1. Выбор химиотерапевтических средств (ХТС) для антимикробной терапии (АХТ) определяется приростом числа признаков ССВО и концентрации протеина-С у пациентов со следующей тяжелой хирургической патологией:

о неотложные операции при перфорациях и травматических разрывах полых органов, при проникающих ранениях живота, груди, черепа;
о открытые переломы костей опорно-двигательного аппарата, размозжение тканей, срочные операции на крупных костях (остеосинтез) и суставах;
о неотложные и срочные операции на промежности и прямой кишке, на инфицированных желчевыводящих и мочевыводящих путях;
ооперативное иссечение некротизированных тканей при ранениях (отсроченная и поздняя хирургическая обработка ран), при ожогах и отморожениях, инфицировании кожного трансплантата.
Накопленный опыт в клинике неотложной и плановой хирургии позволил определить примерный список антибактериальных ХТС первого выбора д ля их эмпирического назначения или при наличии первичной информации о характере возбудителя (табл. 4.8). Необходимо отметить, что при выборе ХТС предпочтение должно отдаваться оригинальным препаратам, что позволяет избегать неблагоприятных реакций больных на антибактериальные ХТС, которые при использовании генериков могут быть достаточно частыми, как и аллергизация персонала отделений интенсивной терапии.
Если учитывать преимущественное значение микробных ассоциаций как основного фактора развития хирургических инфекций, следует признать тот факт, что блокировать одним ан-
Таблица 4.8
Средства антибактериальной химиотерапии первого выбора

Форма инфекции (по локализации первичного очага)	Предполагаемый патоген	Рекомендуемое средство для эмпирической XT	Средство расширения программы
Легочные инфекции	Staph/Strept Enterobacteriacae Оральные анаэробы; то же + Ps. aerugen.	Амо/Кл ЦЗ (Цефтриаксон) ЦЗ (Цефотаксим) ЦЗ (Цефгазвдим) Пип/Таз	Тобрамицин Амикацин Метронидазол Офлоксацин
Абдоминальные инфекции	Enterobacteriacae Bacteroides sp. Enterococcus To же + Ps.aerug.	ЦЗ (Цефтриаксон) Азтреонам Метронидазол Рифамицин Пип/Таз ЦЗ (Цефгазвдим)	Амикацин Нетилмицин Диоксидин Ванкомицин/Гарг. Офлоксацин
Билиарная инфекция	Enterobacteriacae Bacteroides sp. Enterococcus	ЦЗ (Цефоперазон) Цефоп/Сб Метронидазол Пип/Таз	Амикацин Диоксидин Ванкомицин/Тарг.
Уроинфекции	Enterobacteriacae Bacteroides sp. Enterococcus To же + Ps.aerog.	Ципрофпоксацвд Мегрощдзэсш Амо/Кл Пип/Таз Азтреонам	Амикацин Диоксидин Ванкомицин/Тарг. ЦЗ (Цефтазидим)
Гистерогенные инфекции	Enterobacteriacae Bacteroides sp.	ЦЗ (Цефтриаксон) Офлоксацин Метронидазол	Амикацин Пип/Таз Диоксидин
Инфекции кожи, клетчатки, костей	Staph, aureus Strept. группы A Bacteroides sp. Enterobacteriacae	Амп/Сб Ц2 (Цефуроксим) Кливдамицин ЦЗ (Цефтриаксон) Ципрофлоксацил	Ванкомицин Амо/Кл ЦЗ (Цефотаксим) Амикацин Нетилмицин
Примечание. Ц2 -	цефалоспорины II генерации, ЦЗ - цефалоспорины III		генерации, Амп/Сб -

ампициллин/сульбактам, Амо/Кл - амоксициллин/клавунат, Пип/Таз - пиперациллин/тазобактам, Цеф/Сб - цефопиразон/сульбактам, Тарг. - Таргоцид.
табиотиком сразу все возможные сочетания "проблемных возбудителей" невозможно. Лишь карбапенемы (меронем фирмы

4. "Zeneca", тиенам фирмы "Merck-Sharp amp; Dohme"), отдельные новые цефалоспорины (кейген фирмы "Roussel Uclaf, макси- пим фирмы "Bristol-Myers Squibb") и появившиеся в последнее время трифгорированные фторхинолоны допускают применение эмпирической АХТ. В перспективных комбинациях ХТС опорным компонентом считаются малотоксичные и высокоактивные b-лактаминовые антибиотики с широким спектром и бактерицидным действием (цефтриаксон, цефпиразон, цефо- таксим, цефгазидим, цефуроксим). Второй компонент (подавляющее число перспективных комбинаций ХТС двухкомпонентные) подобран в расчете на синергизм антибактериального эффекта и (или) перекрытие той части спектра, где опорный компонент комбинации недостаточно активен.

