Под данным собирательным термином расценивают группу опухолей системы крови — хронических лейкозов, которые развиваются на уровне ранних предшественников миелопоэ- за, все потомство которых — гранулоциты, моноциты, эритро- кариоциты, мегакариоциты (но не лимфоциты) — принадлежит к опухолевому клону. Вместе с тем при таких лейкозах в большинстве случаев безграничное разрастание касается преимущественно какого-нибудь одного или двух ростков, хотя при некоторых заболеваниях этой группы отмечается и трехростковое разрастание, в данной ситуации необходимо говорить о «панмиелозе».
Наиболее типичными заболеваниями в данной группе лейкозов являются хронический миелолейкоз, сублейкемический миелоз, эритремия, хронический моноцитарный лейкоз, которые, в свою очередь, подразделяются на ряд форм, близких по механизму развития и клиническим проявлениям.
Хронический миелолейкоз
Хронический миелолейкоз — опухоль, возникающая из ранних клеток, так называемых предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Клеточный субстрат лейкоза представлен обычно гранулоцитами, нейтрофилами. Заболевание проходит 2 стадии: развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поли- клоновую). Хронический миелолейкоз наиболее часто встречается у лиц 30—70 лет; среди больных отмечено преобладание мужчин. В 86—88% случаев хронического миелолейкоза отмечается появление измененной Rh'-хромосомы (филадельфийской), которая присутствует почти во всех клетках костного мозга — гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах и мега- кариоцитах.
Болезнь выявляется на стадии полного распространения опухоли по костному мозгу с обширным разрастанием опухолевых клеток в селезенке, а часто и в печени, особенно в развернутой стадии.
Механизм развития развернутой стадии хронического мие- лолейкоза состоит в развитии в первую очередь астенического синдрома (слабость, утомляемость), обусловленного повышенным клеточным распадом, который в отдельных случаях может сопровождаться ростом содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурикурия), появлением камней в почках, но может быть обусловлен и особенностями продукции гранулоцитов, например гистаминемиеи. При очень высоком лейкоцитозе, достигающем 5 х 105 в 1 мкл и более, возможно нарушение кровообращения в первую очередь в головном мозге в связи с застоем лейкоцитов (в желудочно-кишечном тракте такие закупорки могут осложниться кровотечением в связи с последующим развитием ДВС-синдрома).
Развернутая стадия хронического миелолейкоза характеризуется моноклональностью миелоидных клеток, элементы нормального кроветворения практически вытеснены: процент клеток с Ph'-хромосомой в костном мозге составляет около 98—100%.
Патологическая анатомия развернутой стадии хронического миелолейкоза характеризуется разрастанием миелоидной ткани в костном мозге с почти полным вытеснением жира в плоских костях, появлением костномозгового кроветворения в трубчатых костях (эпифиз, диафиз), разрастанием мие- лоидной ткани в селезенке, печени.
Практически везде имеется трехростковое разрастание, резко преобладает гранулоцитарный росток. В костном мозге обычно несколько увеличено содержание мегакариоцитов; они встречаются и в селезенке. Лимфатические узлы в развернутой стадии болезни обычно не поражены лейкозным процессом. В отдельных случаях в костном мозге может развиваться миелофиброз, однако это чаще бывает после длительного лечения миелосаном. Лечение миелосаном довольно быстро приводит женщин к аменорее (отсутствие менструаций). Отмечаются структурные изменения в матке и яичниках. Кожа больных, особенно женщин, длительно принимавших миелосан, имеет серовато-коричневый оттенок. Как следствие длительного лечения миелосаном, возможен пневмосклероз. Печень в большинстве случаев мало инфильтрирована опухолевыми клетками.
Клинически начальную стадию болезни определить не удается. Первым симптомом является нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов при нормальном самочувствии больного. С нарастанием лейкоцитоза у больных появляются потливость, слабость, повышенная утомляемость. Эти признаки обычно появляются уже при лейкоцитозе, превышающем 20 х 103—30 х 103 в 1 мкл. Иногда первыми симптомами служат тяжесть и небольшая боль в левом подреберье в связи с увеличением селезенки.
Если цитостатическая терапия не проводится, то болезнь постепенно прогрессирует: нарастает лейкоцитоз, увеличиваются селезенка, печень, ухудшается самочувствие (слабость, утомляемость, потливость).
