С 1963 года смертность детей от злокачественных опухолей в большинстве развитых стран занимает 2-е место и уступает лишь смертности от несчастных случаев. Это связано не только с истинным ростом заболеваемости, но и с тем, что в развитых странах значительно снижена детская смертность от инфекционных и других массовых заболеваний.
Частота заболеваемости злокачественными новообразованиями колеблется от 10 до 15—16 на каждые 100 000 детей, причем 20% приходится на детей раннего возраста. В России стандартизированный показатель заболеваемости в 1997 году составил среди мальчиков

2. среди девочек — 9,5.

К сожалению, более 60% больных детей к моменту постановки диагноза уже имеют распространенные формы рака, при которых удается спасти менее 10% пациентов. Вместе с тем своевременное распознавание опухолей позволяет излечить более 80% детей.
По данным существующих регистров, в структуре опухолей у детей на 1-м месте стоят гемобластозы (более 40%), включая лейкемии и лимфомы, за ними следуют опухоли ЦНС (15%), костей и мягких тканей (14%), нейробластомы (7%), опухоли почек (6%) и других органов (рис. 33).

Рис. 33. Структура опухолей у детей
Первыми врачами, с которыми встречается больной ребенок, являются акушер-гинеколог, неонатолог и педиатр. К своей работе они привлекают хирурга, ортопеда, офтальмолога, отоларинголога и других специалистов. Более 30% опухолей выявляют сами родители. Таким образом, круг лиц, от которых зависит судьба ребенка, достаточно узок.
Целевые установки
Знать:              Уметь:

1. Частоту злокачественных опухолей 1. Выявлять опухоли у детей пу-

у детей и причины их развития.              тем целенаправленного осмотра

2. Особенности клинического              и изучения анамнеза родителей, течения и проявления опорных

симптомов опухолей у детей.
Эпидемиология и особенности развития опухолей у детей
Разные типы опухолей у детей и взрослых имеют три отличительных особенности:

• опухоли, которые характерны для детей, практически не встречаются у взрослых (опухоль Вильмса, нейробластома, ретино- бластома и др.);
• существуют опухоли, встречающиеся в любом возрасте (лимфомы, острый лейкоз), в том числе у детей;
• опухоли, которые у детей встречаются редко (рак желудочно- кишечного тракта — до 6%), у взрослых развиваются чаще остальных.