Препараты выбора в такой ситуации аминогликозиды II — III поколения в максимальных дозах. В случаях, определенно опасных присутствием в ассоциации неклостридиальной анаэробной флоры (повреждение ободочной кишки, операции на фоне кишечной непроходимости), необходим 3-й компонент и виде орнвдозола (тиберала фирмы "Roche") или метронидазо- ла (трихопол) в таблетках, свечах или инфузиях в достаточно высоких дозах (не менее 1,5 г для метронидазола).

2. Тактика АХТ должна учитывать фармакокинетику первого введения опорного компонента комбинации ХТС. При "гарантированном" развитии инфекционного процесса в полостях или раневой инфекции решение однозначно: эмпирическая АХТ должна продолжаться не менее 3—5 дней, пока не обозначится картина инфекционного осложнения или его отсутствие, не станут доступными результаты микробиологического контроля, выявившего реальный возбудитель, не будет установлена его чувствительность к доступным ХТС и вероятность суперинфекции. Выбранные ХТС должны назначаться сразу

в максимальных для данного пациента дозах, что позволяет соз- 4 давать и поддерживать в крови высокие концентрации ХТС в течение всего периода, опасного развитием инфекции. Расчет на то, что применение нескольких антибиотиков позволит уменьшить дозу каждого из препаратов, в большинстве случаев не оправдывается. Поэтому отрицательное действие каждого препарата на таком фоне может проявиться в полной мере.
Следует осторожно подходить к такому простому тактическому решению, как значительное превышение обычных суточных доз антибиотиков при тяжелом течении хирургической инфекции, вызванной микрофлорой, мало чувствительной к этим ХТС. Единственный смысл предельного увеличения дозы — создание надежных бактериостатических или бактерицидных концентраций ХТС, активного в отношении данного возбудителя при трудно доступных очагах или при циркуляции его в крови при септицемиях. Ставка на вероятность подавления резистентных микробных штаммов, на расширение спектра действия антибактериальных ХТС за счет мещдозы — несостоятельна. Такая тактика ведет лишь к потере времени, в связи с чем отсроченный переход на более активный препарат дает значительно более скромные результаты и может стоить больному жизни. К сожалению, такая тактика пропагандировалась и приобрела немало сторонников. В стратегическом плане необходимо принять во внимание, что с увеличением дозы антибактериального препарата, неадекватного задаче АХТ, усиливается не столько терапевтический эффект, сколько индукция b-лактамаз и других факторов приобретенной химиорезистентности возбудителей, возрастает частота микробных мутаций, а в ослабленном организме больного возможна интенсивная селекция возбудителей и суперинфекция широко устойчивыми штаммами условно-патогенных бактерий или грибами Candida spp. После начального периода клинической эффективности такого АХТ инфекционное осложнение рецидивирует.