Спонтанное течение хронического миелолейкоза без цитостатического лечения в последние годы практически не наблюдается.
В настоящее время нелеченые больные с огромной селезенкой и высоким лейкоцитозом встречаются редко.
Картина крови в развернутой стадии характеризуется нейт- рофильным лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов. Красная кровь в начале болезни существенно не меняется; иногда в крови присутствуют единичные эритрока- риоциты. Количество тромбоцитов в отдельных случаях может быть снижено, чаще оно нормально. В 20—30% случаев с самого начала отмечается тромбоцитоз, который может достигать высоких цифр: 1,5 х 106—2 х 106в 1 мкл и более. Без лечения лейкоцитоз неуклонно растет, количество тромбоцитов либо стабильно, либо медленно увеличивается.
Костный мозг в развернутой стадии очень богат клеточными элементами. В костном мозге отмечается почти полное вытеснение жира преимущественно гранулоцитарными клетками. При высоком тромбоцитозе много мегакариоцитов. В мазке костного мозга преобладают гранулоциты: соотношение лейкоцитов и эритроцитов достигает 10 : 1, 20 : 1 и более в результате увеличения гранулоцитов.
Строение клеток крови и костного мозга в развернутой стадии существенно не отличается от нормы. Лишь в грануло- цитах нередко бывает скудность зернистости.
Патологический характер созревания клеток гранулоцитар- ного ростка в развернутой стадии хронического миелолейкоза проявляется изменением содержания азурофильных и специфических гранул, иногда их отсутствием, низким содержанием миелопероксидазы в промиелоцитах, миелоцитах и в зрелых нейтрофилах, в ряде случаев присутствием в миелоцитах наряду с ферментами гранулоцитарного ряда ферментов моноцитар- ного ряда. Снижение содержания щелочной фосфатазы в зрелых нейтрофилах (иногда до нуля) является специфическим признаком развернутой стадии хронического миелолейкоза.
Изучение хронического миелолейкоза в культуре показало ряд свойственных ему регуляторных нарушений. При хроническом миелолейкозе очень высок уровень гистамина в сыворотке, он выше, чем при любой другой форме хронического лейкоза, происходящего из клетки — предшественницы мие- лопоэза.
Одна из особенностей хронического миелолейкоза — повышенное содержание витамина В12 в сыворотке крови и высокая витамин В12-связывающая способность сыворотки. Это повышенное содержание витамина В12 в сыворотке объясняют высоким уровнем транскобаламина, одного из транспортных белков, который секретируют клетки гранулоцитарного ряда.
В лейкоцитарной формуле, кроме омоложения состава гра- нулоцитов, может быть увеличен процент базофилов или эозинофилов, редко и тех и других одновременно («базофильно- эозинофильная ассоциация»). Кроме того, в крови могут быть единичные бластные клетки без признаков атипизма.
В пунктате увеличенной селезенки в развернутой стадии обнаруживается преобладание миелоидных клеток.
Постепенно процесс прогрессирует. Это выражается в медленном, но неуклонном увеличении селезенки, в постепенном нарастании лейкоцитоза, требующего увеличения дозы мие- лосана, в некотором снижении показателей красной крови и тромбоцитов.
Развитие терминальной стадии меняет всю клиническую и гематологическую картину болезни. Какого-либо одного обязательного симптома терминальной стадии нет, так же как нет и обязательных сочетаний признаков. Терминальная стадия лейкоза характеризуется качественными изменениями процесса. В этой стадии становятся яркими признаки опухолевой прогрессии, отсутствовавшие прежде. Обычно наступает тромбоцитопения, в ряде случаев наблюдается глубокая лейкопения, а бластоза крови еще нет. Чаще бластозу предшествует своеобразная «деформация» лейкоцитарной формулы — процент сегментов и палочкоядерных нейтрофилов уменьшается, но увеличивается процент миелоцитов, промиелоцитов и бластных клеток.