Существует два возрастных пика заболеваемости: до 4—7 лет и в 11—12 лет. У детей младшего возраста чаще встречаются гемоблас- тозы, опухоль Вильмса, нейробластомы, в подростковом возрасте — опухоли костей и лимфогранулематоз.
В чем суть указанных закономерностей? Какова этиология опухолей у детей?
Вот некоторые из общих особенностей и причин развития опухолей в детском возрасте.
У большинства детей опухоли являются врожденными. В одних случаях они возникают под влиянием химических веществ — канцерогенов, проходящих через плаценту, в других — после воздействия физических или биологических агентов на организм женщины до беременности или в период внутриутробного развития ребенка.
Онкогенез и тератогенез в детской онкологии тесно связаны. Врожденные аномалии сочетаются с развитием опухолей, например аниридия (отсутствие радужной оболочки) или гемигипертрофия с опухолью Вильмса (нефробластомой). Нефробластома, как правило, возникает в порочном органе. Лейкоз, нейробластома, рак печени нередко сочетаются с уродствами. Опухоли мозга сочетаются с пороками развития ЦНС, периферическими глиомами, нейрофи- броматозом, узелковым склерозом, опухоли гениталий — с пороками их развития, опухоли костей — с множественными экзостозами, энхондрозами, гемангиомами (синдром Маффуцци).
Хромосомные нарушения (например, трисомы 21 — синдром Дауна) могут быть ассоциированы с лейкемией и множественными врожденными уродствами. Изменения в специфических зонах разных хромосом ассоциируются с ретинобластомой и нефробластомой. Ретинобластома клинически может быть разделена на три типа: наследственная форма по доминантному типу, обычно двусторонняя, рано проявляющаяся, с предрасположенностью к развитию других видов опухолей; спорадическая, ненаследственная форма; специфическая форма с утратой части хромосом (13ql4), проявляющаяся во многих тканях, но чаще всего обнаруживаемая в лимфоцитах. Утраченные сегменты часто идентифицируются по энзиму (эстераза D), являющемуся обычно маркером наследственной ретинобластомы.
Известно около 30 химических агентов окружающей среды и табачной смолы, являющихся причинами развития рака у детей (нефробластома — до 75% под влиянием нитрозаминов; светлоклеточный рак влагалища у девочек, матери которых получали диэтил стильбэстрол; лимфогранулематоз после применения натулана).
Достаточно хорошо изучен механизм возникновения опухолей у детей после воздействия на организм разных видов ионизирующего излучения. Данные о последствиях атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки, ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне свидетельствуют, что лейкемия может возникнуть спустя 5 лет после лучевого воздействия. Частота и сроки развития заболевания зависят от дозы и экспозиции ионизирующего воздействия.
Риск появления опухолей у детей повышается на 50%, если матери во время беременности подвергались рентгенологическому обследованию органов брюшной полости, поэтому такие исследования во время беременности должны быть по возможности исключены.
К числу физических агентов канцерогенеза может быть отнесена и обычная солнечная радиация, вызывающая рак кожи не только в преклонном, но и в раннем возрасте у лиц с врожденной пигментной ксеродермой.
Нередкая краткость латентного периода от момента возникновения опухоли до ее клинического проявления у ребенка до 1 года (этот период не может превышать 1 года и 9 месяцев, а у новорожденных — 9 месяцев).
Между доброкачественными и злокачественными опухолями у детей при морфологическом исследовании не всегда удается провести четкую границу. Не всегда оказывается достаточным цитологическое исследование пунктата опухолей.
У детей наблюдается «обратная» по отношению к взрослым структура опухолевых заболеваний. Рак у детей не превышает 6%, а у детей раннего возраста — 1%. Чаще всего у детей встречаются опухоли кроветворной и лимфатической ткани, ЦНС и саркомы, тогда как у взрослых преобладают эпителиальные опухоли.
Как свидетельствуют данные анализа заболеваемости детей и взрослых, существуют выраженные различия не только в структуре опухолей, их морфологических характеристиках, но и в патогенезе. Существует несколько теорий о механизмах развития злокачественных опухолей у детей: теория Конгейма о «заблудших эмбриональных зачатках», схожая с ней теория Фишер-Вазельса, согласно которой опухоли развиваются из тканевых зачатков под влиянием факторов среды, теория трансплацентарного канцерогенеза Пеллера (установившего, что у детей курящих женщин опухоли развиваются в 3 раза чаще). Не следует забывать и о том, что все больше опухолей у детей и взрослых (лимфома Беркитта, саркома Капоши, Т-клеточная лейкемия, назофарингеальная и гепатоцеллюлярная карциномы, рак шейки матки и др.) ассоциируется с вирусами и нарушением иммунного статуса.
Какой теории современному врачу отдать предпочтение? Нам представляется, что все они близки к истине, однако отражают лишь разные звенья одного и того же процесса. Выявление онкогенов и механизмов перехода их из неактивного состояния в активное — дальнейший шаг к открытию завесы над тайной этой патологии.
Общие принципы диагностики опухолей у детей
Опухоли у детей, не только малых размеров, но и более значительные, исходя из анатомо-топографических особенностей и развития преимущественно из неорганных структур, определенное время ведут себя как доброкачественные и клинически не проявляются. Вот почему принципиально важным является обнаружение самого факта наличия опухолевидного образования (ФНОО) при активной позиции врача.
Действительно, в процессе физикального обследования врач может установить факт наличия увеличенных лимфатических узлов при ходжкинских и неходжкинских лимфомах, лимфолейкозе, обнаружить асимметрию живота при гепатобластоме, деформацию конечностей при опухолях костей и мягких тканей, пропальпиро- вать опухоль почки, яичка или другого органа, когда она еще явно не проявляется клинически. Некоторые виды опухолей имеют характерные особенности анатомического расположения. Например, тератома обычно локализуется в крестцово-копчиковой области и на шее, лимфогранулематоз — преимущественно на шее и в надключичной зоне, лейкокария — не что иное, как просвечиваемая за хрусталиком опухоль при ретинобластоме.
Независимо от формы роста узла или уплотнения на поверхности или в толще тканей злокачественные опухоли характеризуются неоднородной и значительно большей плотностью, чем нормальные ткани, хрупкостью и кровоточивостью даже при незначительном механическом воздействии. Наибольшую сложность для диагностики представляют инфильтративные и диффузные формы роста опухолей, проявляющиеся лишь изменением величины и формы органа или ткани. Обычно такие опухоли выделяют в качестве особых форм, нередко связанных с присоединением инфекции, воспалительного процесса и отека, как при гистиоцитозе.
В труднодоступных зонах «малые» формы опухолей могут быть установлены путем ультразвукового, рентгенологического, эндоскопического и других исследований.
Симптом нарушения функций органа у детей проявляется не так, как у взрослых, в силу преимущественного расположения опухолей вне полых органов. По мере роста опухоли наблюдается нарушение проходимости органов из-за сдавления или компрессии (пищевода, мочеточника, общего желчного протока, кишечника), снижение резервных и функциональных возможностей паренхиматозных органов (при опухолях печени, почек), остроты зрения (при опухолях ЦНС, сетчатки глаза), подвижности суставов.
Симптом патологических выделений характерен лишь для злокачественных опухолей, имеющих связь с полыми органами. Быстрый рост и неадекватность сосудистой архитектоники опухолей у детей приводят к некрозу и распаду, появлению кровоточивости (нередко скрытой, что требует лабораторного выявления крови в кале, моче), присоединению инфекции и гнойных выделений(например, при гистиоцитозе X имеются гнойные выделения из среднего уха).
Симптом болевых ощущений зависит от локализации опухоли. Например, при саркомах костей и вовлечении в процесс надкостницы этот симптом является ведущим.
Симптом общей интоксикации у детей более выражен, что связано с лабильностью гомеостаза. Наиболее ярко данный симптом проявляется (почти с первых дней заболевания) при гистиоцитозе, нейробластомах и некоторых вариантах лимфом. Симптом общей интоксикации у детей можно охарактеризовать как токсико- дистрофическое состояние, сопровождающееся гематологическими сдвигами — увеличением СОЭ, нейтрофилезом, анемией и др.
Паранеопластические (опосредованные) симптомы у детей аналогичны таковым у взрослых и могут быть классифицированы как кожные, гематологические, костные, нейромышечные, иммунологические и другие. Они могут проявляться задолго до клинически определяемой опухоли, нередко сочетаться с пороками развития, уродствами и др. Примером классического паранеопластического дерматоза является наследственно детерминированная сосочковопигментная дистрофия кожи — синдром Пейц-Эйгерса, в 60—80% случаев указывающий на развитие полипоза желудочно-кишечного тракта и предрасположенность к раку. Синдром Гарднера представляет собой сочетание эпидермальных кист или опухолей мягких тканей, остеом и полипоза кишечника. Некоторые виды остеосарком могут ассоциироваться с гемангиомами (синдром Маффуцци). К иммунологическим паранеоплазиям следует отнести ослабление клеточных реакций (бласттрансформации лимфоцитов), снижение уровня иммуноглобулинов и лимфоцитопению. Для детского возраста характерны паранеопластические воспалительные процессы и высокая заболеваемость инфекциями, принимающими затяжное течение. Опухоли у детей нередко сопровождаются гипо- или гипергликемией, анемией, геморрагиями, нарушениями процессов свертываемости крови.
Некоторые опухоли у детей могут быть идентифицированы по появлению в сыворотке крови специфических паранеопластических маркеров, например Нфетопротеина (АФП), ассоциированного со злокачественными тератомами, гепатобластомами и семиномами; катехоламина в моче, ассоциированного с нейробластомой; белка Бенс-Джонса, связанного с миеломной болезнью.
Особенности обследования
При обследовании необходимо учитывать следующие важные моменты:

• невозможность получения анамнеза от детей младшего возраста;
• преимущественное расположение опухолей в труднодоступных для физикальных и эндоскопических методов зонах;
• множество «масок», под которыми могут скрываться злокачественные опухоли у детей (инфекционные заболевания, прорезывание зубов, рахит, пороки развития, «острый живот»);
• необходимость анестезиологического пособия при многих диагностических исследованиях, проведения не одной, а нескольких манипуляций.

Анамнез родителей включает сведения о бытовых и профессиональных вредностях, с которыми были в контакте родители, возрасте матери, наличии у близких родственников опухолевых заболеваний, пороков развития, облучениях и рентгенологических исследованиях во время беременности, перенесенных инфекциях.
Сбор анамнеза заболевания ребенка (этапы заболевания, клинические проявления до настоящего времени).
Физикалъные методы:

• визуальный осмотр и наблюдение за ребенком (подвижность, состояние кожных покровов, симметричность тела, наличие кожных заболеваний, степень выраженности подкожной клетчатки, форма грудной клетки, живота);
• осмотр полости рта с помощью шпателя при хорошем освещении (состояние десен, зубов, их прорезывание), при необходимости пальпация дна полости рта;
• осмотр шеи и пальпация лимфатических узлов, щитовидной железы;
• пальпация живота (нередко после премедикации, имеющей особое значение при опухолях забрюшинного пространства);
• исследование прямой кишки (пальцевое, ректороманоско- пия) для выявления тератобластом, нейробластом, опухолей мочевого пузыря и половых органов.

