Антибиотики - специализированные продукты жизнедеятельности различных организмов, обладающие способностью в незначительных концентрациях избирательно подавлять развитие микроорганизмов. Термин «антибиотики» означает «против жизни» (от греч. anti - против, bios - жизнь). С. Ваксман, предложивший этот термин, имел в виду пагубное действие веществ на микробы.
Антибиотики, как химиотерапевтические вещества, полученные на основе жизнедеятельности микро- и макроорганизмов, отличаются от обычных метаболитов специфичностью и исключительно высокой биологической активностью в отношении чувствительных к ним микроорганизмов.
Способностью вырабатывать антибиотики обладают некоторые виды растений, животных и микроорганизмов. Это специфическое физиологическое свойство возникло у них и закрепилось естественным отбором в результате длительного эволюционного развития. С общебиологической точки зрения образование антибиотиков является приспособительной функцией организма, обеспечивающей выживание вида.
Важным этапов в истории получения антибиотиков было открытие английским ученым А. Флемингом пенициллина (1928). Открытие было делом случая. Просматривая чашки с посевом стафилококка, А. Флеминг заметил, что на чашке, загрязненной плесенью Penicillium, рост стафилококка отсутствует. Выделение колонии плесени в чистую культуру и повторение опыта подтвердило прежние результаты. Оказалось, что плесень подавляла рост не только стафилококка, но и всех грамположительных микробов. Вскоре А. Флеминг получил прозрачную культуральную жидкость этого же гриба, обладающую антибактериальными свойствами по отношению к гноеродным коккам, которой дал название «пенициллин». Однако пенициллин А. Флеминга не нашел применения из-за малой стойкости и болезненного введения в организм.
Мощным стимулом для изыскания антибиотических веществ явилось получение микробиологом Р. Дюбо тиротрицина (1939) из споровой палочки Вас. brevis. Тиротрицин в ничтожных концентрациях убивал патогенных бактерий как в пробирке, так и в организме зараженного животного. С открытием тиротрицина возобновились работы по совершенствованию методов получения и очистки пенициллина. Особенно интенсивные исследования начали проводиться на родине А. Флеминга оксфордской группой ученых, которую возглавили врач-бактериолог X. Флори и биохимик Д. Чейн. В 1941 г. ими был получен чистый кристаллический концентрированный сухой препарат - пенициллин. Препарат обладал высокой активностью: в ничтожной концентрации (1 : 5107) губительно действовал на гноеродных кокков, оставаясь нетоксичным для человека. Большое практическое значение пенициллина привело в очень короткое время к созданию пенициллиновой промышленности.
Вслед за пенициллином была открыта серия других антибиотиков, образуемых грибами, бактериями, актиномицетами и другими организмами. Так, в 1942 г. Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражникова получили антибиотик грамицидин советский (грамицидин С). Продуцентом его оказалась споровая палочка Вас. brevis. Грамицидин С отличается от тиротрицина Р. Дюбо по химическому составу и биологическому действию. Он представляет собой полипептид, состоящий из пяти типов аминокислот. Тиротрицин включает два различных полипептида - тироцидин и грамицидин. Последний содержит 24 аминокислотных остатка. Кроме того, грамицидин С характеризуется более широким спектром антибактериального действия.
В 1944 г. С. Ваксман с сотрудниками из лучистого грибка Streptomyces griseus получили антибиотик стрептомицин. Это открытие явилось мощным толчком к всестороннему изучению актиномицетов и поиску среди них продуцентов новых антибиотиков.
В настоящее время известно более 1500 различных антибиотических веществ, но в медицинской практике применяется только около 50 (3-4 %). Это связано с тем, что не все они отвечают требованиям, которые предъявляются при внедрении их в практику. Антибиотики должны сочетать низкую токсичность к макроорганизму и высокую токсичность к микроорганизму; действовать на бактерии в малых концентрациях, сохранять активность в присутствии нормальных и патологических жидкостей (кровь, гной и др.); не инактивироваться тканевыми ферментами и не разрушаться в воспалительных экссудатах; не обладать антигенными свойствами, чтобы повторное введение не вызвало аллергических и анафилактических явлений; хорошо растворяться в воде при концентрации водородных ионов, соответствующей таковой в жидкости тела (для диффузии лекарства из крови в пораженные ткани).
По химическому составу антибиотики представляют собой самые разнообразные вещества - от простых соединений до очень сложных полипептидных структур. Химическое строение изучено у большинства антибиотиков и положено в основу их классификации. Согласно М. М. Шемякину и А. С. Хохлову, различают антибиотики ациклического и ароматического строения, хиноны, кислородсодержащие гетероциклические соединения, пенициллины, стрепто-
мицины, антибиотики-полипептиды, антибиотики с установленной и неустановленной суммарной формулой. С химической структурой антибиотика связаны многие его свойства: растворимость, стойкость, токсичность.
