Злокачественные лимфомы
Общие аспекты
Лимфомы — это злокачественные опухоли, развивающиеся из лимфоретикулярных клеток, локализующиеся преимущественно в лимфатических узлах и сопровождающиеся увеличением последних.
Поэтому опорным симптомом «номер один» на всех фазах развития заболевания, позволяющим его верифицировать, является факт наличия увеличенных лимфатических узлов. Так как лимфоретикулярные клетки присутствуют во всех частях тела, в процесс могут вовлекаться внутренние органы: легкие, органы пищеварения, а также кости и другие ткани.
Существует множество общих проявлений разных видов лимфом. Наряду с этим по эпидемиологии и гистологической картине выделяют два основных вида лимфом: лимфому Ходжкина (ХЛ), или лимфогранулематоз, и неходжкинскую лимфому (НХЛ). Среди НХЛ выделяют особую группу — лимфомы Беркитта (Л Б). Имеются большие функциональные отличия нормальных клеток иммунной системы от тех, которые находятся на разных стадиях дифференци- ровки и созревания при злокачественных лимфомах. 75% больных с ХЛ могут быть излечены. В последнее время благодаря использованию новых методов лечения удается обеспечивать значительное улучшение прогноза у пациентов с некоторыми подтипами НХЛ.
Целевые установки
Эпидемиология
Наиболее высокая заболеваемость болезнью Ходжкина констатирована в США (среди белых: мужчины — 3,4, женщины — 2,4; среди черных: 2,6 и 1,3 на 100 000 населения соответственно), Колумбии, Дании и Новой Зеландии. Среди детей заболеваемость НХЛ выше в странах Африки и на Среднем Востоке. Лимфома Беркитта в 40 раз чаще встречается у африканских детей, чем у американских, и составляет от 0,2 до 8 случаев на 100 000 населения в год. Однако во всех странах и для всех групп лимфом характерна более высокая частота заболеваний среди лиц мужского пола.
В РФ показатели заболеваемости ХЛ и НХЛ среди мужчин и женщин составляют соответственно 2,53 и 2,1; 3,4 и 2,1 на 100 000 населения (1997).
Существует и другая особенность кривой заболеваемости ХЛ по возрастным группам, ее можно охарактеризовать как двугорбую: нарастание частоты заболеваемости с пиком в возрасте 25-30 лет (в странах Запада), последующее снижение и вновь возрастание после 40 лет. В развивающихся странах ранний пик заболеваемости приходится на более молодой возраст (5—9 лет).
Этиология
Долгое время вирус Эпштейна—Барра (ВЭБ) считался единственной предполагаемой причиной возникновения злокачественных лимфом. Существует гипотеза о роли инфекции в развитии злокачественных лимфом, которая основывается на следующих наблюдениях.
Ключевым вопросом в рамках данной гипотезы является установление всех звеньев патогенетической связи и роли ВЭБ при других типах опухолей.
Патогенез
Раскрытие патогенеза ХЛ затруднено тем, что до сих пор нет единого мнения относительно происхождения гигантских (до 14—15 мм) патогномоничных клеток Рид—Березовского—Штернберга (с многодольчатым ядром и особыми включениями — нуклеолами) и других клеточных компонентов (лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов). Не ясно, являются ли клетки Рид—Березовского- Штернберга (РБШ) полностью продуктом неопластической природы или результатом иммунной реакции организма. С одной стороны, неопластическая природа клеток РБШ подтверждается возможностью их гетеротрансплантации. С другой стороны, обнаружено, что их происхождение связано с активными Т-хелперами. Кроме того, клетки РБШ не являются абсолютно специфичными только для ХЛ, они могут быть выявлены и при других опухолях лимфоидной ткани, например при грибовидном микозе.
НХЛ — это моноклональная патология лимфоретикулярных клеток, находящихся на разных стадиях развития. В 80% случаев НХЛ развиваются из клеток В-линии, в 5% — из Т-клеток, остальные — из недифференцированных. В соответствии со своим происхождением клетки В-лимфом продуцируют опухолеспецифичный молекулярный маркер — иммуноглобулин, выявляемый на поверхности их мембран. Известно, что низкодифференцированные вари-
анты НХЛ могут протекать весьма агрессивно, а также проявляться в виде ХЛ. Преимущественный путь распространения и диссемина- ции ХЛ — лимфогенный, тогда как для НХЛ более характерными путями распространения являются гематогенный и по протяжению.
