Для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний используют лекарственные средства, способные предотвращать тромбообразование в сосудистом русле или растворять уже образовавшиеся тромбы.
Физиологический гемостаз состоит из четырех последовательных процессов:

1. локальный спазм сосудов ограничивает первоначальную кровопотерю и ведет к накоплению тромбоцитов и плазменных факторов свертывания в месте повреждения сосудистой стенки;
2. адгезия и агрегация тромбоцитов способствуют образованию тромбоцитарного тромба;
3. активация свертывающей системы крови сопровождается формированием фибринного тромба;
4. механизмы фибринолиза восстанавливают кровоток, удаляя из просвета сосудов тромботические массы.

На мембране тромбоцитов находятся гликопротеины (GP), выполняющие функцию рецепторов. Некоторые из них представляют собой молекулы адгезии (интегрины), типичные для большинства клеток организма. Тромбоцитарные рецепторы взаимодействуют с компонентами субэндотелиальной соединительной ткани — коллагеном, фибронектином, ламинином, а также фактором Виллебранда (табл. 80). Фактор Виллебранда синтезируется в эндотелии и затем поступает в кровь и субэндотелиальное пространство. В крови он циркулирует в комплексе с фактором VIII свертывающей системы (антигемофильный глобулин).
В наибольшей степени изучены рецепторы семейства интегринов — гликопротеины IIb/IIIa. На мембране одного тромбоцита находится 50 000 таких рецепторов. Механизм их функционирования заключается в узнавании двух аминокислотных последовательностей — аргинин-глицин-аспарагин и лизин-глицин-аланин-глицин-аспарагин-валин. Первая последовательность обнаружена в витронектине, фибронектине, факторе Виллебранда, а-цепи фибриногена, вторая — в у-цепи фибри ногена. Известен наследственный дефект рецепторов IIb/Ша — тром-бастения Гланцмана.
Таблица 80. Гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов

Рецепторы	Лиганды	Функция тромбоцитов
GP 1а/Ша	Коллаген	Адгезия
GP 1с/Па	Фибронектин Ламинин	Адгезия
GP Ib/IX	Фактор Виллебранда	Адгезия
GPav/llla	Витронектин Фибронектин Фактор Виллебранда Фибриноген Тромбоспондин	Адгезия
GP IIb/llla	Витронектин Фибронектин Фактор Виллебранда Фибриноген Тромбоспондин	Агрегация

