Минералокортикоиды
Эффекты. Основной эффект альдостерона заключается в усилении реабсорбции натрия в почках, а также в потовых и слюнных железах, желудке и толстом кишечнике. Натрий, содержащийся в просвете дистальных отделов нефрона, активно обменивается на ионы калия (или водорода), присутствующие в околоканальцевой интерстициальной жидкости. Влияние альдостерона на транспорт натрия и калия осуществляется разными механизмами. При избытке альдостерона возрастает и потеря ионов водорода, что приводит к метаболическому алкалозу.
Гипернатриемия, возникающая под действием альдостерона, стимулирует осморецепторы переднего гипоталамуса и секрецию вазопрессина. Последний усиливает реабсорбцию воды в почках и тем самым восстанавливает нормальную концентрацию натрия. Сочетание эффектов альдостерона и вазопрессина приводит к увеличению объема внеклеточной жидкости. Таким образом, альдостерон способствует повышению общего содержания натрия в организме, тогда как вазопрессин регулирует лишь концентрацию этого иона в плазме. Редкость появления отеков при первичном гипераль- достеронизме объясняют “феноменом ускользания”. Этот феномен определяется возрастанием СКФ при чрезмерном увеличении объема внеклеточной жидкости (и, следовательно, АД), выделением натрийуретических гормонов и другими факторами.
Следует помнить, что, хотя основной эффект альдостерона (и других минералокортикоидов) сводится к повышению общего содержания натрия в организме, эти гормоны регулируют также уровень калия в плазме.
Механизм действия. Альдостерон относительно легко проникает через клеточную мембрану и связывается со своим цитоплазматическим рецептором (рецептор I типа). Гормонрецепторный комплекс поступает в клеточное ядро, где, влияя на транскрипцию ядерной ДНК, усиливает синтез мРНК. После этого на рибосомах в цитоплазме синтезируются специфические белки, которые могут повышать проницаемость люминальной мембраны для ионов натрия и стимулировать натрий-калиевый обмен на серозной мембране почечных канальцев. Ионы натрия по электрохимическому градиенту диффундируют из просвета канальца в клетку, а затем активно транспортируются из клетки в околоканальцевую интерстициальную жидкость. Через серозную мембрану в обмен на ионы натрия (при достаточном градиенте концентраций) в клетку активно поступают ионы калия, которые затем диффундируют через люминальную мембрану в просвет канальца. Рецептор
чечных канальцев присутствует фермент 1 la-гидроксистероид-дегидрогена- за (lla-ГСД), превращающий активный кортизол в неактивный кортизон, что резко уменьшает концентрацию кортизола, способного взаимодействовать с рецепторами I типа.
Регуляция секреции. Секреция альдостерона регулируется многими факторами. Снижение уровня натрия в плазме на 10 % или повышение уровня калия на ту же величину, по-видимому, прямо влияет на кору надпочечников, стимулируя синтез и секрецию альдостерона. АКТГ ускоряет превращение холестерина в прегненолон и тем самым оказывает пермиссивное действие на продукцию альдостерона. Однако АКТГ — не основной регулятор секреции этого гормона. Наиболее важным ее регулятором является ренин-ангиотензиновая система (РАС).
Ренин представляет собой фермент, синтезируемый в клетках юкста- гломерулярного аппарата (ЮГА) почек. При стимуляции ЮГА ренин выделяется в плазму, где действует на белок ангиотензиноген, отщепляя от него декапептид — ангиотензин I. Ангиотензиноген синтезируется в печени. Ангиотензин I под влиянием превращающего фермента (особенно высока его концентрация в легких) быстро превращается в октапептид-ангиотензин II (схема 5.1), который (как и его метаболит — септапептид ангиотензин III) усиливает продукцию альдостерона клетками клубочковой зоны надпочечников. (Ангиотензин II выполняет и другие важные функции: в высоких концентрациях оказывает мощное сосудосуживающее действие; служит фактором роста гладкомышечных клеток сосудов и стимулирует жажду. Последний эффект связан с присутствием всех необходимых компонентов ренин-ангио- тензиновой системы в головном мозге.)