Наибольшее число хромосомных изменений в виде транслокаций (14; 18) выявляется при НХЛ, чаще при фолликулярных лимфомах, путем слияния маленьких и больших фрагментов. Транслокация (11; 14) ассоциируется с лимфоцитарными мелкоклеточными субтипами. Транслокация (8; 14) и ее варианты (2;8) и (8;22) практически в 100% наблюдаются при нефрагментированных мелкоклеточных ЛБ. В этих транслокациях протоонкоген с-тус (локализованный в 24-м локусе 8-й хромосомы) расположен юкстапозиционно локусу Ig тяжелой цепи в 32-м локусе 14-й хромосомы, легкая цепь Ig в локусе pi 2 2-й хромосомы или легкая цепь лямбды Ig в локусе ql 1 22-й хромосомы. Эта переорганизация гена с-тус возникает под влиянием транскрипционной активности Ig локуса, который несет ответственность за переход протоонкогена с-тус в активное состояние (онкоген с-тус). Последний является основным фактором развития и транскрипции неоплазий.
В будущем данные цитогенетических исследований будут служить важными прогностическими и диагностическими критериями контроля и развития НХЛ.
Симптомы и физикальные данные
Ведущим опорным симптомом злокачественной лимфомы является наличие безболезненных увеличенных лимфатических узлов. При ХЛ обычно поражаются надключичные и шейные лимфатические узлы. При НХЛ, кроме этого, поражаются лимфатические узлы выше и ниже диафрагмы, другие ткани лимфатической системы, что обнаруживается при тщательном клиническом обследовании таких зон, как кубитальная или подколенная, кольца Вальдейера. Экстра- нодулярные проявления (кожа, желудочно-кишечный тракт, кости, ЦНС, яички и легкие) могут быть у 20—30% пациентов с НХС, но очень редко наблюдаются при ХЛ.
У 1/3 пациентов с ХС отмечают увеличение поверхностных лимфатических узлов, доступных пальпации. Только у 10% пациентов с НХЛ наблюдаются общие симптомы интоксикации: ночной пот, повышение температуры и потеря в весе (так называемые «В-симптомы»). Такой тип лихорадки еще называют лихорадкой Пила—Эпштейна (вечернее повышение температуры в течение нескольких дней, затем сменяемое афибрилитетом). Она чаще наблюдается при ХЛ. Зуд (причину которого пока трудно объяснить) также более характерен для болезни Ходжкина. Обычно он не исчезает при применении антигистаминных препаратов. Другим (не менее важным) проявлением ХЛ являются болезненные ощущения в зонах локализации лимфатических узлов после приема алкоголя.
Лихорадка, ночной пот и потеря в весе являются неблагоприятными прогностическими факторами, а зуд и отсутствие толерантно- с-ти к алкоголю еще не говорят об ухудшении прогноза.
Помимо лимфаденопатии, у ряда больных физикальными методами можно выявить спленомегалию. У таких пациентов, как правило, имеет место и гепатомегалия, обусловленная диффузным или узловым поражением печени. При вовлечении в процесс медиастинальных лимфатических узлов наблюдается картина сдавления верхней полой вены. Боль в костях может свидетельствовать об их поражении лимфомой, а боли в спине — о вовлечении в процесс за- брюшинных лимфатических узлов.
Такие симптомы, как чувство онемения, снижение двигательной активности, нарушение функции мочевого пузыря и одновременно боль в спине, подтверждают компрессию спинного мозга опухолью, растущей в эпидуральное пространство. При поражении костного мозга, обычно при НХЛ, выявляются анемия, лейкопения и тромбо- цитопения.
Диагностика
Диагностика злокачественных лимфом основана на данных гистологического исследования лимфатических узлов. В отличие от специфического поражения, лимфома нарушает строму узла, капсула же остается интактной. Игловая биопсия, как правило, оказывается недостаточно информативной. Удаленный лимфатический узел делится пополам: одну половину помещают в формалин, а другую — в азотсодержащую жидкость для последующего иммуногистохими- ческого исследования. Биопсия лимфатических узлов средостения представляет значительные трудности. В диагностическом плане торакотомия лучше медиастиноскопии, особенно у пациентов с синдромом верхней полой вены.
Диагноз ХЛ ставится только при обнаружении клеток Рида- Березовского—Штернберга. Морфологическое строение и число клеток РБШ различны, что позволяет разделить ХЛ в зависимости от их содержания на 4 подтипа (табл. 14)
Таблица 14
Классификация подтипов болезни Ходжкина
Подтипы болезни Ходжкина классифицируют с учетом числа клеток РБШ и других клеточных компонентов. Чем больше число клеток РБШ, тем хуже прогноз. Однако гистотип не является единственным прогностическим фактором, не менее важна стадия заболевания.
Классификация ХЛ по гистотипам не может быть перенесена на НХЛ. В 1982 году для клинического применения была создана рабочая классификация НХЛ, одними из основных критериев которой являлись величина и степень дифференцировки лимфобластных клеток. В настоящее время используется принятая ВОЗ классификация, названная REAL (табл. 15).