Гематологические изменения в терминальной стадии чаще проявляются бластным кризом. Какого-то определенного уровня бластов, несомненно, соответствующего терминальной стадии, нет. В очень редких случаях и в развернутой стадии содержание бластов может достигать 5—10% и даже 15%. Криз характеризуется нарастанием содержания бластов в костном мозге и крови. Строение бластов в терминальной стадии меняется по сравнению с той, что была у бластов в развернутой стадии: появляются атипичные формы с широкой цитоплазмой, с неправильными контурами ядра и цитоплазмы.
Морфология бластного криза отличается большим разнообразием. Он может быть преимущественно миелобластным, или миеломонобластным, или монобластным, или эритробластным (картина острого эритромиелоза), или мегакариобластным. Цитохимический анализ, как правило, позволяет идентифицировать бластные клетки, которыми представлен криз.
Бластные клетки могут содержать ферменты ранних стадий созревания гранулоцитарного ряда и одновременно ферменты моноцитарного ряда, что свидетельствует об их принадлежности к раннему потомству колониеобразующей клетки культуры (КОЕ-ГМ), до ее дифференцировки на миелобласты и мо- нобласты. Эритробластическую природу бластного криза можно подтвердить и морфологически, и с помощью сочетания цитогенетического анализа с цитохимическим. Вместе с бластными клетками, имеющими четкие цитохимические признаки родоначальников того или иного ряда, в крови и костном мозге находят и недифференцируемые бластные элементы.
В терминальной стадии иногда резко возрастает процент базофилов; они представлены преимущественно зрелыми формами или молодыми, вплоть до бластных форм с зернистостью, как у базофилов. Довольно редким вариантом является моно- цитарный криз — появление и нарастание числа зрелых, молодых и атипичных моноцитов в крови и костном мозге.
В связи с нарушением костномозговых барьеров в терминальной стадии обнаруживают в крови осколки ядер мегака- риоцитов (в развернутой стадии они появляются крайне редко, лишь при очень высоком уровне тромбоцитов) и много эрит- рокариоцитов — миелемия. Важнейшим элементом терминальной стадии, независимо от ее морфологической картины, является угнетение нормального кроветворения. Именно гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия непосредственно отягощают состояние больных.
В ряде случаев начало терминальной стадии сопровождается быстрым увеличением селезенки. При ее пункции обнаруживают высокий процент бластов.
Если имеется диссоциация между бластозом в селезенке и костном мозге, где содержание бластов может быть и нормальным, то появляются показания к удалению селезенки. В крови при этом может быть высокий бластоз в результате выхода этих клеток из селезенки. Нередким симптомом терминальной стадии становится увеличение печени с развитием в ней миелоидной ткани.
Одно из проявлений терминальной стадии — возникновение лейкемидов в коже. Как правило, они представлены бласт- ными клетками, однако встречаются (довольно редко) лейке- миды и из более зрелых гранулоцитов — промиелоцитов, миелоцитов вплоть до сегментоядерных. Лейкемиды кожи выглядят слегка приподнимающимися над поверхностью пятнами коричневатого или розового цвета (лейкемиды из зрелых миелоидных клеток не меняют цвет кожи). Лейкемиды обычно плотной консистенции, на ощупь безболезненны. Появление лейкемидов, как правило, определяет терминальную стадию, так как отражает возникновение нового субклона клеток, лишенных тканевой специфичности. Вместе с тем зрелоклеточные лейкемиды могут долго не трансформироваться в бластные. Появившиеся в одном месте бластные лейкемиды склонны к мета- стазированию по коже, а затем и в другие органы и системы.
В последнее время в связи с продлением жизни больных в терминальной стадии стала сравнительно часто встречаться нейролейкемия, клинически ничем не отличающаяся от таковой при острых лейкозах.
Другим очагом роста клеток являются лимфатические узлы, где развиваются опухоли типа сарком, в клетках которых (бластах) обнаружена Ph'-хромосома. Появление саркомного лимфатического узла при хроническом миелолейкозе обычно означает наступление терминальной стадии. Очаги саркомно- го роста в терминальной стадии хронического миелолейкоза могут возникать в любом органе, вызывая нарушения его функции, а также в костной ткани.
Когда терминальная стадия начинается с разрастания бла- стов вне костного мозга, в ряде случаев удается подавить этот какое-то время локальный процесс или химиотерапией, или лучевой терапией, или удалением селезенки и добиться улучшения, возможно, даже длительного. Однако это не означает, что опухолевая прогрессия при хроническом миелолейкозе связана с селезенкой.