Выделение ренина из клеток ЮГА стимулируется снижением перфузи- онного давления в почках. Кровотечение, потеря соли и воды или длительное депонирование крови в нижних конечностях (постуральная гипотензия) сопровождаются снижением АД и соответственно усилением секреции ренина. Другим механизмом усиления секреции ренина в таких случаях может быть непосредственная стимуляция этого процесса симпатическими нервами почек. Способностью стимулировать секрецию ренина обладают и некоторые ПГ. Вазопрессин тормозит секрецию ренина. Имеются данные
о существовании отрицательной обратной связи, посредством которой ангиотензин II и альдостерон ингибируют выделение фермента из клеток ЮГА.
Эффекты. Наиболее важными из глюкокортикоидов считаются кортизол и кортикостерон. Кортизон сам по себе неактивен, но в печени и других тканях может превращаться в кортизол. Основные эффекты глюкокортикоидов проявляются в сфере углеводного, белкового и (в меньшей степени) жирового обмена. Эти гормоны играют важную роль в формировании резистентности к действию различных повреждающих факторов. В избыточном количестве они оказывают иммуносупрессивное, противовоспалительное и противоаллергическое действие, что находит широкое применение в клинике.
Метаболические эффекты. Кортизол способствует повышению концентрации глюкозы в крови прежде всего за счет стимуляции печеночного глюконеогенеза (образования глюкозы из неуглеводных предшественников). Глюконеогенезу способствует и большее поступление в печень предшественников глюкозы (вследствие усиления распада мышечного белка под действием глюкокортикоидов). Одновременно с этими эффектами кортизол противодействует влиянию инсулина на поглощение глюкозы тканями. Все это обусловливает гипергликемию, которая наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся повышенной продукцией глюкокортикоидов.
В большинстве тканей кортизол тормозит поглощение аминокислот и синтез белка, но в печени он стимулирует эти процессы. В мышцах, коже и костях этот гормон резко усиливает распад белка. В печень при этом поступает повышенное количество аминокислот — предшественников глюконеогенеза.
Кортизол, особенно в больших количествах, усиливает липолиз в жировой ткани, что ведет к повышению уровня жирных кислот в крови. Этот эффект отчасти определяется потенцированием липолитического действия других гормонов (СТГ, катехоламинов). При гиперпродукции кортизола происходит перераспределение жира в организме (увеличение жировых отложений в области лица и шеи).
Прочие эффекты. Глюкокортикоиды обладают некоторой минералокор- тикоидной активностью, значительно уступающей активности альдостерона. Однако при избыточной продукции кортизола или угнетении почечной lla-ГСД (превращающей кортизол в неактивный кортизон) его минерало- кортикоидная активность проявляется весьма отчетливо. Например, при чрезмерном потреблении лакрицы, ингибирующей 1 la-ГСД, развивается так называемый синдром кажущегося избытка минералокортикоидов, обусловленный взаимодействием кортизола с минералокортикоидными рецепторами почечных канальцев.
Глюкокортикоиды способствуют экскреции воды в условиях водной нагрузки. Это отчасти объясняется повышением СКФ вследствие местного сосудорасширяющего действия кортизола в почках. Не исключено также, что кортизол тормозит секрецию антидиуретического гормона (АДГ).
Глюкокортикоиды повышают общий сосудистый тонус. Это происходит, вероятно, в результате потенцирования сосудосуживающих эффектов катехоламинов.
Избыток глюкокортикоидов замедляет скорость роста, что объясняется не только прямым торможением синтеза и усилением распада белка в костях и мышцах, но и ингибирующим действием этих гормонов на секрецию СТГ и продукцию ИФР-1.
Разнообразные изменения состояния организма — травмы, кровотечение, острая гипогликемия, повышение температуры тела, эмоциональные переживания — сопровождаются резким повышением секреции АКТГ и кортизола. У людей, перенесших гипофизэктомию или адреналэктомию, даже относительно легкий стресс в отсутствие заместительной глюкокорти- коидной терапии может приводить к смерти. Повышение устойчивости организма к стрессу может быть связано с метаболическими и сердечно-со- судистыми эффектами глюкокортикоидов, а также с их иммуносупрессив- ным действием.