Таблица 15
Классификация подтипов НХЛ REAL / ВОЗ
В-клеточные опухоли
В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / пролимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Лимфоплазмоцитарная лимфома / иммуноцитома
Лимфома из мантийных клеток
Лимфома из клеток фолликулярных центров (фолликулярная) Предполагаемые цитологические градации / варианты: из малых клеток
смешанная из малых и больших клеток из больших клеток
Предполагаемый подтип: диффузная, преимущественно из малых клеток В-клеточная лимфома маргинальной зоны экстранодальная (MALT — тип +/— моноцитоидная)
Предполагаемый подтип: В-клеточная лимфома маргинальной зоны с поражением лимфоузлов (+/— моноцитоидная)
Предполагаемый тип: селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/— ворсинчатые лимфоциты)
Волосато-клеточный лейкоз Плазмоцитома /плазмоклеточная миелома
Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
Подтип: первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (тимуса) Лимфома Беркитга
Предполагаемый тип: В-клеточная лимфома высокой степени злокаче-
ственности, типа Беркитта
Т-клеточные и предположительно НК-клеточные опухоли
клеточные опухоли
Т-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / пролимфоцитарный лейкоз
Крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз Т-клеточный тип НК-клеточный тип Грибовидный микоз/синдром Сезари
Т-клеточная лимфома с «периферическим» фенотипом, неуточненная
Предполагаемые цитологические варианты:
из клеток средних размеров
смешанная из средних и больших клеток
из больших клеток
лимфоэпителиоидноклеточная
Предполагаемый подтип: гепатолиенальная уд Т-клеточная лимфома Предполагаемый подтип: Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома Ангиоцентрическая лимфома
Кишечная Т-клеточная лимфома (+/— ассоциированная с энтеропатией) Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых
Анапластическая крупноклеточная лимфома, CD30+, Т- и О-клеточного типа
Предполагаемый тип: анапластическая крупноклеточная лимфома, подобная лимфогранулематозу
Диагностика
Только гистологическое исследование удаленных лимфатических узлов путем эксцизионной биопсии позволяет установить характер лимфаденопатии, ее тип, распространенность заболевания. Стадия заболевания при ХЛ во многом определяет лечебную тактику. Тактику лечения выбирают с учетом:
В рамках дифференциальной диагностики лимфаденопатий в случае необходимости дополнительно проводят серологическое и культуральное исследование на цитомегаловирусы, туберкулез, сифилис, токсоплазмоз, инфекционный мононуклеоз и СПИД. Эти исследования выполняют до проведения биопсии лимфатических узлов. Кроме того, в план обследования включают:
Прогностическое значение степени распространения опухоли к началу лечения велико, но не абсолютно, так как в используемой классификации по стадиям (табл. 16) не учитываются размеры опухолей. Установлено, что массивные опухоли диаметром более 10 см, даже одиночные, хуже поддаются лечению, чем множественные мелкие опухоли. Но при прочих равных условиях вероятность получения длительных хороших результатов по мере распространения опухолевого поражения снижается. Ухудшает прогноз одномоментное существование более 5 очагов поражения (как нодальных, так и экстранодальных), наличие симптомов интоксикации, повышение уровня лактатдегидрогеназы более чем в 2 раза, ослабленное состояние больного. Пожилой возраст (60 лет и больше), значительная общая величина опухолевых масс рассматриваются как неблагоприятные факторы.
Таблица 16
Классификация лимфогранулематоза (НХЛ) по стадиям
(Анн Арбор)
Выделяют две категории больных лимфогранулематозом (НХЛ) в любой из указанных стадий:
А — пациенты, которые не имеют симптомов интоксикации;
Б — пациенты, у которых имеется один или несколько симптомов интоксикации (уменьшение веса на 10% и более в течение 6 последних месяцев, лихорадка до 38 °С, ночной пот).
Эта же классификация может быть использована для стадирова- ния НХЛ.
Принципы лечения
Методами выбора являются хирургическое лечение, радио- и химиотерапия.
Эксцизия лимфатического узла не является достаточной. Хирургическое удаление может быть эффективно при ограниченной опухоли или в ранних стадиях НХЛ. Полезна также спленэктомия в случаях НХЛ с распространением на селезенку, при гиперспленизме или при гемолитической анемии и тромбоцитопении.
Болезнь Ходжкина
Обычно для лечения больных с I—II стадиями применяют лучевую терапию с использованием мегавольтных источников стандартными большими полями. Если процесс локализуется только выше диафрагмы, то облучают шейные, надключичные, подключичные, подмышечные, медиастинальные, селезеночные и парааортальные лимфоузлы. Если же процесс локализуется ниже диафрагмы, то облучают и возможные зоны метастазирования — парааортальные, селезеночные, паховые, подвздошные и бедренные лимфоузлы. Суммарная очаговая доза (СОД) составляет 40—45 Ер в течение 4—5 недель. В настоящее время разрабатываются оптимальные подходы в лечении IБ, II и ПА стадий (пока результаты лучевой терапии при указанных стадиях значительно ниже, чем при стадиях IA и ПА). Пациенты сначала получают от 3 до 6 курсов химиотерапии, а затем также проходят лучевую терапию. Проведение химиотерапии обеспечивает равные шансы на излечение. Для лечения пациентов с ША стадией применяется полное облучение по радикальной программе всех регионарных лимфатических узлов.