Важнейшим и ранним признаком терминальной стадии и приближающегося бластного криза является развитие невосприимчивости к миелосану. Нередко в начале терминальной стадии миелосан ведет к снижению количества лейкоцитов, однако остается увеличенной или даже растет селезенка или печень. В этом случае уже появляется разнокачественность лейкоцитов: одни подавляются миелосаном, другие к нему невосприимчивы. Такая своеобразная «парциальная» устойчивость к миелосану иногда развивается до отчетливых признаков бластного криза.
В 90% случаев в терминальной стадии хронического мие- лолейкоза обнаруживается анеуплоидия; преобладают гипердиплоидные клоны.
Хронический миелолейкоз детей разделяется на 2 формы — инфантильную, которая преобладает у детей моложе 3 лет, и ювенильную, встречающуюся чаще после 5 лет. Хронический миелолейкоз у детей составляет 1,5—3% всех лейкозов.
Инфантильная форма хронического миелолейкоза отличается от хронического миелолейкоза взрослых рядом особенностей: отсутствует Ph'-хромосома, хотя возможны иные неспецифические хромосомные аномалии, в эритроцитах значительно повышено содержание фетального гемоглобина: его уровень достигает 100% (при норме менее 2%).
В крови при инфантильной форме хронического миелолей- коза отмечаются тенденция к тромбоцитопении уже в развернутой стадии болезни, нередко моноцитоз и эритрокариоци- тоз, повышение процента незрелых форм. В сыворотке и моче значительно повышено содержание лизоцима. В клинической картине при инфантильной форме наблюдаются лимфадено- патия, тогда как селезенка нередко лишь умеренно увеличена, высыпания на лице, повышается восприимчивость к инфекции. Инфантильная форма хронического миелолейкоза течет неблагоприятно, средняя продолжительность жизни не превышает 8 месяцев.
Ювенильная форма характеризуется наличием Ph' -хромосомы в миелоидных клетках; она мало отличается от хронического миелолейкоза взрослых, хотя у детей и при этой форме нередко в развернутой стадии обнаруживается лимфаденопа- тия и увеличение не только селезенки, но и печени.
Форма хронического миелолейкоза без Ph'-хромосомы встречается у детей и взрослых больных. Она отличается неблагоприятным течением и малой средней продолжительностью жизни больных.
Неблагоприятный прогноз имеет хронический миелолей- коз с Ph'-xpoмосомой, протекающий с тенденцией к тромбоцитопении уже в развернутой стадии или с высоким содержанием миелоцитов или базофильных клеток в периферической крови (при умеренном повышении уровня лейкоцитов).
Следует выделять хронический миелолейкоз с Ph'-хромосомой у лиц старше 60 лет. Нередко он развивается медленно, больные живут долго.
Лечение
В развернутой стадии в настоящее время основным средством лечения является миелосан (милеран, бусульфан). Применяют малые дозы препарата — 4—6 мг/сут. От лечения большими дозами отказались в связи с трудностью контроля за лечением. Непреложное правило лечения миелосаном в дозе 4—6 мг/сут — уменьшение ее вдвое при снижении уровня лейкоцитов наполовину от исходной величины и отмена лечения, а затем переход к поддерживающим дозам препарата при падении лейкоцитов до 15 х 103—20 х 103 в 1 мкл. Это определяется тем, что число лейкоцитов продолжает снижаться и после отмены препарата, вследствие чего возникает угроза аплазии.
Показанием к назначению миелосана служит установление диагноза хронического миелолейкоза, хотя у больных при очень медленно развивающемся процессе (нередко у пожилых людей) цитостатическую терапию начинают лишь при прогрессирующем увеличении числа лейкоцитов. Так называемое первично сдерживающее лечение направлено на подавление плацдарма еще относительно небольшой опухоли.
Когда уровень лейкоцитов в крови становится близким к нормальному, переходят к поддерживающему лечению — постоянному применению небольших доз (например, 2 мг 1—3 раза в неделю, в зависимости от уровня лейкоцитов и его стабильности). Иногда пользуются интермиттирующим методом лечения: полная отмена миелосана после снижения лейкоцитов до 15 х 103—20 х 103 в 1 мкл и возобновление лечения обычными дозами препарата, когда число лейкоцитов вновь повысится до 40 х 103—50 х 103 в 1 мкл. Результаты лечения этими методами существенно не различаются.
