Полувековой практикой клинической генетики и цитогенетики доказано, что для большинства хромосомных болезней, обусловленных численными или структурными аномалиями хромосом, характерны множественные врожденные пороки развития (МВПР). Если среди всех врожденных пороков на долю хромосомного дисбаланса приходится около 6 % [534], то среди МВПР удельный вес хромосомных болезней может достигать 51 % [181]. Именно поэтому цитогенетические исследования являются ведущими при выяснении причин МВПР.
Между тем МВПР могут быть следствием не только хромосомных, но и генных мутаций, а также результатом воздействия различных тератогенов, либо сочетанным эффектом этих факторов. Общепринятой классификации нехромосомных синдромов МВПР не существует, и при их описании используются различные подходы. Отечественные синдромологи выделяют несколько групп нехромосомных МВПР [28, 97].

• Моногенные синдромы — многочисленная группа (40 % от всех нехромосомных синдромов), представленная как доминантными, так и аутосомно-рецессивными формами, в том числе Х-сцепленными.
• Синдромы с неуточненным типом наследования, к которым могут относиться и мультифакториальные болезни с полигенным наследственным компонентом.
• Синдромы, вызванные действием внешних факторов. Так, около 5 % МВПР обусловлено внутриутробными инфекциями и заболеваниями матери [534].
• Неклассифицированные комплексы МВПР (сочетание пороков, не выделенных в синдромы), которые представляют отдельную группу нехромосомных синдромов.

Если при хромосомных синдромах для диагностики достаточно анализа кариотипа, то цитогенетические исследования при других формах МВПР лишь отвергают хромосомную природу данного комплекса пороков развития, но не позволяют точно установить диагноз. Что касается диагностики нехромосомных синдромов, то за последние десятилетия на биологических моделях лабораторных животных достигнут значительный прогресс в понимании структуры и функций генов, ответственных за изолированные пороки у человека [894]. Определенные надежды вселяют успехи в изучении на экспериментальных объектах семейств генов SOX, HOX, PAX, которые принимают участие в регуляции раннего эмбрионального развития у млекопитающих (см. главу 11).
Как известно, большинство врожденных пороков развития, в том числе и МВПР, являются следствием новых мутаций. Так, с мутациями de novo связано более 90 % случаев хромосомных синдромов и свыше 80 % синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования [31]. При этом фенотипическая гетерогенность характерна для всех МВПР, независимо от их этиологической причины.
Следует иметь в виду, что в клинической генетике врачам приходится иметь дело с уже сформировавшимися пороками и синдромами, то есть с конечными фенотипическими эффектами геномных, хромосомных и генных мутаций. Естественно ожидать, что более полная информация о контроле процессов онтогенеза может быть получена при исследовании особенностей фенотипического проявления мутаций на более ранних стадиях развития человека, то есть еще до рождения.
Цитогенетические исследования в эмбриогенезе представляют большой интерес еще и потому, что многие хромосомные нарушения у человека, летальные на ранних стадиях, уже не встречаются в более поздние сроки и у новорожденных (см. главу 5). Предполагалось, что сравнительные цитогенетические и патоморфологические исследования позволят выяснить роль хромосомного дисбаланса не только в эмбриональной гибели, но и в формировании врожденных пороков развития, как совместимых, так и несовместимых с жизнью.
70-е годы ХХ века были ознаменованы крупномасштабными исследованиями спонтанных абортусов человека. Патоморфологическому описанию были подвергнуты тысячи эмбрионов и зародышевых оболочек, у которых были выявлены практически все типы геномных мутаций и многие структурные хромосомные аберрации. Так, было показано, что хромосомный дисбаланс приводит к различным по характеру и выраженности патологическим изменениям — бласто-, эмбрио- и фетопатиям, которые проявляются на клеточном, тканевом и органи- зменном уровнях [77, 91, 93]. Эти исследования сыграли важную роль в понимании специфичности и неспецифичности пороков развития, в формировании представлений о клеточном синдроме как патоморфологической основе хромосомных болезней [46, 47, 93, 96].