Рентгенографические методы пока остаются основными методами выявления метастазов в легкие (например, при нефробла- стомах), в кости (например, при нейробластомах) у детей. Рентгенодиагностика первичных опухолей костей, мочевыделительной системы (выделительная урография) так же, как компьютерная томография, радионуклидное исследование печени, мозга, костей для установления и стадирования опухолей является необходимой. Однако эти методы должны быть строго обоснованными и сведенными к минимуму.
Все чаще применяются неинвазивные методы — УЗИ, ЯМР и эндоскопическая техника на волоконной оптике.
Значимость морфологического исследования в идентификации опухолей детского возраста трудно переоценить.
Особенности лечения злокачественных опухолей у детей
Лечение опухолей у детей аналогично методам, принятым у взрослых, однако характер новообразований и анатомо-топографические отличия определяют необходимость внесения некоторых поправок. Выбор методов лечения зависит от локализации опухоли, ее гистотипа и распространенности. В большинстве случаев при выявлении распространенных форм злокачественных опухолей необходимо применение комплексного лечения, включающего хирургический, лучевой и химиотерапевтический методы, с учетом следующих особенностей детского организма:

• нарушений анатомо-топографических взаимоотношений органов, вызванных объемной опухолью, слабостью связочного аппарата, клетчатки, подвижностью органов и нередко пороками развития;
• большой чувствительности детей к кровопотере и трудностей управления гомеостазом, обусловленных интоксикацией и па- ранеопластическими сдвигами;
• высокой чувствительности как опухолей, так и тканей растущего организма к облучению;
• высокой чувствительности злокачественных опухолей у детей к химиотерапии.

Показания к чисто хирургическому лечению ограничены. Лишь при остеосаркомах, опухолях Вильмса, нейробластомах и рабдомиосаркомах радикальное хирургическое вмешательство остается главным звеном лечения детей. Хирургические вмешательства необходимы при целом ряде ургентных ситуаций и на этапе диагностики, когда получение материала для гистологического исследования дает единственную возможность установления точного диагноза.
Лучевая терапия как основной метод радикального лечения широко используется при лимфомах (лимфогранулематозе и неходж- кинских лимфомах), ретикулосаркомах, саркоме Юинга и гистио- цитозе X. Нередко она применяется в сочетании с химиотерапией.
Химиотерапия как самостоятельный метод является незаменимой при злокачественных заболеваниях кроветворной системы. Предпочтение при лечении большинства опухолей отдается схемам полихимиотерапии.
Опухоль Вильмса (эмбриональная нефробластома)
Хотя эта опухоль среди всех злокачественных новообразований у детей не является самой частой, она оказывается доминирующей в дошкольном возрасте. 75% всех случаев эмбриональных нефро- бластом развиваются до пятилетнего возраста. Оба пола заболевают одинаково часто, в 5% случаев наблюдается двустороннее пораже
ние. Обычно эта опухоль ассоциируется с врожденными аномалиями, в частности с гемигипертрофией (конечности на одной стороне тела больше, чем на другой), аниридией, пороками развития мочеполовых органов.
Первым симптомом заболевания является пальпируемая опухоль, асимптомная или сопровождаемая периодическими болями в животе. Реже наблюдается гематурия. В дальнейшем развиваются симптомы общей интоксикации, анемии и метастазирования.
Метастатические поражения обычно находят в легких, регионарных лимфатических узлах, печени.
Диагностика
Диагностика опухолевых заболеваний почки основывается на данных ультразвукового исследования и выделительной урографии. В некоторых случаях исследование может быть дополнено флебографией нижней полой вены, компьютерной томографией. Для исключения метастазов выполняется рентгенография органов грудной клетки.
Важным компонентом уточняющей диагностики является морфологическая верификация вариантов опухоли Вильмса. Рабдоид- ный вариант имеет склонность метастазировать в головной мозг, а светлоклеточный — в кости, что определяет необходимость обследования соответствующих органов и тканей. Почти в 10% случаев развиваются анаплазированные и саркоматозные варианты опухолей, прогностически менее благоприятные. Хотя биопсия тонкой иглой не всегда позволяет решить задачи морфологической верификации, в большинстве случаев она оказывается полезной.
Стадирование
Для оценки распространенности опухоли Вильмса используют клиническую классификацию по системе TNM.
Лечение
У большинства пациентов хирургическому лечению предшествует химиотерапия. Через 4—8 недель опухоль удаляют и уточняют стадию. Решение о последующем лечении, применении химио- или радиотерапии зависит от стадии: при Т, и Т2 без поражения лимфатических узлов радиотерапия не требуется; при поражении лимфатических узлов или Т3 и Т4 проводят радиотерапию. Лучевая терапия необходима, если известно, что имеются остаточные опухолевые компоненты, например в лимфатических узлах или легких. Химиотерапия при всех видах опухолей включает комбинацию препаратов — винкристина и актиномицина D. Это лечение проводят
на протяжении периода от 3 месяцев при Т( до 1 года при более распространенных формах. Используют также адриамицин и цикло- фосфамид.
Клиническая классификация опухоли Вильмса по системе TNM:
Т0 — первичная опухоль не определяется.
односторонняя опухоль площадью 80 см2 и j              менее (включая почку) калькулируется путем