Повреждение эндотелиального покрова происходит в месте ранения сосудов или появления атеросклеротических бляшек. Компоненты субэндотелиального матрикса контактируют с рецепторами тромбоцитов. Это сопровождается адгезией — прилипанием тромбоцитов к субэндотелию. В венах, где скорость кровотока низкая, для адгезии достаточно активации тромбоцитарных рецепторов к коллагену, фибронектину и ламинину. В артериях адгезию усиливает
фактор Виллебранда. Он имеет два активных центра — один для связывания с коллагеном и гликозаминогликанами субэндотелия, другой для взаимодействия с рецепторами тромбоцитов.
Тромбоциты подвергаются активации и агрегации. При активации они приобретают сферическую форму с псевдоподиями, синтезируют тромбоксан А2 и фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), выделяют из внутриклеточных гранул ионы кальция, АДФ, серотонин, Р-тромбоглобулин и гепариннейтрализующий фактор. На мембране тромбоцитов возрастают содержание фосфолипидов и экспрессия рецепторов GP IIb/Ша. Активаторами тромбоцитов являются как внешние факторы — коллаген, тромбин, адреналин (через а2-адренорецепторы), так и внутренние факторы — тромбоксан А2, ФАТ, АДФ и серотонин. В активации тромбоцитов участвует также АДФ, выделяющийся в месте повреждения из гемолизированных эритроцитов.
Активаторы взаимодействуют со специфическими рецепторами на тромбоцитах. Эти рецепторы посредством G-белков повышают каталитическую функцию фосфолипазы С. Последняя расщепляет дифосфат фосфатидилинозитола с образованием вторичных мессенджеров — инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат освобождает Са2+ из быстро обмениваемого пула тромбоцитарной мембраны и медленно обмениваемого пула эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, поддерживает функцию рецепторов.
Ионы кальция активируют фосфолипазу А2, участвуют в освобождении дополнительных порций внутритромбоцитарных индукторов, что сопровождается второй волной агрегации.
Фосфолипиды мембраны тромбоцитов под влиянием фосфолипазы А2 отщепляют арахидоновую кислоту. Затем арахидоновая кислота превращается циклоксигеназой-1 (ЦОГ-1) в циклические эндопероксиды (простагландины G2 и Н2). На последнем этапе циклические эндопероксиды при участии тромбоксансинтетазы трансформируются в тромбоксан А2 — сильный индуктор агрегации, сосудо- и бронхосуживающий фактор.
В эндотелии циклические эндопероксиды переходят в простациклин (простагландин I2) — антагонист тромбоксана А2, ингибитор адгезии и агрегации тромбоцитов, расширяющий сосуды и бронхи.
Активированные тромбоциты объединяются в агрегат нитями фибриногена. Этот фактор свертывания взаимодействует с гликопротеиновыми рецепторами IIb/Ша соседних клеток. В неактивированных, циркулирующих тромбоцитах данные рецепторы маскированы. АДФ способствует сближению гликопротеинов IIb и Ша.
Таким образом, тромбоцитарный тромб представляет собой группу активированных тромбоцитов, соединенных друг с другом молекулами фибриногена и прикрепленных фактором Виллебранда к субэндотелиальному матриксу в месте повреждения сосудистой стенки.
Тромбоцитарный тромб способен останавливать кровотечение в капиллярах и мелких венах, однако его прочность недостаточна, чтобы противостоять высокому внутрисосудистому давлению в артериальной системе. Здесь тромбоцитарный тромб нуждается в быстром укреплении фибрином, который образуется в процессе ферментативного свертывания крови.
Тромбоциты выделяют биологически активные вещества, участвующие в свертывании крови, реакциях воспаления, иммунитета, регуляторы сердечно-сосудистой системы. Из а-гранул активированных тромбоцитов выделяется тромбоцитарный фактор роста. Он вызывает миграцию гладкомышечных клеток через поры внутренней эластической мембраны в интиму. Пролиферирующие гладкомышечные клетки образуют материал для соединительной ткани — фибриллы коллагена, эластические волокна и гликозаминогликаны. Это становится началом формирования атеросклеротической бляшки.
Антиагреганты тормозят адгезию, агрегацию тромбоцитов, формирование тромбоцитарного тромба, а также секрецию тромбоцитами биологически активных веществ.
Эндогенными антиагрегантами являются гепарин, простациклин, простагландины D2, Г2а и Е2. Простациклин, повышая активность аденилатциклазы тромбоцитов, стимулирует синтез цАМФ. В свою очередь цАМФ ингибирует фосфолипазы А2 и С, протеинкиназу С, нарушает освобождение ионов кальция и увеличивает его депонирование, снижает функцию сократительного аппарата тромбоцитов; цГМФ тормозит активность фосфолипазы С.
Антиагреганты классифицируют на следующие группы:

• блокаторы рецепторов на тромбоцитах;
  
• ингибиторы синтеза тромбоксана A2;
• средства, повышающие содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах.

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ НА ТРОМБОЦИТАХ
В настоящее время созданы антагонисты тромбоцитарных рецепторов:

• рецепторов АДФ — тиклопидин, клопидогрел;
• рецепторов ФАТ — кетотифен (также блокирует освобождение гистамина и его ^-рецепторы), препараты гинкго двулопастного (танакан, кадсуренон);
• а2-адренорецепторов — а-адреноблокаторы;
• рецепторов серотонина — кетансерин;
• гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa — моноклональные антитела, циклические пептиды, вещества непептидной природы.

ТИКЛОПИДИН (ТАГРЕН, ТИКЛИД) — производное тиенопиридина, известен в клинике с 1978 г. Является антагонистом рецепторов АДФ (пуриновые рецепторы P2Y) на мембране тромбоцитов, значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии малых концентраций коллагена, тромбина, серотонина, адреналина и ФАТ. Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает освобождение ионов кальция; увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы. Под влиянием тиклопидина нарушается связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, так как снижается стимулируемая АДФ экспрессия этих рецепторов.
Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов.
Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24 — 48 ч после приема внутрь и достигает максимума спустя 3 — 5 дней. Он сохраняется в течение трех дней после прекращения терапии. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возвращается к исходным значениям только через 4 — 8 дней. Вероятно, антиагрегантное влияние оказывают нестабильные метаболиты тиклопидина, образующиеся в кишечнике. Метаболиты изменяют функцию тромбоцитов только в мезентериальных сосудах и воротной вене. Это воздействие необратимо и повторяется после каждого приема препарата, постепенно приводя к максимальному лечебному эффекту.
Биодоступность тиклопидина — 80 — 90%, связь с белками крови — 98%, период полуэлиминации

