Глюкокортакоиды в лечении аллергических болезней широко используются в качестве заместительной терапии (при ппококор- тикоидной зависимости), как индукторы ремиссии (при сывороточной болезни, токсидермии), в качестве пульс-терапии (в больших дозах при астматическом статусе, анафилактическом шоке), в виде базовой терапии (современные ингаляционные глюкокор- тикоиды при бронхиальной астме). Однако применение глюко- кортнкоидов — это каждый раз отчаянная, вынужденная мера, которая требует углубленного анализа заболевания, прогноза, правильной оценки реальной эффективности неглюкокортико- идной терапии и, главное, определения мер, способствующих предупреждению последствий применения гормональных препаратов.
Эта проблема широко освещена в литературе (К. Абендрот, 1988; Б.И. Шмушкович, 1997; О. А. Суточникова, 1997; Б. С. Уте- шев, 1997; В. Шрейбер, 1987; Borumetal., Freedman, 1986; Michel, Delooz, 1989, и др.).
Глюкокортикоиды — биологически весьма активная часть гормонального гомеостаза, в продукции и саморегуляции которых главная роль отводится гипофизарно-надпочечниковой системе. В коре нг* мЮчечников синтезируется кортизон — биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в активное — гидрокортизон (кортизол).
У взрослого человека за (утки вырабатывается 10—30 мг кортизола, в условиях стресса (различных перегрузок, травм, инфекций и др.) это количество может возрастать в 10 раз (до 250 мг). Потребность организма в кортизоле неравномерна в течение суток и зависит от активации обменно-ферментативных процес
сов — основная его часть реализуется в дневной (особенно утром и в середине дня) период и лишь 1/10 — в ночное время.
Назначая глюкокортикоидные препараты, необходимо каждый раз предпринимать усилия, чтобы избежать возможных нежелательных реакций (табл. 7).
Табл. 7. Нежелательные реакции при применении глюкокортикоидов
Системы, органы и физиологические эффекты



Кожа
Костно-мышечная система
Эндокринная
система
Регенерация
Метаболические
отклонения
Водно-электролитный обмен Глаза
Желудочно-кишечный тракт
Сердечно-сосудистая система Центральная нервная система Иммунитет
Кровоизлияния, угри, стрии, истончение кожи, атрофия кожи и подкожной клетчатки при внутримышечном введении Остеопороз, патологические переломы, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз головки бедренной кости. Миопатии
Задержка полового созревания, угнетение ги- поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, замедление роста у детей, нарушение менструального цикла (вторичная аменорея), стероидный диабет Нарушение заживления ран Гилергликемия, гиперлипидемия, повышение аппетита, кушингоидный синдром, отрицательный азотистый баланс
Задержка натрия и воды, гипокалиемия, отеки Глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, экзофтальм
Стероидные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения, перфорация, эзофагит; диспепсия,панкреатит
Гипертензия
Неустойчивое настроение, психоз, синдром псевдоопухоли мозга, гиперосмолярная кома «Смазывание» клинической картины инфекций, активация туберкулеза и других инфекций



Проявление нежелательных реакций связано с продолжительностью глюкокортикоидной терапии, предрасположенностью к ним, наличием факторов риска—гипертензии, язвенной болезни желудка, избыточной массы тела, остеопороза. По времени развития они могут быть ранними или поздними (табл. 8).

Табл. 8. Условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикоидов (Boumpas et al., 1993)
Нежелательные реакции



В начале лечения, избежать их появления невозможно
У больных, относящихся к группам риска
При поддерживающей или интенсивной терапии (риск снижается при использовании минимальных доз и щадящих режимов)
Поздние реакции (возможно, дозозависимые)
Редкие и непредсказуемые осложнения
Нарушение сна.
Эмоциональная лабильность. Повышение аппетита.
Повышение массы тела
Гипертензия.
Гипергликемия (вплоть до развития диабета).
Ульцерогенный эффект.
Угревая сыпь Кушингоидный синдром.
Угнетение гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы. Инфекционные осложнения. Остеонекроз.
Миопатии.
Нарушение заживления ран Остеопороз.
Атрофия кожи.
Катаракта.
Атеросклероз.
Задержка роста.
Жировое перерождение печени
Психоз.
Синдром псевдоопухоли мозга. Глаукома.
Эпидуральный липоматоз. Панкреатит



Характеристика глюкокоргикоидных препаратов. По времени полужизни в организме глюкокортикоиды условно делятся на короткоживущие: кортизон и гидрокортизон — 8—12 ч, предни- золон, метилпреднизолон — 12—36 ч; среднеживущие: триами- цинолон, параметазон — 24—48 ч; долгоживущие: бетаметазон, дексаметазон, беклометазон—36—54 ч.
Практически в той же последовательности нарастает птюко- кортикоидная активность приведенных препаратов и угнетение гипотгламо-гипофизарно-надпочеиниковой системы.
В связи с этим при длительной терапии необходимо отдать предпочтение короткоживущим препаратам (преднизолону или медролу), однако они обладают и большей минералокортикоид- ной активностью.