Вместе с тем, уже первые исследования спонтанных абортов обнаружили безусловную ограниченность такого подхода, связанную с особенностями исследуемого материала. Главная трудность заключалась в дифференциации первичных нарушений морфогенеза от вторичных, посмертных изменений. Между тем такая дифференциация имеет принципиальное значение при определении стадии, на которой прекратилось развитие, и тех изменений, которые привели к этой остановке [47]. Аутолиз тканей абортусов создает также определенные трудности при культивировании клеток, полученных из абортивного материала [93]. Успешное кариотипирование обычными методами возможно только у 46 % спонтанных абортусов. Установить кариотип у остальных можно только на интерфазных клетках с использованием молекулярно-цитогенетических методов анализа [100]. Естественно, что по своей точности «интерфазная» цитогенетика значительно уступает стандартному метафазному анализу.
Реальные возможности прижизненного изучения эмбрионов человека с хромосомными аберрациями появились только с разработкой методов исследования плода с помощью ультразвукового сканирования в сочетании с их кариотипированием на образцах материала, полученных на разных стадиях внутриутробного развития.
За последнее десятилетие ультразвуковые исследования стали неотъемлемой частью обследования плода. Ультразвуковая диагностика применяется как в качестве рутинного клинического метода определения сроков беременности и жизнеспособности плода, так и для выявления различных аномалий развития. Следует отметить, что изначально УЗИ с целью выявления пороков развития у плода применяли, главным образом, во II триместре беременности [879].
В настоящее время разрешающая способность ультразвуковых приборов и большой опыт многих тысяч УЗ-исследований позволяет подробно анализировать фенотипические особенности плода и в I триместре беременности [152, 178].
Такие исследования очень быстро привели к формированию представлений об ультразвуковых маркерах хромосомных болезней (sonogram indicators). Термин УЗ-маркеры используется для обозначения отклонений биометрических параметров и анатомических структур, позволяющих предполагать наличие хромосомной болезни у плода [749]. Изначально к таким ультразвуковым маркерам (УЗМ) относили синдром ВЗРП, некоторые аномалии скелета и лицевого черепа. По мере накопления знаний и совершенствования техники число УЗМ, рекомендуемых для скрининговых УЗИ, постоянно пополняется. При этом прогностическая значимость для диагностики хромосомной патологии у плода каждого из УЗМ различна и зависит от срока беременности. Однако, если спектр выявляемых аномалий во втором триместре достаточно велик, то основными УЗМ хромосомных болезней у плода с 10-й по 14-ю недели беременности являются толщина воротникового пространства (ТВП) и состояние оссификации носовых костей, толщина и число сосудов пуповины, размеры нижней челюсти. Увеличение ТВП является ультразвуковым маркером не только хромосомных болезней, но и таких достаточно частых аномалий как пороки сердца и магистральных сосудов, лимфатической и мочевыделительной систем и некоторых других [133, 152].
Дальнейшее совершенствование УЗ-техники (цветное сканирование, допплерометрия, трехмерное изображение и пр.) значительно увеличивает возможности детального прижизненного анализа анатомии плода практически на любой стадии развития и даже позволяет получить ценную информацию о состоянии и функциях некоторых органов и систем плода в развитии. Не случайно на сегодняшний день именно ультразвуковое исследование является наиболее эффективным методом изучения фенотипа плода в норме и при патологии.