• около 13 ч после приема в однократной дозе 250 мг. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4 — 5 дней. Тиклопидин образует в печени четыре метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. 2/3 дозы тиклопидина экскретируется с мочой, 1/3 — с желчью.

Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией и нарушениями мозгового кровообращения. Этот антиагрегант применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.
Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50 — 60 % больных. Он вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3 — 4 мес лечения необходимо проводить анализ крови каждые две недели), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения. Препарат следует отменять за 10 — 14 дней до операции, чтобы уменьшить опасность кровотечений. При проведении экстренной операции удлиненное время кровотечения, связанное с приемом тиклопидина, можно нормализовать в течение 2 ч с помощью внутривенной инъекции метилпреднизолона.
Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком, детям до 18 лет.
Другое производное тиенопиридина КЛОПИДОГРЕЛ (ПЛАВИКС) в шесть раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокируя рецепторы АДФ. Уменьшает АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, что нарушает связывание с ними фибриногена. Тормозит освобождение из тромбоцитов Р-селектина, обеспечивающего их агрегацию с лейкоцитами.
Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4 — 7 дней курсовой терапии в дозах 50 — 100 мг/сут.
Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7 — 10 дней). Препарат препятствует образованию атеросклеротических бляшек.
Биодоступность клопидогрела составляет 50 %, связь с белками плазмы — 94 — 98 %. Он является пролекарством и при участии изофермента 1А цитохрома Р-450 печени преобразуется в активный метаболит. Период полуэлиминации клопидогрела — 8 ч. Препарат выводится с мочой и желчью.
Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, в недавнем времени перенесших инфаркт миокарда или ишемический инсульт. Препарат предупреждает тромбозы после установки внутрисосудистых стентов. Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. Противопоказания к применению клопидогрела такие же, как у тиклопидина.
ТАНАКАН — стандартизированный экстракт листьев реликтового растения гинкгодвулопастного, содержит терпеновые вещества и флавоноиды — гинкголиды. Они улучшают мозговой кровоток и функции нейромедиаторных систем, являются активными антиоксидантами.
Танакан уменьшает агрегацию тромбоцитов, блокируя рецепторы ФАТ. Тормозит метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулирует в эндотелии артерий образование сосудорасширяющего фактора

• окиси азота (NO). Как ингибитор фосфодиэстеразы вызывает накопление цГМФ. Улучшает эластичность эритроцитов. Устраняет артериальный вазоспазм, при этом повышает тонус капилляров и вен, нормализует увеличенную проницаемость капилляров, гематоэнцефалического и гематоофтальмического барьеров.