Глюкокортикоиды подразделяются на следующие группы:
  • глюкокортикоиды, которые при приеме внутрь быстро всасываются в верхних отделах тонкого кишечника, создавая максимальную концентрацию в крови через 0,5—1,5 ч;
  • сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимых глюкокортикоидов, вводимых внутривенно, обладают быстрым и сравнительно кратковременным эффектом;
  • ацетаты, ацетониды — мелкокристаллические суспензии глюкокортикоидов, нерастворимы в воде (предназначены для введения внутрь суставов, в суставные сумки, синовиальные влагалища, рубцы и реже внутримышечно), медленно всасываются с началом действия через 24—48 ч и общей продолжительностью до4нед.

Гидрокортизон как природный глюкокортикоид обладает в 4 раза более слабым противовоспалительным действием по сравнению с преднизолоном, как минералокортикоид превосходит его. Применяется главным образом для заместительной терапии.
Форма выпуска:
  • гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах — 25 мг/мл для внутримышечного введения, введения в суставные сумки и др.;

—гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах — 100 и 500 мг (солу-кортеф, гидрокортизон-тева).
Преднизолон—синтетический глюкокортикоид.
Форма выпуска:
—таблетки—5,10,20 и 50 мг;
  • преднизолона натрия фосфат, ампулы—30 мг/мл;
  • преднизолона гемисукцинат (солю-декортин), порошок в ампулах—25,50 и 250 мг;

—преднизолона ацетат, суспензия в ампулах—25 и 50 мг.
Метилпреднизолон—глюкокортикоидная активность на 20 % выше, чем у преднизолона, минимальный ульцерогенный побочный эффект. Обладает способностью подавлять перекисное окисление.
Форма выпуска:
—таблетки—4» 16,32 и 100 мг (медрол, метипред, урбазон);
  • метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество во флаконах—40,125,250,500и 1000 мг (метипред, солу-медрол);
  • метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах — 40 мг (депо-медрол, метипред).

Триамцинолон—фторированный глюкокортикоид, действие на 20 % сильнее, чем у преднизолона.
Форма выпуска:
—таблетки—2,4,8 мг (полькортолон, кенакорт, берликорт);
  1. Н. А. Скепъян

—триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах—40 мг/мл (кенапог).
Дексаметазон—фторированный глюкокортикоид, обладает в 7 раз более сильным противовоспалительным действием, чем преднизалон, стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах.
Форма выпуска:
—таблетки—0,5 и 1,5 мг (кортидекс, дексазон, даксин);
  • дексаметазона фосфат натрия, ампулы — 4 мг/мл (дексазон, дексабене, сондекс).

Еетамстазон — фторированный глюкокортикоид, по силе и длительности действия близок к дексаметазону.
Форма выпуска:
—таблетки—0,5 мг (целестон);
  • бетаметазона динатрия фосфат, ампулы — 3 мг/мл (целестон), может вводиться внутривенно, субконъюнктивально;

—бетаметазона ацетат, ампулы по 1 мл и флаконы по 5 мл— 3 мг/мл (целестон хронодозе);
  • бетаметазона динатрия фосфат и дипропионат, ампулы по
  1. мл суспензии, содержащие 7 мг бетаметазона, включающего
  2. мг быстро всасывающегося фосфата и 5 мг медленно всасывающегося дипропионата (дипроспан, флостерон).

Применение глюкокортикоидов при аллергических болезнях. Терапия шюкокортикоидами подразделяется на заместительную и противовоспалительную.
Заместительная терапия восполняет недостающий эндогенный кортизол на фоне недостаточности коры надпочечников. Препаратом выбора при такой терапии является гидрокортизон — средство, наиболее близкое к кортизолу.
Среди перечня нежелательных реакций при долговременной терапии глюкокортикоидами заслуживает внимания вторичная недостаточность надпочечников. Прогнозировать недостаточность надпочечников можно в следующих случаях:
  1. При длительной поддерживающей терапии преднизалоном или медролом до 5 мг/сут, гидрокортизоном до 25 мг/сут угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы маловероятно.

