Железо, связанное с трансферрином, поступает во все соматические клетки организма человека. Железо трансферрина очень прочно связано и не входит в клетку пассивно. Для поступления комплекса Fe3+ - трансферрин в клетку необходимы специфические механизмы его связывания. Большинство клеток, в том числе эритрокариоциты и гепатоциты, содержат на мембране Рецепторы к трансферрину, необходимые для поступления железа в клетку. Трансферриновый рецептор - трансмембранный гпикопротеин, состоит из 2 идентичных доменов, связанных дисульфидными мостиками с общей молекулярной массой 180 кДа. На каждом домене возможно связывание двух молекул трансферрина. Трансферриновый рецептор (CD71) - это место входа железа в клетку (рис. 31).



Комплекс Fe3+ - трансферрин связывается с рецептором трансферрина и поступает в клетку путем эндоцитоза в составе клатринового пузырька (рис. 32). В сформированной везикуле при низких значениях pH ионы железа освобождаются от трансферрина и транспортируются во внутриклеточный лабильный пул железа, а комплекс апотрансферрин - рецептор во внутриклеточных везикулах возвращается на наружную поверхность клетки, апотрансферрин поступает в плазму крови, а рецептор остается на мембране. В эритрокариоцитах часть Fe3+ превращается в Fe2+, которое используется на синтез гемоглобина. Эритробласт может одновременно присоединить до 100 000 молекул трансферрина и получить 200 000 молекул железа. Судьба Fe3' в клетке неоднозначна: либо используется на синтез железосодержащих ферментов, либо откладывается в виде ферритина. Внутриклеточный свободный пул железа играет важную роль в регуляции пролиферации клетки, экспрессии трансферриновых рецепторов и др. Неиспользуемая часть железа хранится внутриклеточно в молекуле ферритина в нетоксичной форме (Fe3').

Рис. 32. Взаимодействие внутри- и внеклеточного пулов железа. Трансферрин связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток, после чего комплекс трансферрина с рецептором погружается в составе эндосомы. При снижении pH в эндосоме (lt;5,5) железо высвобождается из комплекса с трансферрином и транспортируется к местам внутриклеточной утилизации, главным образом в митохондрии. Комплекс апотрансферрин — рецептор возвращается на клеточную поверхность, где апотрансферрин высвобождается в плазму крови и в последующем может вступать в следующий транспортный цикл. Трансферриновый рецептор возвращается на поверхность клетки, часть рецепторов сбрасывается клеткой в кровь, формируя растворимый рецептор к трансферрину. В клетке железо используется или депонируется в виде ферритина. Чем больше внутри клетки будет Fe, тем активнее образуется ферритин и менее выражена на мембране экспрессия рецепторов к трансферрину. Железо способно связываться в клетке с железорегуляторными белками, что приводит к подавлению специфической мРНК и снижению синтеза трансферриновых рецепторов
Увеличение внутриклеточного лабильного пула железа приводит к стимуляции синтеза ферритина и снижению экспрессии трансферриновых рецепторов. Обратный процесс развивается при снижении в клетке пула железа. Регуляция этих процессов осуществляется железорегуляторными элементами (IREs - iron regulatory elements), которые находятся в тесном взаимодействии с железорегуляторными белками (IRPs - iron responsive proteins), реагирующими на изменение внутриклеточного пула железа.
Экспрессия трансферриновых рецепторов зависит от потребности клетки в железе. Определенная часть рецепторов к трансферрину в виде мономеров сбрасывается клеткой в сосудистое русло, образуя растворимые транс- ферриновые рецепторы, способные связывать трансферрин. Количество мембранных рецепторов находится в прямой пропорции с рецепторами, обнаруженными в плазме крови. При перегрузке железом число клеточных и растворимых рецепторов к трансферрину снижается. При сидеропении лишенная железа клетка реагирует повышенной экспрессией трансферриновых рецепторов на своей мембране, увеличением растворимых трансферриновых рецепторов в плазме крови и снижением количества внутриклеточного ферритина. Установлено, что чем выше плотность экспрессии трансферриновых рецепторов, тем выраженнее пролиферативная активность клетки. Таким образом, экспрессия рецепторов трансферрина зависит от двух фак
торов - количества депонированного железа в составе фсрритина и пролиферативной активности клетки. Количество растворимых транс- ферриновых рецепторов является чувствительным индикатором как активности эритропоэза, так и дефицита железа.