Танакан расширяет сосуды головного мозга и предотвращает тромбообразование. Это уменьшает гипоксию и отек нейронов, воспалительную реакцию нейроглии, активирует утилизацию глюкозы, потребление кислорода и синтез АТФ. Не вызывает «синдром обкрадывания».
Оказывает нейропротективное действие, блокируя NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты. Является антиоксидантом, антидепрессантом и ноотропным средством (повышает освобождение норадреналина, дофамина и серотонина, количество и чувствительность М-холинорецепторов).
Танакан назначают при артериитах, болезни Рейно, ослаблении внимания и памяти у пожилых людей, нарушении слуха, зрения и головокружении, связанных с расстройствами кровообращения (хронические формы недостаточности мозгового кровотока, восстановительный период ишемического инсульта). Под влиянием терапии танаканом у больных улучшаются настроение, память, внимание, обработка информации и другие психические процессы.
У 1 % больных танакан вызывает нежелательные реакции — головную боль, кожные высыпания, диспепсию. Его не назначают при индивидуальной непереносимости.
АБЦИКСИМАБ (РеоПро) — химерные антитела, состоящие из ГаЬ-фрагментов мышиных антител против гликопротеина IIb/IIIa в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7ЕЗ. Содержит последовательность аминокислот аргинин-глицин-аспарагин, которая необратимо блокирует рецепторы llb/llla на тромбоцитах (80% через 2 ч после вливания в вену в большой дозе). Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и агрегации — витронектина, фибронектина, фактора Виллебранда и фибриногена. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48 ч. Абциксимаб депонирован в связи с тромбоцитами.
Абциксимаб вводят непрерывно в вену при чрескожных коронарных вмешательствах у пациентов с острым коронарным синдромом. Лечение наиболее эффективно у тропонин-позитивных пациентов с высоким риском коронарных нарушений. Для безопасной терапии определяют активированное частичное тромбопластиновое время, гематокрит, уровень тропонинов, гемоглобина и тромбоцитов.
Побочные эффекты абциксимаба — кровотечения, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, плевральный выпот, пневмония, периферические отеки, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, аллергические реакции (до анафилактического шока). Абциксимаб противопоказан при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), артериальной гипертензии, геморрагическом диатезе, васкулите, тромбоцитопении, обширной хирургической операции и травме в предшествующие 1,5 мес. Препарат не рекомендуется для применения в период беременности, грудного вскармливания, его не назначают детям. Антикоагулянты непрямого действия отменяют за 7 дней до предполагаемой инфузии абциксимаба.
Рецепторы IIb/IIIa тромбоцитов обратимо блокируют непептидные вещества для введения в вену — эптифибатид, тирофибан и ламифибан. Эти антиагреганты обладают быстрым антитромбоцитарным эффектом, коротким периодом полуэлиминации и низкой иммуногенностью. Они эффективнее гепарина предупреждают ишемические осложнения у больных инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, снижают риск тромбоза после коронарной ангиопластики.
Созданы антагонисты рецепторов IIb/IIIa для приема внутрь — ксемилофибан, орбофибан, сибрафибан, фрадафибан и лефрадафибан (преобразуется в фрадафибан в печени).
БЛОКАТОРЫ СИНТЕЗА ТРОМБОКСАНА А2
КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ (АСПИРИН) - наиболее популярный антиагрегант. В дозах 75 — 150 мг в сутки она ацетилирует и необратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, при этом последовательно нарушается синтез циклических эндопероксидов и тромбоксана А2 (см. рис. 6 в лекции 28). Для ингибирования ЦОГ в эндотелии сосудов необходимы большие дозы препарата вследствие низкой чувствительности фермента. Кроме того, активность ЦОГ в эндотелии снижается обратимо, в течение 24 — 48 ч.
В итоге при действии кислоты ацетилсалициловой уменьшается количество мощного стимулятора агрегации — тромбоксана А2, и остается неизмененным уровень ингибитора агрегации — простациклина. После однократного приема исходное содержание тромбоксана А2 восстанавливается через 7 — 10 дней, когда в кровь поступают новые тромбоциты из костного мозга.
Кислота ацетилсалициловая обладает также свойствами антикоагулянта. Она уменьшает в крови концентрацию зависимых от витамина К факторов свертывания — II (протромбин), VII (проконвертин, аутопротромбин I), IX (аутопротромбин II) и X (аутопротромбин III, фактор Стюарта

• Прауэра), повышает фибринолитическую активность плазмы.