Высокие дозы глюкокортикоидов угнетают воспалительные процессы. Особенно важную роль в этом эффекте играет, по-видимому, стабилизирующее влияние гормонов на мембраны лизосом. Противоаллергическое действие высоких доз глюкокортикоидов связано с торможением синтеза гистамина в тучных клетках и базофилах, со снижением синтеза кининов, уменьшением продукции антител и стабилизацией лизосомных мембран.
К важным фармакологическим эффектам глюкокортикоидов относится и торможение иммунных реакций. Это обусловливается разрушением лимфоидной ткани, сопровождающимся снижением образования антител и уменьшением количества лимфоцитов, базофилов и эозинофилов в крови. Такой эффект используется при пересадках органов и тканей. Влияние глюкокортикоидов на иммунную систему, по-видимому, является частью физиологического регуляторного механизма. Стимулированные лимфоциты, например, способны продуцировать факторы, наносящие вред здоровым клеткам. Поэтому чувствительность лимфоцитов к соответствующим стимулам должна находиться под строгим контролем. Во взаимодействии между гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной системами может существовать своего рода обратная связь. Так, продуцируемый иммуноци- тами интерлейкин-1 (ИЛ-1) стимулирует секрецию КРГ гипоталамусом и АКТГ гипофизом, что, усиливая продукцию кортизола надпочечниками, должно ограничивать активность иммуноцитов.
Несмотря на уменьшение числа лимфоцитов, базофилов и эозинофилов, общее количество клеток крови под действием высоких концентраций глюкокортикоидов увеличивается, так как возрастает число нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов. Из-за стимулирующего влияния стероидов на синтез белка в печени увеличивается и концентрация белка в плазме.
Высокие концентрации кортизола препятствуют действию производных витамина D на всасывание кальция из кишечника и одновременно усиливают экскрецию этого иона почками. Последнее связано с возрастанием СКФ. Эти эффекты наряду с торможением секреции СТГ могут обусловливать развитие остеопороза.
Механизм действия. Глюкокортикоиды, как и другие стероиды, связываются с внутриклеточными рецепторами своих клеток-мишеней. Одним из белков, образующихся при действии глюкокортикоидов на ДНК, является липокортин-1 (J1K-1). Этот белок ингибирует мембранную фосфолипазу А2, уменьшая тем самым образование арахидоновой кислоты, которая служит предшественником ПГ и лейкотриенов. Таким образом, липокортин опосредует противовоспалительное действие глюкокортикоидов. Подобно аль- достерону, кортизол может действовать и иными, более быстрыми путями. Например, торможение секреции АКТГ по механизму отрицательной обратной связи, по-видимому, не зависит от синтеза белка в кортикотрофах гипофиза.
Регуляция секреции. Гипофизэктомия приводит к постепенной атрофкцз пучковой и сетчатой зон коры надпочечников. Регулирующее влияние пн11 пофизарного АКТГ на синтез и секрецию глюкокортикоидов (и надпочеч- I никовых андрогенов) — общеизвестный факт. Суточные колебания секре- I ции кортизола прямо связаны с суточными колебаниями секреции АКТГ. Действие АКТГ на кору надпочечников опосредуется активацией аденид- циклазы через мембранный рецептор с последующим возрастанием кон- т центрации цАМФ, который стимулирует превращение холестерина в пре- гненолон и последующие реакции синтеза кортизола, активируя различные ферментные системы. Секреция АКТГ контролируется гипоталамический полипептидом — КРГ. Синергично с КРГ действует вазопрессин. Аминер- гические и холинергические нейроны ЦНС модулируют выделение КРГ Кортизол тормозит секрецию кортикотропина по механизмам отрицательной обратной связи, которые могут опосредоваться разными рецепторами Быстрая обратная связь срабатывает уже через минуты и, по-видимом}. осуществляется через мембранный эффект кортизола, тогда как более поздние реализуются в течение последующих часов и опосредуются процессами синтеза белка (вероятно, липокортина-1).
