протяжении 1 — 3 дней после отмены.
Антиферментные средства получают из поджелудочной железы (ПАНТРИПИН, ГОРДОКС), околоушной железы (КОНТРИКАЛ) и легких (ИНГИТРИЛ) крупного рогатого скота. В их состав входит полипептид основного характера — апронитин, образующий неактивные комплексы с
трипсином, плазмином (в том числе ассоциированным со стрептокиназой), калликреином и гепарином. Антиферментные средства оказывают следующее действие:

• подавляют фибринолиз;
• уменьшают активацию фактора свертывания крови XII;
• тормозят продукцию кининов при участии калликреина (брадикинина — в крови, каллидина — в тканях);
• ослабляют повреждающее влияние трипсина на поджелудочную железу при панкреатите. Антиферментные средства после вливания в вену сразу же создают максимальную концентрацию

в крови, но она быстро снижается из-за экскреции почками, при этом апронитин подвергается биотрансформации в эпителии проксимальных извитых канальцев. Период полуэлиминации апронитина колеблется в широких пределах — от 40 — 60 мин до 7 — 12 ч в зависимости от качества препаратов и функционального состояния почек.
Ингибиторы фибринолиза — кислоты назначают внутрь и в вену, антиферментные средства — только в вену. Показания к их применению — кровотечения на фоне активации фибринолиза и гипофибриногенемии. Такие состояния возникают при передозировке тромболитических средств, мелене новорожденных, циррозе печени, портальной гипертензии. Ингибиторы фибринолиза останавливают носовые кровотечения, желудочные кровотечения на почве язвенной болезни, легочные кровотечения при туберкулезе, бронхоэктазах, митральном стенозе, артериальной гипертензии, а также кровотечения после операций на органах, богатых тканевым активатором плазминогена.
Антагонизм с кининами и протеолитическими ферментами позволяет использовать ингибиторы фибринолиза при травматическом, септическом шоке, панкреатите, ожогах, сотрясении мозга, менингите.
Лечение ингибиторами фибринолиза проводят под контролем уровня фибриногена и активности плазмина в крови. Кроме того, при применении антиферментных средств определяют активность амилазы и других ферментов в крови и моче.
При введении кислоты аминокапроновой и ее аналогов могут появляться головокружение, тошнота, диарея, симптомы, напоминающие воспаление верхних дыхательных путей, изредка возникает миопатия. Передозировка опасна развитием тромбозов и тромбоэмболии.
Антиферментные средства как полипептиды вызывают анафилактические реакции — падение АД, бронхоспазм, расстройство мозгового кровообращения. Иногда перед их введением проверяют индивидуальную чувствительность с помощью кожной пробы.
Ингибиторы фибринолиза противопоказаны при индивидуальной непереносимости, повышенном свертывании крови, высоком риске тромбоэмболических состояний, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, почечной недостаточности, беременности.