4. 4.4.3. Микотические инфекции в большинстве случаев

вызывают дрожжевые грибы рода Candida и мицелиальные грибы родов Aspergillus, Mucor, Penicillium. Мицелиальные грибы в форме спор и конидий широко распространены в окружающей среде — воздухе, почве, на растениях и т. д. Основной путь заражения — вдыхание пыли, содержащей в высокой концентрации споры грибов. Candida spp. являются представителями нормальной микрофлоры человека, находясь в ограниченном количестве в виде дрожжевых почкующихся клеток на поверхности кожи и слизистых оболочек. Среди стационарных больных микотической инфекции наиболее под вержены лица, получающие цитоста- тические препараты, кортикостероидные гормоны, антибиотики широкого спектра действия, а также страдающие тяжелыми хроническими заболеваниями. При снижении резистентности организма дрожжевые клетки, а также конидии или споры могут прорастать в тканях внутренних органов человека, образуя мицелий и приводя к развитию системных микозов. Сложность распознавания системных микозов обусловлена отсутствием каких-либо специфических проявлений этих инфекций. Лечение больных с манифестированными формами системных микозов требует проведения интенсивной терапии, в ряде случаев—реанимационных мероприятий. Заболевание протекает тяжело и сопровождается высокой (до 75—100%) летальностью. Случаи заражения здорового человека от бального системным микозом не описаны.
Эгиотропное лечение микозов предполагает выбор антими- котика с учетом его эффективности, т. е., чувствительности к нему возбудителя, переносимости препарата больным и способа введения в зависимости от локализации процесса и биодоступности медикамента. В настоящее время врач имеет достаточно большой выбор антимикотиков, позволяющий использовать в лечении больного преимущества каждого из них и свести к минимуму вероятные побочные эффекты.
Полиеновые антибиотики обычно открывают список анти- 4 микотиков. Основу их противогрибкового действия составляет ингибирование синтеза стеролов в оболочке гриба. Это приводит к потере грибковой клеткой внутриклеточного вещества и нарушению ее свойств, особенно способности к воспроизводству. Первым следует назвать амфотерицин-В (Амф-В) — наиболее эффективный антимикотик, считающийся эталонным по действию на грибковую клетку. При парентеральном введении он попадает практически во все ткани, за исключением "забарь- ерных”. В частности, он не проникает через гематоэнцефаличес- кий барьер. Поэтому применение его при поражении нервной системы, органов зрения, слуха, тестикул не дает успеха. Он обладает широким спектром противогрибкового действия, поэтому в срочных случаях не обязательна точная идентификация возбудителя, в интересах спасения больного следует начинать лечение, если грибковая природа заболевания установлена. Препарат выпускают во флаконах по 50 мг. Перед употреблением растворяют в 400 мл 5% декстрозы. Вводят внутривенно ка- пельно в течение 5—6 ч из расчета 0,25—1 мг/кг. Рекомендуется вводить препарат 2—3 раза в неделю, иногда ежедневно. Общее количество инъекций должно достигать 19—20. К сожалению, побочные действия столь часты (до 80%) и тягостны для больного (тошнота, рвота, повышение температуры, озноб, головные боли и другие симптомы интоксикации), что лечение приходится прерывать и заменять его другим методом. Через 2—3 введения могут появиться признаки токсического поражения почек: белок и цилиндры в моче, повышение уровня креатинина и мочевины в крови. Хотя эти явления преходящи, лечение препаратом следует прекратить. Амф-В остаётся препаратом выбора при самых тяжелых микозах, если нет явных противопоказаний к его применению, например хронических заболеваний почек или почечной недостаточности любого происхождения. В пос-
4 леднее время препарат представлен под наименованием "Фун- гизон". Амф-В может применяться в тех же разведениях для введения в полости, в частности для инстилляции мочевого пузыря, полости плевры, полостей освободившихся абсцессов. В хирургической практике может потребоваться обработка дренируемых полостей. В таких случаях рекомендуется перфузия всей системы (дренаж-полость) раствором Амф-В в той же концентрации и количестве, как для внутривенною введения. Для ингаляции при заболеваниях бронхов и лёгких 50 мг препарата разводят в 10 мл воды. Рекомендуются ежедневные ингаляции.
На основе Амф-В был синтезирован амфоглюкамин для пе- рорального применения, обладающий всеми свойствами Амф- В, но выраженными в меньшей степени. Препарат назначают в таблетках по 100 мг 4 раза в сутки, продолжительность курса лечения — до 2 недель.
Ещё один препарат этого же ряда пимафуцин, действующим началом которого является полиеновый антибиотик натами- цин. Его достоинством является отсутствие развития резистентности, токсичности для больного и аллергизирующего действия. Его выпускают в таблетках по 100 мг, назначают по 4 таблетки в сутки от 10 дней до нескольких месяцев в зависимости от формы микоза. Применяется преимущественно при кандидозе.
Менее токсичный, чем Амф-В, но более эффективный, по данным клинических испытаний, метамфоцин (метилированный Амф-В), пока не нашел широкого применения, по-видимому, из-за задержки его массового производства.
В целях повышения эффективности при одновременном снижении побочных явлений получена липосомальная форма Амф-В, в частности — амбизом. Липидная оболочка частиц препарата препятствует его немед ленному использованию тканями. Он освобождается постепенно, поэтому создается более постоянный терапевтический уровень концентрации действующего
начала в крови и тканях, не достигающий токсичных степеней. 4 К сожалению, препарат очень дорог и поэтому не нашел широкого применения.
Полиеновые антибиотики для перорального применения — нистатин и леворин — давно и широко применяют для лечения и профилактики микозов всех локализаций и степеней поражения. И в этом состоит очень частая ошибка их назначения.
И тот, и другой не всасывается на всем протяжении пищеварительной трубки. Поэтому оправдано их назначение только при поверхностных формах микозов органов пищеварения — для их лечения, а также для профилактики более тяжелых, глубоких форм. К сожалению, до сих пор их нередко назначают при пневмомикозах и других висцеральных грибковых поражениях в качестве базового противогрибкового средства. Выпускают в таблетках по 500 мг (ЕД). Леворин рекомендуется применять до 4 таблеток в сутки, доза нистатина не должна быть ниже 4 г/сут. Леворин, кроме того, выпускают в виде защечных таблеток для лечения кандидоза полости рта и пищевода. Растворимую форму леворина — натриевую соль применяют для ингаляций; содержимое одной ампулы (200 мг) рекомендуется растворять в 5 мл воды.
Следующая группа препаратов — производные азолов (ими- дазольные и триазолы). Из имидазольных препаратов в медицинскую практику вошел кетоконазол или низорал. Действует преимущественно на дрожжеподобную флору, весьма эффективен при кандидозе самых различных локализаций, однако не рекомендуется для длительного применения, потому что гепато- токсичен и подавляет андрогенную функцию у мужчин. Кроме того, обладает умеренно выраженными иммуносуп рессивными свойствами. Выпускается в таблетках по 200 мг, рекомендуется по 1 таблетке 2 раза в сутки в острых случаях в течение 2—3 недель. Возможно и более длительное назначение препарата. Несколько лет низорал назначали больным онихомикозами, учиты-
4              вая его фунгистатическое действие на дерматофиты. Такое лече
ние иногда практикуется и сейчас. Однако многомесячное назначение низорала при онихомикозах не рекомендуется, учитывая его побочные влияния, а также обилие других препаратов для лечения онихомикозов системного и местного действия, вошедших в медицинскую практику в самое последнее время.
Новое поколение антимикотиков системного действия — производные тоиазолов. Наиболее широко применяемый из них