При 1ПБ и IV стадиях методом выбора является многокомпонентная химиотерапия. Наиболее широкое применение нашла схема МОРР (эмбихин, винкристин, прокарбазин и преднизолон) до 6 курсов. Иногда в лечении более эффективна схема ABVD (адриами- цин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). Возможно использование других препаратов в различных комбинациях.
Прогноз
Около 90% больных ХЛ с IA стадией могут быть излечены радиотерапией. Излечение для пациентов со ПА и ША стадиями составляет соответственно 80 и 70%. Только 60% больных с ШБ и 50% с IV стадиями поддаются лечению.
Неходжкинские лимфомы
При I стадии, как и при II, комбинированное лечение всегда следует начинать с химиотерапии (2—3 курса), затем проводят локальную лучевую терапию и снова ПХТ (2—3 курса). Для лечения пациентов с III и IV стадиями иногда используют лучевую терапию, однако ее применяют в качестве адъювантной после успешной химиотерапии. В настоящее время к лечению НХЛ 11 стадии подходят дифференцированно. Пациентам, имеющим умеренно и высокодифференцированные формы НХЛ, вначале проводят химиотерапию, затем — радиотерапию. Имеются данные об эффективном использовании альфа-интерферона в комплексной терапии НХЛ.
В стадии изучения находится ряд агрессивных программ химиотерапии. Стандартная схема включает такие препараты, как цикло- фосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон (схема CHOP). Дополнительно используют этопозид, блеомицин, высокие дозы метотрексата в сочетании с фолиевой кислотой и другие средства, позволяющие увеличить длительность ремиссий и повысить выживаемость. В программу лечения В-клеточных лимфом с СД20+ антигенами включают анти-СД20 моноклональные антитела — ритуксимаб (R+CHOP), что позволяет повысить частоту полных ремиссий до 76%.
Прогноз
Большинство пациентов с локализованными формами (I стадия) могут быть излечены радиотерапией. Больные с 111 и IV стадиями заболевания и благоприятной гистологической формой опухоли имеют длительную ремиссию, но в конечном итоге умирают от прогрессирования заболевания. При II, III и IV стадиях заболевания с низкодифференцированным гистотипом опухоли в 30% случаев посредством агрессивной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией или без нее удается обеспечить значительную резорбцию опухолевого процесса.
Лимфомы — это злокачественные опухоли, развивающиеся из лимфоретикулярных клеток, локализующиеся преимущественно в лимфатических узлах и сопровождающиеся увеличением последних.
Поэтому опорным симптомом «номер один» на всех фазах развития заболевания, позволяющим его верифицировать, является факт наличия увеличенных лимфатических узлов. Так как лимфоретикулярные клетки присутствуют во всех частях тела, в процесс могут вовлекаться внутренние органы: легкие, органы пищеварения, а также кости и другие ткани.
Существует множество общих проявлений разных видов лимфом. Наряду с этим по эпидемиологии и гистологической картине выделяют два основных вида лимфом: лимфому Ходжкина (ХЛ), или лимфогранулематоз, и неходжкинскую лимфому (НХЛ). Среди НХЛ выделяют особую группу — лимфомы Беркитта (Л Б). Имеются большие функциональные отличия нормальных клеток иммунной системы от тех, которые находятся на разных стадиях дифференци- ровки и созревания при злокачественных лимфомах. 75% больных с ХЛ могут быть излечены. В последнее время благодаря использованию новых методов лечения удается обеспечивать значительное улучшение прогноза у пациентов с некоторыми подтипами НХЛ.
Целевые установки
Эпидемиология
Наиболее высокая заболеваемость болезнью Ходжкина констатирована в США (среди белых: мужчины — 3,4, женщины — 2,4; среди черных: 2,6 и 1,3 на 100 000 населения соответственно), Колумбии, Дании и Новой Зеландии. Среди детей заболеваемость НХЛ выше в странах Африки и на Среднем Востоке. Лимфома Беркитта в 40 раз чаще встречается у африканских детей, чем у американских, и составляет от 0,2 до 8 случаев на 100 000 населения в год. Однако во всех странах и для всех групп лимфом характерна более высокая частота заболеваний среди лиц мужского пола.
В РФ показатели заболеваемости ХЛ и НХЛ среди мужчин и женщин составляют соответственно 2,53 и 2,1; 3,4 и 2,1 на 100 000 населения (1997).
Существует и другая особенность кривой заболеваемости ХЛ по возрастным группам, ее можно охарактеризовать как двугорбую: нарастание частоты заболеваемости с пиком в возрасте 25-30 лет (в странах Запада), последующее снижение и вновь возрастание после 40 лет. В развивающихся странах ранний пик заболеваемости приходится на более молодой возраст (5—9 лет).