Гипернатриемия, возникающая под действием альдостерона, стимулирует осморецепторы переднего гипоталамуса и секрецию вазопрессина. Последний усиливает реабсорбцию воды в почках и тем самым восстанавливает нормальную концентрацию натрия. Сочетание эффектов альдостерона и вазопрессина приводит к увеличению объема внеклеточной жидкости. Таким образом, альдостерон способствует повышению общего содержания натрия в организме, тогда как вазопрессин регулирует лишь концентрацию этого иона в плазме. Редкость появления отеков при первичном гипераль- достеронизме объясняют “феноменом ускользания”. Этот феномен определяется возрастанием СКФ при чрезмерном увеличении объема внеклеточной жидкости (и, следовательно, АД), выделением натрийуретических гормонов и другими факторами.
Следует помнить, что, хотя основной эффект альдостерона (и других минералокортикоидов) сводится к повышению общего содержания натрия в организме, эти гормоны регулируют также уровень калия в плазме.
Механизм действия. Альдостерон относительно легко проникает через клеточную мембрану и связывается со своим цитоплазматическим рецептором (рецептор I типа). Гормонрецепторный комплекс поступает в клеточное ядро, где, влияя на транскрипцию ядерной ДНК, усиливает синтез мРНК. После этого на рибосомах в цитоплазме синтезируются специфические белки, которые могут повышать проницаемость люминальной мембраны для ионов натрия и стимулировать натрий-калиевый обмен на серозной мембране почечных канальцев. Ионы натрия по электрохимическому градиенту диффундируют из просвета канальца в клетку, а затем активно транспортируются из клетки в околоканальцевую интерстициальную жидкость. Через серозную мембрану в обмен на ионы натрия (при достаточном градиенте концентраций) в клетку активно поступают ионы калия, которые затем диффундируют через люминальную мембрану в просвет канальца. Рецептор
- типа обладает не меньшим сродством и к кортизолу. Поскольку уровень кортизола в плазме намного превышает уровень альдостерона, на первый взгляд трудно понять, почему кортизол не проявляет столь же высокой (или даже большей) “минералокортикоидной” активности. Однако в клетках по-
чечных канальцев присутствует фермент 1 la-гидроксистероид-дегидрогена- за (lla-ГСД), превращающий активный кортизол в неактивный кортизон, что резко уменьшает концентрацию кортизола, способного взаимодействовать с рецепторами I типа.
Регуляция секреции. Секреция альдостерона регулируется многими факторами. Снижение уровня натрия в плазме на 10 % или повышение уровня калия на ту же величину, по-видимому, прямо влияет на кору надпочечников, стимулируя синтез и секрецию альдостерона. АКТГ ускоряет превращение холестерина в прегненолон и тем самым оказывает пермиссивное действие на продукцию альдостерона. Однако АКТГ — не основной регулятор секреции этого гормона. Наиболее важным ее регулятором является ренин-ангиотензиновая система (РАС).
Ренин представляет собой фермент, синтезируемый в клетках юкста- гломерулярного аппарата (ЮГА) почек. При стимуляции ЮГА ренин выделяется в плазму, где действует на белок ангиотензиноген, отщепляя от него декапептид — ангиотензин I. Ангиотензиноген синтезируется в печени. Ангиотензин I под влиянием превращающего фермента (особенно высока его концентрация в легких) быстро превращается в октапептид-ангиотензин II (схема 5.1), который (как и его метаболит — септапептид ангиотензин III) усиливает продукцию альдостерона клетками клубочковой зоны надпочечников. (Ангиотензин II выполняет и другие важные функции: в высоких концентрациях оказывает мощное сосудосуживающее действие; служит фактором роста гладкомышечных клеток сосудов и стимулирует жажду. Последний эффект связан с присутствием всех необходимых компонентов ренин-ангио- тензиновой системы в головном мозге.)