Кислота ацетилсалициловая подвергается значительному пресистемному гидролизу в кишечнике и печени с образованием кислоты салициловой. Последняя слабо ингибирует ЦОГ, но имеет более продолжительный период полуэлиминации (2 — 3 ч), чем кислота ацетилсалициловая (15 — 20 мин). Кислота ацетилсалициловая, создавая в крови воротной вены высокую концентрацию, значительно тормозит агрегацию тромбоцитов в этом отделе кровообращения. В крови кислота ацетилсалициловая связана с белками (90 — 95%). Кислота салициловая и ее конъюгаты экскретируются почками, при почечной недостаточности салицилаты кумулируют.
Кислоту ацетилсалициловую в дозах 75 — 325 мг/сут. назначают с лечебной и профилактической целями при различных формах ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, нестабильная и стабильная стенокардия, безболевая ишемия, состояние после аорто-коронарного шунтирования), ишемическом инсульте, транзиторных ишемических атаках, фибрилляции предсердий, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, венозных тромбозах и легочных эмболиях, после операции протезирования клапанов сердца. Пациенты, которые на момент развития инсульта уже некоторое время принимали кислоту ацетилсалициловую, имели вдвое больше шансов на выживание.
Первичная профилактика летальности от сердечно-сосудистых заболеваний с помощью кислоты ацетилсалициловой оказалась успешной у лиц старше 50 лет в случае факторов риска инфаркта миокарда (атеросклероз, курение, повышенная эмоциональная возбудимость, сахарный диабет), но без артериальной гипертензии или при ее успешной терапии. У детей кислоту ацетилсалициловую применяют при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови совместно с гепарином. Для кардиологической практики выпускают препарат АСПИРИН КАРДИО (таблетки, содержащие 100 или 300мг кислоты ацетилсалициловой).
Самыми частыми побочными эффектами кислоты ацетилсалициловой являются желудочнокишечные расстройства, связанные с ее раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Серьезные кровотечения и геморрагический инсульт при применении кислоты ацетилсалициловой в малых дозах встречаются довольно редко, если не считать случаев, когда этот антиагрегант назначали больным с недиагностированной язвенной болезнью или в комбинации с другими антитромботическими средствами. Кислота ацетилсалициловая может вызывать тромбоцитопению, лейкопению, гемолиз, апластическую или макроцитарную анемию, бронхоспазм, бронхиальную астму, анафилаксию, обратимое поражение печени, гаперкальциемию, обострение подагры, учащение приступов вазоспастической вариантной стенокардии.
30 — 40 % пациентов с острым коронарным синдромом резистентны к антиагрегантному влиянию кислоты ацетилсалициловой. Это обусловлено синтезом тромбоксана А2 в макрофагах при участии ЦОГ-2. Макрофаги инфильтрируют пораженную атеросклерозом сосудистую стенку и мало реагируют на кислоту ацетилсалициловую.
Кислота ацетилсалициловая противопоказана при индивидуальной непереносимости, гемофилии, указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву или другие потенциальные источники желудочно-кишечного и урогенитального кровотечения, тяжелой почечной недостаточности, гипопротромбинемии, тромбоцитопении, анемии, ангионевротическом отеке в анамнезе, тяжелых заболеваниях печени, бронхиальной астме, полипах носа, беременности, кормлении грудным молоком.
Аналог кислоты ацетилсалициловой, салицилат ТРИФЛЮЗАЛ (ДИСГРЕН) ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, не влияя на ЦОГ-2 эндотелия. В результате такого избирательного действия значительно снижается продукция тромбоксана А2, но сохраняется образование простациклина. Прием трифлюзала внутрь значительно снижает летальность при инфаркте миокарда, частоту ишемического инсульта у пациентов с хронической фибрилляцией предсердий. Препарат
эффективен для вторичной профилактики у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, профилактики тромбоэмболических осложнений после ортопедических и хирургических операций.
Препарат группы индолалкановых кислот ИНДОБУФЕН (ИБУСТРИН) обратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов. После его отмены функция тромбоцитов восстанавливается через 24 ч. Индобуфен
принимают внутрь для вторичной профилактики мозгового инсульта у больных фибрилляцией предсердий и недавно перенесенным нарушением мозгового кровообращения.
ДАЗОКСИБЕН и ПИРМАГРЕЛ — производные имидазола, ингибиторы тромбоксансинтетазы. Нарушают позднюю стадию метаболизма арахидоновой кислоты — синтез тромбоксана А2 и не влияют на продукцию простациклина. Однако при действии ингибиторов тромбоксансинтетазы накапливаются предшественники тромбоксана А2 — циклические эндопероксиды, стимулирующие агрегацию.
РИДОГРЕЛ и ПИКОТАМИД ингибируют тромбоксансинтетазу и блокируют рецепторы тромбоксана А2 и эндопероксидов.
СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ АДЕНОЗИНА И цАМФ В ТРОМБОЦИТАХ
ДИПИРИДАМОЛ (КУРАНТИЛ, ПЕРСАНТИН) — производное пиримидина, антиагрегант, вазодилататор и индуктор интерферона. Расширяет коронарные артериолы, активирует микроциркуляцию в головном мозге, сетчатке глаза, почечных клубочках. Препятствует дистрофическим нарушениям в плаценте, улучшая плацентарный кровоток. Умеренно снижает системное АД.
Дипиридамол, ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу III, повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов — аденозина и цАМФ, стимулирует высвобождение простациклина эндотелиальными клетками, тормозит захват АТФ эндотелием, что ведет к увеличению его содержания на границе между тромбоцитами и эндотелием. Препарат в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию.
Биодоступность дипиридамола составляет 37 — 66%, связь с альбуминами и кислым а1- гликопротеином — 91 — 99%. В печени дипиридамол преобразуется в неактивные глюкурониды, элиминируемые с желчью, 20 % дозы участвует в энтерогепатической циркуляции. Период полуэлиминации дипиридамола в первой фазе — 40 мин, во второй фазе — около 10 ч.
Дипиридамол назначают при облитерирующем эндартериите, гломерулонефрите, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, осложненной беременности (в I триместре). Целесообразность применения дипиридамола в дополнение к кислоте ацетилсалициловой или тиклопидину при окклюзии аорто-коронарных шунтов и установке стентов не подтверждается данными многоцентровых исследований.
Побочное действие дипиридамола — тошнота, боль в животе, головная боль, тахикардия, синдром «коронарного обкрадывания», артериальная гипотензия, тромбоцитопения, кровотечение, кожная сыпь.
Дипиридамол повышает фагоцитарную активность, пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, стимулирует синтез интерферона. При приеме внутрь по 50мг 1 раз в неделю вдвое снижает заболеваемость гриппом и ОРЗ в период эпидемии. При таком назначении хорошо переносится.
Дипиридамол противопоказан при индивидуальной непереносимости, остром инфаркте миокарда, атеросклерозе коронарных артерий, артериальной гипотензии, тяжелом нарушении функции печени, геморрагическом диатезе, кормлении грудным молоком, в II — III триместрах беременности, детям до 12 лет.
ПЕНТОКСИФИЛЛИН (АГ АПУРИН, ПЕНТИЛИН, ТРЕНТ АЛ, ХИНОТАЛ) — оксигенильное производное диметилксантина, структурный аналог теобромина. Подобно другим ксантинам ингибирует фосфодиэстеразу III и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Пентоксифиллин стимулирует освобождение простациклина из эндотелиальных клеток, уменьшает содержание фибриногена и увеличивает количество тканевого активатора плазминогена, является антагонистом цитокинов — фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-1 и 6.
Наиболее важный эффект пентоксифиллина — улучшение эластичности эритроцитов. Как известно, эритроциты деформируются для прохождения по капиллярам, так как диаметр эритроцитов равен 7 мкм, капилляров — 5 мкм и меньше.
Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает содержание факторов эластичности. Такими факторами являются:

• дифосфоглицерат (снижает сродство компонента цитоскелета эритроцитов спектрина к

сократительному белку актину);

• АТФ (связывает гемоглобин).
  

Пентоксифиллин, предотвращая потерю эритроцитами ионов калия, придает устойчивость к гемолизу. При терапии пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2 — 4 нед. Такое замедленное действие обусловлено влиянием препарата не на циркулирующие эритроциты, а на клетки эритропоэза в костном мозге.
Пентоксифиллин хорошо всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в крови появляется через 2 — 3 ч. В печени образуются семь метаболитов пентоксифиллина, из которых два обладают антиагрегантным влиянием. Метаболиты экскретируются с мочой. Период полуэлиминации пентоксифиллина составляет 1 ч.
Пентоксифиллин назначают при болезни Рейно, расстройствах мозгового и коронарного кровообращения, сосудистых нарушениях в сетчатке глаза и органе слуха, трофических осложнениях. Препарат вводят в артерию, вену, мышцы, принимают внутрь.
Эффективность пентоксифиллина оценивают по динамике болевого синдрома, окраске и температуре кожных покровов, пульсации сосудов. При необходимости определяют уровень фибриногена крови, время вторичного лизиса тромба, тромбоэластограмму.
Побочные эффекты пентоксифиллина при приеме внутрь — снижение аппетита, тошнота, диарея, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, тахикардия, сонливость или бессонница, кожные аллергические реакции. При быстром вливании в артерию и вену пентоксифиллин снижает АД. В больших дозах он может вызывать кровотечения, усиливать декомпенсацию сердца.
Пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях, кровоизлиянии в мозг и сетчатку глаза, остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердца, тяжелой сердечной недостаточности, индивидуальной непереносимости, беременности, вскармливании грудным молоком. Внутривенные инъекции пентоксифиллина не рекомендуются при аритмии.