Этиология
Долгое время вирус Эпштейна—Барра (ВЭБ) считался единственной предполагаемой причиной возникновения злокачественных лимфом. Существует гипотеза о роли инфекции в развитии злокачественных лимфом, которая основывается на следующих наблюдениях.
- Описаны групповые заболевания ХЛ в школах, а также среди медицинского персонала, имевшего близкий контакт с больными. Таким образом, наблюдается статистически доказанное увеличение частоты заболеваемости ХЛ среди лиц, контактирующих с больными.
- В развитых странах ХЛ чаще встречается в семьях, благополучных по социально-экономическому положению, в которых дети заболевают общими инфекциями в более позднем возрасте. Доказано, что ХЛ редко появляется вместе с общими инфекциями.
- Пациенты с иммунодефицитом имеют более высокий риск развития злокачественных лимфом. Эта связь характеризуется разнообразием первичных иммунодефицитных синдромов. Примером могут служить пациенты, перенесшие трансплантацию почек или сердца и подвергшиеся терапевтической иммуносупрессии, или пациенты с другими нарушениями иммунной системы, в том числе носители ВИЧ. Большинство больных НХЛ имеют В-клеточный иммунодефицит поликлонального происхождения и маркеры вируса Эпштейна—Барра в пролиферирующих клетках.
- ЛБ чаще всего встречается в зонах холеэндемической малярии (тропическая Африка и Новая Гвинея), хотя спорадические случаи описывают и в других странах. Географическая корреляция между малярией и ЛБ остается неясной.
- Вирус Эпштейна—Барра был первым выделен из клеток ЛБ, однако дальнейшее изучение показало наличие его серологических маркеров у 95% взрослого населения во всех странах. Часто первичное инфицирование протекает бессимптомно, а при повторном воздействии развивается клиническая картина инфекционного мононуклеоза. Обследование детей Уганды показало, что высокий риск развития ЛБ наблюдается у тех, кто имел высокий уровень антител ВЭБ. У пациентов, перенесших инфекционный мононуклеоз, имеется более высокий риск развития ХЛ. Маркеры ВЭБ обнаруживают и в клетках Рид—Березовского—Штернберга с использованием методов ДНК-гибридизации. Похоже, что дальнейшее совершенствование технологии ДНК-анализов позволит решить многие проблемы.
Ключевым вопросом в рамках данной гипотезы является установление всех звеньев патогенетической связи и роли ВЭБ при других типах опухолей.
Патогенез
Раскрытие патогенеза ХЛ затруднено тем, что до сих пор нет единого мнения относительно происхождения гигантских (до 14—15 мм) патогномоничных клеток Рид—Березовского—Штернберга (с многодольчатым ядром и особыми включениями — нуклеолами) и других клеточных компонентов (лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов). Не ясно, являются ли клетки Рид—Березовского- Штернберга (РБШ) полностью продуктом неопластической природы или результатом иммунной реакции организма. С одной стороны, неопластическая природа клеток РБШ подтверждается возможностью их гетеротрансплантации. С другой стороны, обнаружено, что их происхождение связано с активными Т-хелперами. Кроме того, клетки РБШ не являются абсолютно специфичными только для ХЛ, они могут быть выявлены и при других опухолях лимфоидной ткани, например при грибовидном микозе.
НХЛ — это моноклональная патология лимфоретикулярных клеток, находящихся на разных стадиях развития. В 80% случаев НХЛ развиваются из клеток В-линии, в 5% — из Т-клеток, остальные — из недифференцированных. В соответствии со своим происхождением клетки В-лимфом продуцируют опухолеспецифичный молекулярный маркер — иммуноглобулин, выявляемый на поверхности их мембран. Известно, что низкодифференцированные вари-
анты НХЛ могут протекать весьма агрессивно, а также проявляться в виде ХЛ. Преимущественный путь распространения и диссемина- ции ХЛ — лимфогенный, тогда как для НХЛ более характерными путями распространения являются гематогенный и по протяжению.
Наибольшее число хромосомных изменений в виде транслокаций (14; 18) выявляется при НХЛ, чаще при фолликулярных лимфомах, путем слияния маленьких и больших фрагментов. Транслокация (11; 14) ассоциируется с лимфоцитарными мелкоклеточными субтипами. Транслокация (8; 14) и ее варианты (2;8) и (8;22) практически в 100% наблюдаются при нефрагментированных мелкоклеточных ЛБ. В этих транслокациях протоонкоген с-тус (локализованный в 24-м локусе 8-й хромосомы) расположен юкстапозиционно локусу Ig тяжелой цепи в 32-м локусе 14-й хромосомы, легкая цепь Ig в локусе pi 2 2-й хромосомы или легкая цепь лямбды Ig в локусе ql 1 22-й хромосомы. Эта переорганизация гена с-тус возникает под влиянием транскрипционной активности Ig локуса, который несет ответственность за переход протоонкогена с-тус в активное состояние (онкоген с-тус). Последний является основным фактором развития и транскрипции неоплазий.