При применении преднизолона, медрола в более высоких дозах (10 мг в сутки) более 10 дней может сформироваться недостаточность коры надпочечников, для восстановления которой требуется иноща 6 и более месяцев. Следует учитывать при этом и время приема преднизолона, медрола, например, вечерний прием в количестве 5 мг этих препаратов более опасен, чем 20 мг в утреннее время.
Можно с большой вероятностью прогнозировать наличие недостаточности надпочечников у тех лиц, которые лечились
фторированными ппококортикоидами длительное время (триам- цинолон, дексаметазон).
  1. Признаки недостаточности коры надпочечников могут появиться у пациентов вскоре после отмены ппюкокортикоидов — через 2—7 дней или через несколько месяцев после окончания курса лечения. Последняя ситуация может быть спровоцирована стрессовой нагрузкой (вследствие травмы, инфекции, операции, родов и др.). '

Недостаточность надпочечников (синдром отмены глюкокор- тикоидов) проявляется недомоганием, вялостью, быстрой утомляемостью, болью в мышцах, обострением основного заболевания. На этом фоне вероятность недостаточности надпочечников повышается при тахикардии, понижении артериального давления.
Чтобы предупредить недостаточность коры надпочечников, необходимо принять следующие меры.
Пациентам с прогнозируемой недостаточностью надпочечников во время стрессовой ситуации (травмы, операции, роды, повышение температуры тела) в профилактических целях показана заместительная терапия — внутримышечное введение гидрокортизона в дозе 25 мг/сут.
Если при этом наблюдаются клинические проявления недостаточности надпочечников, то доза гидрокортизона может повышаться до стрессовой потребности (250 мг/сут) в сочетании с капельным введением кровезаменителей до 1,5 л на фоне комплексной терапии.
Противовоспалительная терапия может проводиться в разных режимах как инициирующая (индукция ремиссии), долговременная, альтернативная, пульс-терапия, антиэметическая терапия, i нгальционная долговременная терапия.
Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов обусловлен рядом факторов.
  1. Глюкокоргикоиды, проникая через мембрану клеток, в цитоплазме связываются со специфическим рецептором, образуя активированные комплексы, стимулируют в ядре клетки образование информационной ДНК, обеспечивающей синтез различных регуляторных белков, включая и липокортин. Последний ингибирует фермент фосфолипазу А2, что приводит к снижению синтеза простагландинов, лейкотриенов, активаторов воспалительной реакции.
  2. Глюкокоргикоиды, стабилизируя мембраны клеток, внутриклеточных органелл, микросом, снижают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, снижают цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, активацию Т-хелперов.
  3. Глюкокортикоиды тормозят взаимодействие иммуноглобулинов с тучной клеткой, ингибируя высвобождение биологически активных веществ. Они также подавляют синтез «противовоспалительных» цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей.