Выделение ренина из клеток ЮГА стимулируется снижением перфузи- онного давления в почках. Кровотечение, потеря соли и воды или длительное депонирование крови в нижних конечностях (постуральная гипотензия) сопровождаются снижением АД и соответственно усилением секреции ренина. Другим механизмом усиления секреции ренина в таких случаях может быть непосредственная стимуляция этого процесса симпатическими нервами почек. Способностью стимулировать секрецию ренина обладают и некоторые ПГ. Вазопрессин тормозит секрецию ренина. Имеются данные
о существовании отрицательной обратной связи, посредством которой ангиотензин II и альдостерон ингибируют выделение фермента из клеток ЮГА.
Эффекты. Наиболее важными из глюкокортикоидов считаются кортизол и кортикостерон. Кортизон сам по себе неактивен, но в печени и других тканях может превращаться в кортизол. Основные эффекты глюкокортикоидов проявляются в сфере углеводного, белкового и (в меньшей степени) жирового обмена. Эти гормоны играют важную роль в формировании резистентности к действию различных повреждающих факторов. В избыточном количестве они оказывают иммуносупрессивное, противовоспалительное и противоаллергическое действие, что находит широкое применение в клинике.
Метаболические эффекты. Кортизол способствует повышению концентрации глюкозы в крови прежде всего за счет стимуляции печеночного глюконеогенеза (образования глюкозы из неуглеводных предшественников). Глюконеогенезу способствует и большее поступление в печень предшественников глюкозы (вследствие усиления распада мышечного белка под действием глюкокортикоидов). Одновременно с этими эффектами кортизол противодействует влиянию инсулина на поглощение глюкозы тканями. Все это обусловливает гипергликемию, которая наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся повышенной продукцией глюкокортикоидов.
В большинстве тканей кортизол тормозит поглощение аминокислот и синтез белка, но в печени он стимулирует эти процессы. В мышцах, коже и костях этот гормон резко усиливает распад белка. В печень при этом поступает повышенное количество аминокислот — предшественников глюконеогенеза.
Кортизол, особенно в больших количествах, усиливает липолиз в жировой ткани, что ведет к повышению уровня жирных кислот в крови. Этот эффект отчасти определяется потенцированием липолитического действия других гормонов (СТГ, катехоламинов). При гиперпродукции кортизола происходит перераспределение жира в организме (увеличение жировых отложений в области лица и шеи).
Прочие эффекты. Глюкокортикоиды обладают некоторой минералокор- тикоидной активностью, значительно уступающей активности альдостерона. Однако при избыточной продукции кортизола или угнетении почечной lla-ГСД (превращающей кортизол в неактивный кортизон) его минерало- кортикоидная активность проявляется весьма отчетливо. Например, при чрезмерном потреблении лакрицы, ингибирующей 1 la-ГСД, развивается так называемый синдром кажущегося избытка минералокортикоидов, обусловленный взаимодействием кортизола с минералокортикоидными рецепторами почечных канальцев.
Глюкокортикоиды способствуют экскреции воды в условиях водной нагрузки. Это отчасти объясняется повышением СКФ вследствие местного сосудорасширяющего действия кортизола в почках. Не исключено также, что кортизол тормозит секрецию антидиуретического гормона (АДГ).
Глюкокортикоиды повышают общий сосудистый тонус. Это происходит, вероятно, в результате потенцирования сосудосуживающих эффектов катехоламинов.
Избыток глюкокортикоидов замедляет скорость роста, что объясняется не только прямым торможением синтеза и усилением распада белка в костях и мышцах, но и ингибирующим действием этих гормонов на секрецию СТГ и продукцию ИФР-1.
Разнообразные изменения состояния организма — травмы, кровотечение, острая гипогликемия, повышение температуры тела, эмоциональные переживания — сопровождаются резким повышением секреции АКТГ и кортизола. У людей, перенесших гипофизэктомию или адреналэктомию, даже относительно легкий стресс в отсутствие заместительной глюкокорти- коидной терапии может приводить к смерти. Повышение устойчивости организма к стрессу может быть связано с метаболическими и сердечно-со- судистыми эффектами глюкокортикоидов, а также с их иммуносупрессив- ным действием.