В будущем данные цитогенетических исследований будут служить важными прогностическими и диагностическими критериями контроля и развития НХЛ.
Симптомы и физикальные данные
Ведущим опорным симптомом злокачественной лимфомы является наличие безболезненных увеличенных лимфатических узлов. При ХЛ обычно поражаются надключичные и шейные лимфатические узлы. При НХЛ, кроме этого, поражаются лимфатические узлы выше и ниже диафрагмы, другие ткани лимфатической системы, что обнаруживается при тщательном клиническом обследовании таких зон, как кубитальная или подколенная, кольца Вальдейера. Экстра- нодулярные проявления (кожа, желудочно-кишечный тракт, кости, ЦНС, яички и легкие) могут быть у 20—30% пациентов с НХС, но очень редко наблюдаются при ХЛ.
У 1/3 пациентов с ХС отмечают увеличение поверхностных лимфатических узлов, доступных пальпации. Только у 10% пациентов с НХЛ наблюдаются общие симптомы интоксикации: ночной пот, повышение температуры и потеря в весе (так называемые «В-симптомы»). Такой тип лихорадки еще называют лихорадкой Пила—Эпштейна (вечернее повышение температуры в течение нескольких дней, затем сменяемое афибрилитетом). Она чаще наблюдается при ХЛ. Зуд (причину которого пока трудно объяснить) также более характерен для болезни Ходжкина. Обычно он не исчезает при применении антигистаминных препаратов. Другим (не менее важным) проявлением ХЛ являются болезненные ощущения в зонах локализации лимфатических узлов после приема алкоголя.
Лихорадка, ночной пот и потеря в весе являются неблагоприятными прогностическими факторами, а зуд и отсутствие толерантно- с-ти к алкоголю еще не говорят об ухудшении прогноза.
Помимо лимфаденопатии, у ряда больных физикальными методами можно выявить спленомегалию. У таких пациентов, как правило, имеет место и гепатомегалия, обусловленная диффузным или узловым поражением печени. При вовлечении в процесс медиастинальных лимфатических узлов наблюдается картина сдавления верхней полой вены. Боль в костях может свидетельствовать об их поражении лимфомой, а боли в спине — о вовлечении в процесс за- брюшинных лимфатических узлов.
Такие симптомы, как чувство онемения, снижение двигательной активности, нарушение функции мочевого пузыря и одновременно боль в спине, подтверждают компрессию спинного мозга опухолью, растущей в эпидуральное пространство. При поражении костного мозга, обычно при НХЛ, выявляются анемия, лейкопения и тромбо- цитопения.
Диагностика
Диагностика злокачественных лимфом основана на данных гистологического исследования лимфатических узлов. В отличие от специфического поражения, лимфома нарушает строму узла, капсула же остается интактной. Игловая биопсия, как правило, оказывается недостаточно информативной. Удаленный лимфатический узел делится пополам: одну половину помещают в формалин, а другую — в азотсодержащую жидкость для последующего иммуногистохими- ческого исследования. Биопсия лимфатических узлов средостения представляет значительные трудности. В диагностическом плане торакотомия лучше медиастиноскопии, особенно у пациентов с синдромом верхней полой вены.
Диагноз ХЛ ставится только при обнаружении клеток Рида- Березовского—Штернберга. Морфологическое строение и число клеток РБШ различны, что позволяет разделить ХЛ в зависимости от их содержания на 4 подтипа (табл. 14)
Таблица 14
Классификация подтипов болезни Ходжкина
|
Подтип |
Час тота (%) |
Гигантские клетки РБШ |
Другие клеточные компоненты |
|
Лимфогисти- оцитарный |
10 |
редко |
Обилие лимфоцитов, гистиоциты |
|
Нодулярный склероз |
50 |
имеются |
Эозинофилы, плазматические клетки, коллагеновые нити, разделяющие ткань лимфоузла на ячейки |
|
Смешанная форма |
40 |
часто |
Лимфоциты, плазматические клетки, эозинофилы, ГИСТИОЦИТЫ |
|
Лимфоидное истощение |
5 |
обилие |
Фиброз |
Подтипы болезни Ходжкина классифицируют с учетом числа клеток РБШ и других клеточных компонентов. Чем больше число клеток РБШ, тем хуже прогноз. Однако гистотип не является единственным прогностическим фактором, не менее важна стадия заболевания.
Классификация ХЛ по гистотипам не может быть перенесена на НХЛ. В 1982 году для клинического применения была создана рабочая классификация НХЛ, одними из основных критериев которой являлись величина и степень дифференцировки лимфобластных клеток. В настоящее время используется принятая ВОЗ классификация, названная REAL (табл. 15).