1. умножения размеров по вертикали и горизонтали (axb).

j              односторонняя опухоль площадью более 80 см2

2. (включая почку).

.р              односторонняя опухоль, выходящая за пределы

3. почки.

Т4 — двустороннее поражение почек.
^              поражение регионарных лимфатических узлов
не определено.
поражения регионарных лимфатических узлов нет.
N, — поражение регионарных лимфатических узлов. М — отдаленные метастазы.
Прогноз
В 85% случаев лечение оказывается эффективным. Нейробластома (симпатобластома)
Нейробластома (НБ) развивается из эмбриональных клеток симпатической нервной системы (симпатического нервного ствола, параганглий, мозгового слоя надпочечников и других структур). Как и опухоль Вильмса, у 3/4 пациентов НБ встречается в возрасте до 5 лет.
Нейробластома имеет тенденцию к ранней диссеминации, у 2/3 больных к моменту установления диагноза уже имеются метастазы в костном мозге. Клинические проявления НБ во многом зависят от первичной локализации опухоли. Наиболее часто опухоль располагается в забрюшинном пространстве, исходя из мозгового слоя надпочечников или других клеток симпатической нервной системы. Реже опухоль локализуется в средостении, в области головы, шеи.
Наличие опухолевого симптомокомплекса обнаруживается случайно или при обследовании ребенка по поводу болей в животе, мо
чевой обструкции, вызываемых давлением опухолевых масс. Развитие НБ в заднем средостении или в области шеи может приводить к нарушению дыхания, синдрому верхней полой вены или синдрому Горнера. При генерализации процесса наблюдаются анорексия, анемия, потеря веса, лихорадка, боли в костях. Относительно специфичными симптомами НБ являются периодические приливы, покраснение лица, повышение давления, головные боли, тахикардия, потливость, что связано с вазоактивными пептидами опухоли — катехоламинами. Последние особенно характерны для зрелых ганглионевром.
Диагностика
Нейробластома — одна из немногих опухолей человека, которые могут быть диагностированы путем исследования мочи. Катехоламины адреналина, норадреналина и допамина являются нормальными биохимическими продуктами симпатической нервной системы. При НБ эти метаболиты образуются с избытком, причем периодически появляется их предшествующая форма — дигидроксифенилалани- наминовая кислота (ДОФА). Лишь при низкодифференцированных формах и НБ, исходящих из парасимпатических нейронов, катехоламины в моче не обнаруживают.
Выбор методов диагностики НБ зависит от локализации опухоли. Для оценки распространенности процесса необходимы УЗИ печени, почек, рентгенография костей, органов грудной клетки, компьютерная томография, стернальная пункция. При возможности доступа выполняется биопсия опухоли или пораженного лимфатического узла.
Лечение
При отсутствии метастазов необходимо удаление опухоли. Радикальность оперативного вмешательства определяется данными анализов мочи на катехоламины. Если радикальная операция не может быть выполнена или имеются метастазы, то рекомендуется предоперационная химиотерапия в течение 6 месяцев. К числу эффективных химиопрепаратов относят винкристин, циклофосфамид, адриами- цин, эпиподофилин, производные платины. При распространенных формах заболевания проводится химио- и радиотерапия.
Прогноз
Прогноз при НБ зависит от возраста пациента, распространенности заболевания, локализации и степени зрелости опухоли. Чем моложе пациент, тем прогноз лучше. При низкодифференцированных формах и НБ, исходящих из парасимпатических клеток, прогноз хуже.