• флюконазол (дифлюкан). Препарат весьма активен в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida и Criptococcus. Обладает высокой биодоступносгью. Независимо от способа применения проникает во все ткани, хорошо переносится больными всех возрастов в разных состояниях. Выпускается в капсулах по 50,100 и 150 мг для приёма внутрь, в растворе по 50 и 100 мг во флаконе для внутривенного введения и в виде суспензии для детей. Применяется при всех формах кандидоза (несколько меньшая чувствительность к нему у Candida krusci) и криптококкоза, а также при некоторых дерматофитиях. Является препаратом выбора у наиболее тяжелых больных, поскольку при своей эффективности практически не оказывает побочных действий на органы и системы. При поражении внутренних органов и нервной системы назначают по 200 мг в сутки, в первые сутки лечения рекомендуется двойная доза. Этим сокращают срок достижения терапевтической концентрации препарата в тканях. Доза у детей составляет 5—7 мг/кг, но не более 200 мг в сутки. Срок лечения зависит от формы заболевания — от 2 недель при острых до неопределенно длительного лечения при хронических и рецидивирующих формах, особенно при неизлечимых, например при СПИД. При последнем, а также в группах высокого риска развития микозов (гемобластозы, опухоли) возможно назначение и профилактического лечения дифлюканом. Для лечения кандидозного вульвовагинита применяют одну капсулу (150 мг)

препарата при условии ликвидации фоновых заболеваний и              4
коррекции нарушенного иммунитета. Другой препарат этой группы — итраконазол (орунгал). Обладает очень широким спектром действия, одинаково активен в отношении дрожжеподобных, мицелиальных грибов и дерматофитов. Широкий спектр действия, высокая биодоступность, хорошая переносимость больными выдвигают препарат в ряд наиболее перспективных антимикотиков. Препарат хорошо переносится, но следует иметь в виду вероятность побочных эффектов у 10—12% больных. Вместе с тем такие симптомы, как сухость во рту, тошнота, боли в желудке или правом подреберье, не представляют опасности дня больного и исчезают после отмены препарата. Выпускается в капсулах для приема внутрь по 100 мг. Суточная доза при висцеральных микозах — 200 мг. Его назначают при кан- дидозе, аспергиллёзе, криптококкозе и других реже встречающихся микозах, а также при смешанных грибковых заболеваниях, что бывает на фоне глубокого иммунодефицита, в том числе СПИД. Хорошая переносимость позволяет назначать препарат на длительные сроки (месяцы). Способность длительное время сохраняться в коже и ее придатках, а также активность в отношении дерматофитов служат основанием д ля широкого использования орунгала в лечении больных дерматомикозами, в том числе и онихомикозом. Эффективна пульс-терапия: 3—4 недельных курса по 400 мг/сут с 3-х недельными перерывами между ними. Препарат назначают 2 раза в день по 200 мг после еды.
Из производных флюоропитозина для лечения кандидоза с успехом применяют анкотил. Его выпускают в таблетках по 0,5 г, назначают по 300—400 мг/кг в сутки, т. е. до 28—30 таблеток для взрослого человека, курс лечения до 3 недель. Синергизм действия с Амф-В позволяет при сочетанном применении снизить дозу последнего. Недостатком препарата является сравнительно быстрое развитие к нему устойчивых форм грибов. Дав-
4 но и с успехом для лечения кандидоза мочевыводящих путей применяют оксихинолиновые производные, в частности нит- роксолин (5-NOK). Не являясь собственно противогрибковым препаратом, он в то же время активен в отношении грибов и бактерий. Поэтому при смешанных инфекциях мочевыводящих путей или изолированной кандидурии он может назначаться в качестве монотерапии и в комплексе с другими препаратами.