Таблица 15
Классификация подтипов НХЛ REAL / ВОЗ
В-клеточные опухоли
- Лимфома из предшественников В-клеток: В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников
- В-клеточные опухоли из клеток с «периферическим» фенотипом
В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / пролимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Лимфоплазмоцитарная лимфома / иммуноцитома
Лимфома из мантийных клеток
Лимфома из клеток фолликулярных центров (фолликулярная) Предполагаемые цитологические градации / варианты: из малых клеток
смешанная из малых и больших клеток из больших клеток
Предполагаемый подтип: диффузная, преимущественно из малых клеток В-клеточная лимфома маргинальной зоны экстранодальная (MALT — тип +/— моноцитоидная)
Предполагаемый подтип: В-клеточная лимфома маргинальной зоны с поражением лимфоузлов (+/— моноцитоидная)
Предполагаемый тип: селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/— ворсинчатые лимфоциты)
Волосато-клеточный лейкоз Плазмоцитома /плазмоклеточная миелома
Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
Подтип: первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (тимуса) Лимфома Беркитга
Предполагаемый тип: В-клеточная лимфома высокой степени злокаче-
ственности, типа Беркитта
Т-клеточные и предположительно НК-клеточные опухоли
- Лимфома из предшественников Т-клеток: Т-лимфобластная лимфома/ лейкоз из клеток-предшественников
- Т-клеточные лимфомы из клеток с «периферическим» фенотипом и НК-
клеточные опухоли
Т-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / пролимфоцитарный лейкоз
Крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз Т-клеточный тип НК-клеточный тип Грибовидный микоз/синдром Сезари
Т-клеточная лимфома с «периферическим» фенотипом, неуточненная
Предполагаемые цитологические варианты:
из клеток средних размеров
смешанная из средних и больших клеток
из больших клеток
лимфоэпителиоидноклеточная
Предполагаемый подтип: гепатолиенальная уд Т-клеточная лимфома Предполагаемый подтип: Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома Ангиоцентрическая лимфома
Кишечная Т-клеточная лимфома (+/— ассоциированная с энтеропатией) Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых
Анапластическая крупноклеточная лимфома, CD30+, Т- и О-клеточного типа
Предполагаемый тип: анапластическая крупноклеточная лимфома, подобная лимфогранулематозу
Диагностика
Только гистологическое исследование удаленных лимфатических узлов путем эксцизионной биопсии позволяет установить характер лимфаденопатии, ее тип, распространенность заболевания. Стадия заболевания при ХЛ во многом определяет лечебную тактику. Тактику лечения выбирают с учетом:
- наличия или отсутствия «В-симптомов»;
- объективных данных о состоянии всех регионарных зон, печени, селезенки, яичек, брюшной полости;
- данных иммуногистохимии и ДНК-проточной цитометрии;
- лабораторных исследований (общий анализ крови, СОЭ, ЛДГ, трансаминаза, сывороточная фосфатаза, кальций, показатели белкового и иммуноэлектрофореза, креатинин, мочевина, проба Кумбса у пациентов с анемией).
В рамках дифференциальной диагностики лимфаденопатий в случае необходимости дополнительно проводят серологическое и культуральное исследование на цитомегаловирусы, туберкулез, сифилис, токсоплазмоз, инфекционный мононуклеоз и СПИД. Эти исследования выполняют до проведения биопсии лимфатических узлов. Кроме того, в план обследования включают:
- рентгенографию органов грудной клетки, томографию или компьютерную томографию; нижнюю лимфангиографию, ультрасонографию органов брюшной полости, рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта и кос-тей — по показаниям;
- биопсию и аспирацию костного мозга;
- цитологическое исследование спинномозговой жидкости при высокодифференцированной НХЛ;
- лапаротомию, необходимую для стадирования (одновременно решается вопрос о спленэктомии, введении вакцины для профилактики развития инфекционных осложнений, в частности, у детей).
Прогностическое значение степени распространения опухоли к началу лечения велико, но не абсолютно, так как в используемой классификации по стадиям (табл. 16) не учитываются размеры опухолей. Установлено, что массивные опухоли диаметром более 10 см, даже одиночные, хуже поддаются лечению, чем множественные мелкие опухоли. Но при прочих равных условиях вероятность получения длительных хороших результатов по мере распространения опухолевого поражения снижается. Ухудшает прогноз одномоментное существование более 5 очагов поражения (как нодальных, так и экстранодальных), наличие симптомов интоксикации, повышение уровня лактатдегидрогеназы более чем в 2 раза, ослабленное состояние больного. Пожилой возраст (60 лет и больше), значительная общая величина опухолевых масс рассматриваются как неблагоприятные факторы.