Важной особенностью антибиотиков является избирательность действия: каждый из них активен только по отношению к определенной группе микроорганизмов и ингибирует строго определенные биохимические функции. Например, пенициллин действует только на растущие клетки грамположительных бактерий, в то время как грамотрицательные к нему менее чувствительны. В этом состоит одно из существенных отличий антибиотиков от общебиологических ядов - сулемы, мышьяка, фенола, которые подавляют жизнедеятельность любого организма, вступившего с ними в контакт.
Характер действия антибиотиков различен. Большинство из них бактериостатичны, т. е. задерживают рост чувствительных микробов; другие, обладая бактерицидным свойством, вызывают гибель соответствующих микробов. Значительно меньше антибиотиков, обладающих бактер политическими свойствами. Эффективность антибиотиков зависит от дозы и длительности воздействия, кратковременное воздействие в малых дозах задерживает рост, а более высокие концентрации и продолжительное воздействие вызывают гибель тех же микробов.
Тетрсщиклины - группа химически близких антибиотиков. Они обладают широким спектром действия: активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий и ряда крупных вирусов. Тетрациклины широко применяются в медицинской практике, в животноводстве как стимуляторы роста животных и птиц, в пищевой промышленности как консерванты скоропортящихся продуктов.
К настоящему времени известно шесть препаратов тетрациклинов. Первым был получен хлортетрациклин - ауреомицин (1949) из культуральной жидкости Str. aureofaciens, который выращивается глубинным методом при непрерывной аэрации*. Очищенный препарат имеет светло-желтый цвет, плохо
Продуцент хлортетрациклина образует также витамин В12.
растворим в воде. Хлортетрациклин выпускается промышленностью под различными названиями - биомицин, ауреомицин, дуомицин - и применяется при лечении пневмоний, бруцеллеза, туляремии, риккетсиозов и некоторых вирусных заболеваний. Неочищенный, так называемый кормовой, биомицин используется в животноводстве.
Из антибиотиков актиномицелгного происхождения заслуживают внимания хлорамфеникол, или хлоромицетин - продуцент Act. venezuelae и группа актиномицинов, продуцентами которых являются многие виды актиномицетов. Хлорамфеникол (левоми- цетин) относиться к антибиотикам широко спектра действия и в очень малых концентрациях подавляет рост многих бактерий. В отличие от пенициллина и стрептомицина он действует на крупные вирусы - возбудителей трахомы, венерической лимфогрануломы, а также на ряд риккетсий - возбудителя сыпного тифа, лихорадки Q и пятнистой лихорадки Скалистых гор.
Эритромицин принадлежит к группе антибиотиков- макролидов. Для них характерна крупная, сложно построенная молекула. Продуцентом эритромицина служит Saccharopolospora erythreus, выделенный из почв Филиппин. Эритромицин является антибио-тиком широкого спектра действия, но более активен по отношению к грамположительным микробам. Он действует также на риккетсии, крупные вирусы и микобактерии. Наибольшее практическое значение имеет действие его на золотистый стафилококк, особенно на штаммы, устойчивые к пенициллину.
Помимо антибиотиков, которые подавляют развитие болезнетворных микроорганизмов, некоторые актиномицеты могут продуцировать вещества, задерживающие развитие злокачественных опухолей. Это так называемые противораковые антибиотики. Актиномицин - первый известный противораковый антибиотик, выделенный С. Ваксманом и Г. Вудрефом из Str. antibioticus в 1940 г. Он обладает сильным антибактериальным действием, подавляет развитие актиномицетов и некоторых дрожжей. Противораковое действие его было открыто в 1952 г. Он тормозит развитие карциномы Эрлиха и раковых заболеваний лимфатической системы. Применение актиномицина ограничено из-за его высокой токсич-
ности. К настоящему времени получен целый ряд актиномицинов. Они хорошо изучены, установлена сфера их клинического применения.
В СССР в 1963 г. был получен противораковый антибиотик брунеомицин. Продуцентом его явился Str. albus var. bruneomycini. Брунеомицин подавляет рост некоторых опухолей человека и перевиваемых опухолей лабораторных животных. Он избирательно ингибирует синтез ДНК и вызывает ее деградацию в клетках бактерий. К противораковым антибиотикам, полученным из актиномицетов, относятся рубомицин, оливомицин, стрептонигрин, дауномицин и др.
Имеющиеся противораковые антибиотики пока не дают таких успешных результатов, как антибиотики, применяемые для лечения бактериальных заболеваний. Исследования по изысканию новых эффективных антибиотиков против раковых заболеваний продолжаются.