Высокие дозы глюкокортикоидов угнетают воспалительные процессы. Особенно важную роль в этом эффекте играет, по-видимому, стабилизирующее влияние гормонов на мембраны лизосом. Противоаллергическое действие высоких доз глюкокортикоидов связано с торможением синтеза гистамина в тучных клетках и базофилах, со снижением синтеза кининов, уменьшением продукции антител и стабилизацией лизосомных мембран.
К важным фармакологическим эффектам глюкокортикоидов относится и торможение иммунных реакций. Это обусловливается разрушением лимфоидной ткани, сопровождающимся снижением образования антител и уменьшением количества лимфоцитов, базофилов и эозинофилов в крови. Такой эффект используется при пересадках органов и тканей. Влияние глюкокортикоидов на иммунную систему, по-видимому, является частью физиологического регуляторного механизма. Стимулированные лимфоциты, например, способны продуцировать факторы, наносящие вред здоровым клеткам. Поэтому чувствительность лимфоцитов к соответствующим стимулам должна находиться под строгим контролем. Во взаимодействии между гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной системами может существовать своего рода обратная связь. Так, продуцируемый иммуноци- тами интерлейкин-1 (ИЛ-1) стимулирует секрецию КРГ гипоталамусом и АКТГ гипофизом, что, усиливая продукцию кортизола надпочечниками, должно ограничивать активность иммуноцитов.
Несмотря на уменьшение числа лимфоцитов, базофилов и эозинофилов, общее количество клеток крови под действием высоких концентраций глюкокортикоидов увеличивается, так как возрастает число нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов. Из-за стимулирующего влияния стероидов на синтез белка в печени увеличивается и концентрация белка в плазме.
Высокие концентрации кортизола препятствуют действию производных витамина D на всасывание кальция из кишечника и одновременно усиливают экскрецию этого иона почками. Последнее связано с возрастанием СКФ. Эти эффекты наряду с торможением секреции СТГ могут обусловливать развитие остеопороза.
Механизм действия. Глюкокортикоиды, как и другие стероиды, связываются с внутриклеточными рецепторами своих клеток-мишеней. Одним из белков, образующихся при действии глюкокортикоидов на ДНК, является липокортин-1 (J1K-1). Этот белок ингибирует мембранную фосфолипазу А2, уменьшая тем самым образование арахидоновой кислоты, которая служит предшественником ПГ и лейкотриенов. Таким образом, липокортин опосредует противовоспалительное действие глюкокортикоидов. Подобно аль- достерону, кортизол может действовать и иными, более быстрыми путями. Например, торможение секреции АКТГ по механизму отрицательной обратной связи, по-видимому, не зависит от синтеза белка в кортикотрофах гипофиза.
Регуляция секреции. Гипофизэктомия приводит к постепенной атрофкцз пучковой и сетчатой зон коры надпочечников. Регулирующее влияние пн11 пофизарного АКТГ на синтез и секрецию глюкокортикоидов (и надпочеч- I никовых андрогенов) — общеизвестный факт. Суточные колебания секре- I ции кортизола прямо связаны с суточными колебаниями секреции АКТГ. Действие АКТГ на кору надпочечников опосредуется активацией аденид- циклазы через мембранный рецептор с последующим возрастанием кон- т центрации цАМФ, который стимулирует превращение холестерина в пре- гненолон и последующие реакции синтеза кортизола, активируя различные ферментные системы. Секреция АКТГ контролируется гипоталамический полипептидом — КРГ. Синергично с КРГ действует вазопрессин. Аминер- гические и холинергические нейроны ЦНС модулируют выделение КРГ Кортизол тормозит секрецию кортикотропина по механизмам отрицательной обратной связи, которые могут опосредоваться разными рецепторами Быстрая обратная связь срабатывает уже через минуты и, по-видимом}. осуществляется через мембранный эффект кортизола, тогда как более поздние реализуются в течение последующих часов и опосредуются процессами синтеза белка (вероятно, липокортина-1).