Таблица 16
Классификация лимфогранулематоза (НХЛ) по стадиям
(Анн Арбор)
|
Стадия |
Признаки |
|
I |
Вовлечение одной области лимфоузлов (I), одной лимфоидной структуры (например, селезенки (ISE), тимуса, Вальдейерова кольца) или одной нелимфоидной структуры (IE) |
|
II |
Вовлечение двух или более областей лимфоузлов по одну сторону диафрагмы; средостение — одна область поражения, латерально ограниченная лимфоузлами ворот легких; количество областей должно быть указано цифрой (например, II,) |
|
III |
Вовлечение лимфоузлов или лимфоидных структур по обе стороны диафрагмы — III,; с поражением печени и селезенки, целиакаль- ных лимфоузлов или без него — 1П2; с поражением парааорталь- ных, подвздошных или мезентериальных лимфоузлов |
|
IV |
Диффузное или диссеминированное поражение одного или более экстралимфатических органов или тканей в сочетании с поражением лимфатических узлов или без него (кроме обозначенных в пункте Е); А — бессимптомное; В — лихорадка, проливной пот, потеря веса; X — массивное объемное поражение: gt;1/3 расширения, gt;10 см максимального размера узла; Е — вовлечение единичного экстра- нодулярного участка по протяженности или проксимально к известному нодулярному участку |
Выделяют две категории больных лимфогранулематозом (НХЛ) в любой из указанных стадий:
А — пациенты, которые не имеют симптомов интоксикации;
Б — пациенты, у которых имеется один или несколько симптомов интоксикации (уменьшение веса на 10% и более в течение 6 последних месяцев, лихорадка до 38 °С, ночной пот).
Эта же классификация может быть использована для стадирова- ния НХЛ.
Принципы лечения
Методами выбора являются хирургическое лечение, радио- и химиотерапия.
Эксцизия лимфатического узла не является достаточной. Хирургическое удаление может быть эффективно при ограниченной опухоли или в ранних стадиях НХЛ. Полезна также спленэктомия в случаях НХЛ с распространением на селезенку, при гиперспленизме или при гемолитической анемии и тромбоцитопении.
Болезнь Ходжкина
Обычно для лечения больных с I—II стадиями применяют лучевую терапию с использованием мегавольтных источников стандартными большими полями. Если процесс локализуется только выше диафрагмы, то облучают шейные, надключичные, подключичные, подмышечные, медиастинальные, селезеночные и парааортальные лимфоузлы. Если же процесс локализуется ниже диафрагмы, то облучают и возможные зоны метастазирования — парааортальные, селезеночные, паховые, подвздошные и бедренные лимфоузлы. Суммарная очаговая доза (СОД) составляет 40—45 Ер в течение 4—5 недель. В настоящее время разрабатываются оптимальные подходы в лечении IБ, II и ПА стадий (пока результаты лучевой терапии при указанных стадиях значительно ниже, чем при стадиях IA и ПА). Пациенты сначала получают от 3 до 6 курсов химиотерапии, а затем также проходят лучевую терапию. Проведение химиотерапии обеспечивает равные шансы на излечение. Для лечения пациентов с ША стадией применяется полное облучение по радикальной программе всех регионарных лимфатических узлов.
При 1ПБ и IV стадиях методом выбора является многокомпонентная химиотерапия. Наиболее широкое применение нашла схема МОРР (эмбихин, винкристин, прокарбазин и преднизолон) до 6 курсов. Иногда в лечении более эффективна схема ABVD (адриами- цин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). Возможно использование других препаратов в различных комбинациях.
Прогноз
Около 90% больных ХЛ с IA стадией могут быть излечены радиотерапией. Излечение для пациентов со ПА и ША стадиями составляет соответственно 80 и 70%. Только 60% больных с ШБ и 50% с IV стадиями поддаются лечению.
Неходжкинские лимфомы
При I стадии, как и при II, комбинированное лечение всегда следует начинать с химиотерапии (2—3 курса), затем проводят локальную лучевую терапию и снова ПХТ (2—3 курса). Для лечения пациентов с III и IV стадиями иногда используют лучевую терапию, однако ее применяют в качестве адъювантной после успешной химиотерапии. В настоящее время к лечению НХЛ 11 стадии подходят дифференцированно. Пациентам, имеющим умеренно и высокодифференцированные формы НХЛ, вначале проводят химиотерапию, затем — радиотерапию. Имеются данные об эффективном использовании альфа-интерферона в комплексной терапии НХЛ.
В стадии изучения находится ряд агрессивных программ химиотерапии. Стандартная схема включает такие препараты, как цикло- фосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон (схема CHOP). Дополнительно используют этопозид, блеомицин, высокие дозы метотрексата в сочетании с фолиевой кислотой и другие средства, позволяющие увеличить длительность ремиссий и повысить выживаемость. В программу лечения В-клеточных лимфом с СД20+ антигенами включают анти-СД20 моноклональные антитела — ритуксимаб (R+CHOP), что позволяет повысить частоту полных ремиссий до 76%.
Прогноз
Большинство пациентов с локализованными формами (I стадия) могут быть излечены радиотерапией. Больные с 111 и IV стадиями заболевания и благоприятной гистологической формой опухоли имеют длительную ремиссию, но в конечном итоге умирают от прогрессирования заболевания. При II, III и IV стадиях заболевания с низкодифференцированным гистотипом опухоли в 30% случаев посредством агрессивной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией или без нее удается обеспечить значительную резорбцию опухолевого процесса.