Вполне закономерна, хотя реально весьма уязвима, наметившаяся в последние годы тенденция постановки диагноза конкретного наследственного синдрома исключительно по результатам УЗИ [40, 152, 178]. Действительно, некоторые пороки развития органов и систем и/или транзиторные состояния, не соответствующие сроку развития, чаще встречаются у плодов с определенными хромосомными болезнями. Однако строгой специфичности УЗМ по отношению к хромосомной патологии у плода вообще и, тем более, патогномоничных для определенных хромосомных синдромов не выявлено. Синдромологический подход в УЗ-диагностике, равно как и в клинической генетике и патологической анатомии, позволяет зарегистрировать аномалию развития, в первую очередь — изолированные и множественные пороки, и с той или иной вероятностью заподозрить наличие хромосомной патологии. Очевидно, что постановка диагноза хромосомной патологии у плода реально возможна только путем его кариотипирования. Кроме того, следует учитывать, что у многих плодов с хромосомным дисбалансом пороки развития отсутствуют, а фенотипические признаки столь невыразительны, что вполне могут оказаться не зарегистрированными в качестве УЗМ. Наконец, разграничение эхографических признаков на ВПР и УЗМ хромосомных болезней, учитывая транзиторный характер не только многих УЗМ, но и некоторых пороков развития, коррекция которых осуществляется за счет компенсаторных механизмов в процессе дальнейшего внутриутробного развития, также неубедительно. На наш взгляд, термин УЗМ хромосомных болезней может быть использован применительно к любым отклонениям в развитии, в том числе и порокам, независимо от степени их тяжести. Исключениями из этого правила являются лишь некоторые, в основном, изолированные пороки развития (например, анэнцефалия или дефекты заращения нервной трубки), при которых хромосомные нарушения у плода являются случайными находками. Это утверждение отнюдь не противоречит факту существования пороков развития, включая МВПР, хромосомной и генной этиологии. Анализ мутаций в генах-регуляторах эмбрионального развития, роль которых в возникновении ВПР доказана на модельных объектах, обсуждается в качестве перспективного направления профилактики врожденной и наследственной патологии (см. главы 9 и 11). Следовательно, кариотипирование является способом дифференциальной диагностики хромосомных и нехромосомных ВПР.
Таким образом, существующие представления об аномалиях эмбрионального развития плодов с хромосомным дисбалансом основаны на информации, полученной преимущественно при изучении спонтанных абортусов или новорожденных с МВПР Инвазивные методы позволяют провести пренатальное кариотипирование практически на любом сроке беременности (см. главу 9). При помощи УЗ-сканирования, ставшего неотъемлемой частью комплексных исследований состояния плода человека в рамках пренатальной диагностики, могут быть получены сведения об анатомических и функциональных особенностях развивающегося плода. Прижизненные особенности развития, дополненные патоморфологическими исследованиями абортного материала, который не подвергся аутолизу, помогают воссоздать картину фенотипического проявления хромосомного дисбаланса на разных сроках развития. Между тем, данные УЗ- и патоморфологического исследований, как правило, разрозненны, нередко противоречивы. Учитывая эти обстоятельства, очевидно, что полная информация может быть получена при тесном союзе специалистов по клинической генетике, ультразвуковой диагностике, патологической анатомии и физиологии. Возможно, такой альянс окажется продуктивным для решения целого ряда актуальных задач генетики развития. Так, до сих пор дискуссионным остается патогенез многих ВПР, не изучена динамика их формирования. Неясными остаются генез сочетанных пороков при возникновении достаточно устойчивых комплексов МВПР, их роль в реализации хромосомных эмбриолета- лей, в том числе крайне низкой жизнеспособности плодов с полным или мозаичным вариантом синдрома Шерешевского-Тернера и т. д.
Следует отметить, что такой комплексный анализ, включающий прижизненное фенотипирование плодов с хромосомными аномалиями, позволяет получить новую информацию, важную как для фундаментальной науки, так и для практической медицины. С одной стороны, выяснение взаимосвязи между дисбалансом отдельных хромосом или их сегментов и отклонениями в развитии плода способствует пониманию роли структурных и регуляторных генов в процессах раннего онтогенеза человека. С другой — выявление пороков или УЗМ у плода после кариотипирования позволяет оценить информативность изолированных и сочетанных УЗМ в качестве маркеров хромосомной патологии, что способствует повышению эффективности пренатальной диагностики.
Рассмотрение принципов патоморфологического анализа с целью точной диагностики ВПР выходит за рамки настоящей главы. Мы не касаемся также возможностей и эффективности ультразвуковой диагностики, подробно рассмотренных в специальной литературе [40, 133,152, 153, 178]. Отметим, однако, что не только срок беременности и уровень УЗ-обследования, но и квалификация врача УЗД существенно влияют на частоту и характер выявленных фенотипических признаков (маркеров), а знание эмбриологии человека и основ медицинской генетики — на своевременность и эффективность инвазивной пренатальной диагностики хромосомных болезней, более детально рассмотренной в главе 9.