Предлагаемые режимы противовоспалительной терапии позволяют максимально избегать побочных реакций.
Инициирующая терапия (индукцияремиссии) проводится мецролоч в расчете на оптимальный противовоспалительный эффект в дозе 0,8 мг метилпреднизолона на 1 кг массы тела в день, т.е. для пациента массой 60 кг потребуется прием 16 мг утром, в обед и вечером—всего 48 мг в сутки. В зависимости от клинической ситуации и предполагаемой регрессии заболевания суточная доза медрола может быть и меньшей.
В целом данный режим терапии направлен на переключение максимально выраженной воспалительной реакции на минимальную за максимально короткий период, охватывающий не более 7— 10 дней, а чаще 3—4 дня. Например, подобная терапия при лечении токсидермии может быть полностью закончена в эти же дни без специального режима отмены медрола.
Если невозможно полностью отменить медрол в течение 10 дней, переходят на режим долговременной терапии, проведение которой медролом позволяет более успешно избегать нежелательных реакций, чем, например, при лечении полькортолоном, дексаметазоном.
Долговременная противовоспалительная терапия. Суточная доза медрола практически остается такой же, как и при проведении инициирующей терапии, только распределяется оиа на два приема — утром и в обед.
Долговременная противовоспалительная терапия как вынужденная мера проводится при развитии эозинофильных инфильтратов, после купирования астматического статуса, после купирования токсидермии, развившейся на фоне рецидивирующей крапивницы.
Долгсзре пенная терапия может осуществляться в зависимости от ситуации в течение 2 недель или больше, и практически при стабилизации заболевания она проводится в альтернатив- ио] режиме.
Альтернативный режим. Сущность проводимого лечения заключается в том, что суточная доза медрола, предусмотренная при долговременной терапии, дается через день, т.е. лечение осуществляется в прерывистом режиме.
В ряде случаев при переходе на альтернативный режим суточную дозу медрола вначале назначают через день в половинной дозе. Например, в первый день 48 мг медрола, во второй —
24 мг и т.д. Затем, если ремиссия остается стойкой, половинная доза полностью снимается.
Альтернативный режим лечения предполагает наличие эндогенного кортизола, обеспечивающего компенсацию заболевания при подобном чередовании медрола через день.
Такое лечение может продолжаться до 3—4 нед. При стойкой ремиссии переходят на режим отмены медрола.
Для предупреждения недостаточности надпочечников—синдрома отмены гаюкокортикоидов—в случаях проведения долговременной противовоспалительной терапии более 10 дней мед- ролом, преднизолоном в таблетках в дозе более 20—40 мг/сут снижать дозу этих препаратов у больных с наступившим клиническим благополучием нужно поэтапно:
а)              если терапия преднизолоном, медролом продолжалась до 2 нед, то доза снижается по 4 мг каждую последующую неделю;
б)              если терапия преднизолоном, медролом продолжалась более 2 нед, то доза снижается по 4 мг каждые две недели.
У больных бронхиальной астмой снижение дозы перораль- ных гаюкокортикоидов на 4 мг возможно за одну неделю на фоне перехода на режим применения ингаляционных гаюкокортикоидов.
Во избежание системного действия гаюкокортикоидов, где это возможно, отдается предпочтение местному их применению и препаратам, которые могут всасываться в минимальных количествах (ингаляционные глюкокортикоиды — будезонид, флутика- зон; элоком при нанесении на кожные покровы).
Пульс-терапия — вынужденная мера при различных ургент- ных ситуациях. Может применяться в составе комплексной терапии при второй или третьей стадии астматического статуса, при выведении из анафилактического шока.
Пульс-терапия осуществляется в виде внутривенных инфу- зий солу-медрола, доза которого может составлять 0,5—1,0 г в сутки в течение 1—2—3 дней с последующей полной отменой препарата.
За больными при этом осуществляется постоянное наблюдение (наибольшую угрозу представляет изменение артериального давления и экстрасистолия). Пульс-терапия до 500 мг может осуществляться солу-медролом с осторожностью (при необходимости) лицам старше 50 лет.
Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме позволяют создать оптимальную противовоспалительную концентрацию в очаге воспаления и исключить системные нежелательные реакции при условии соблюдения правил их применения (с помощью спейсеров и полоскания полости рта после впрыскивания препарата).

Ингаляционные глюкокоргикоиды не используются для купирования приступов удушья, они предназначаются для противовоспалительной, противоаллергической, антипролиферативной терапии при аллергических ринитах и бронхиальной астме (см.).
Беклометазон для ингаляций используется в дозе от 200 до 1600 мкг/сут, интраназально по 100 мкг 2 раза в день в каждую ноздрю.
Форма выпуска:
—дозированные аэрозоли — в одной дозе 50,100 (альдецин, бекотид, бекломет) и 250 мкг (беклокорт форте, беклофорт) бек- лометазона дипропионата;
  • бекодиск — оригинальная форма выпуска беклометазона в виде пудры в разовых дозах 100 и 200 мкг, ингалируется с помощью дискхалера;

—дозированные аэрозоли для интраназального применения по 50 мкг беклометазона дипропионата (альдецин, беконазе, бек- ломет-назаль).
Флунизолид—фторированный гпюкокортикоид, для ингаляций используется в дозе 1000 мкг/сут, интраназально—по 50 мкг в каждую ноздрю 2 раза в день.
Форма выпуска:
  • флунизолид в виде дозированного аэрозоля со спейсе- ром — 250 мкг (ингакорт);
  • дозированный ингалятор для интраназального применения, один вдох 25 мкг флунизолида (синтарис).

Будезонид — негалогенизированный гпюкокортикоид.
Форма выпуска:
  • будезонид в виде дозированного аэрозоля, один вдох 50 и 100 мкг (пульмикорт) и 200 мкг (бенакорт);
  • будезонид в виде дозированного интраназального ингалятора, в одной дозе 50 мкг (ринокорт).

Флутиказон — препарат, имеющий высокий аффинитет к ппококортикоидным рецепторам, превосходит будезонид в 2 раза.
Форма выпуска:
  • фликсотид—дозированный аэрозоль, содержащий в одной дозе 25,50,125 и 250 мкг флутиказона;
  • фликсоназе—дозированный интраназальный ингалятор, содержащий в одной дозе *gt;0 мкг флутиказона.

Триамцинолон — фторированный гпюкокортикоид.
Форма выпуска:
  • в виде дозированного аэрозоля со встроенным спейсером (азмакорт). Содержит в одной дозе 100 мкг триамцинолона аце- тонида;
  • в виде дозированного аэрозоля для интраназального применения (на ыкорт). В одной дозе 55 мкг триамцинолона ацето- нида.