Иногда даже один курс (20—40 дней) лечения миелосаном приводит к длительной (несколько месяцев или год) нормализации уровня лейкоцитов в крови; чаще уровень лейкоцитов стабилизируется при поддерживающих дозах миелосана. Долго не требуется изменения ритма лечения. Отмена препаратов в развернутой стадии процесса не приводит к быстрому нарастанию лейкоцитоза. Такая особенность частично обусловлена медленной пролиферацией клеток при хроническом миело- лейкозе, но в большей мере — механизмом действия миелосана.
В развернутой стадии болезни, как правило, не происходит «привыкания» к миелосану; лечение эффективно в течение всей этой стадии. Больные хроническим миелолейкозом сохраняют хорошее самочувствие в течение всего развернутого этапа болезни: они работоспособны.
Длительное применение миелосана ведет к повреждению клеток эпителия большинства органов, особенно бронхов, легочных альвеол, шейки матки и т. д. Это обусловливает фиброз легочной ткани; в эксперименте показано развитие катаракты у кроликов, длительно получающих миелосан.
Наряду с миелосаном в лечении развернутой стадии хронического миелолейкоза в ряде случаев используют такие препараты, как миелобромол, гексафосфамид, гидроксимочевина. В отличие от миелосана эти препараты действуют преимущественно на разрастающиеся клетки, следовательно, в основном на более низкие уровни кроветворения, чем миелосан. Эффект этих препаратов (уменьшение массы клеток, снижение лейкоцитоза в крови) наступает раньше, чем миелосана. Однако улучшение менее стабильно и требует более частого контроля показателей крови. Если после нормализации уровня лейкоцитов препараты отменяют без назначения поддер- живающег лечения, то вскоре может начаться бурный рост числа лейкоцитов.
Удаление селезенки как метод лечения больных хроническим миелолейкозом применялось еще в конце XIX века. Его цель — уменьшение массы опухолевых клеток. На это же рассчитан и лейкаферез, проводимый в развернутой стадии хронического миелолейкоза. Интермиттирующий (4—5 раз в месяц) или интенсивный (4—5 раз в неделю) лейкаферез уменьшает лейкоцитоз на 75%, а тромбоцитоз — на 35%; удается поддерживать состояние компенсации иногда в течение многих лет.
Целью интенсивной терапии, включающей комбинацию химиопрепаратов, облучение и удаление селезенки, является достижение истинного улучшения: уничтожения Ph'-позитив- ных клеток.
Для того чтобы добиться длительного периода без обострений заболевания, применяют цитозар, вводимый в течение 4 дней, параллельно которому в первом цикле применяют гид- роксимочевину, во втором — метотрексат, в третьем — тио- гуанин, в четвертом — циклофосфан и винкристин, в пятом — рубомицин и тиогуанин. Перерыв между курсами — 3—4 недели. За периодом консолидации следует терапия поддерживания ремиссии, которая может быть такой же, как при остром нелимфобластном лейкозе.
Вышеописанная программа L-15 позволила добиться улучшения у 50% больных хроническим миелолейкозом в развернутой стадии.
В развернутой стадии хронического миелолейкоза эффективной может являться пересадка костного мозга. Описаны десятилетние улучшения после такой пересадки.
Лечение хронического миелолейкоза в терминальной стадии существенно отличается от его лечения в развернутой стадии. Лечение рассчитано на ликвидацию бластных клеток.
В течение первых месяцев терминальной стадии, иногда года, еще эффективна длительная непрерывная монотерапия — сначала ежедневно, затем с интервалами, с последующим коротким перерывом, отменяемым в случае начинающегося повышения лейкоцитов. Монотерапия нередко позволяет добиться исчезновения бластных клеток, а в отдельных случаях даже возврата чувствительности лейкозных клеток к миело- сану.
Если терминальная стадия начинается с цитопении, то могут быть эффективными сочетания винкристина и предни- золона (4—6-недельный курс), винкристина, преднизолона и рубомицина (4—6-недельный курс), ВАМП.
В целом описываемая тактика в терминальной стадии позволила продлить жизнь больных приблизительно до 10—12 месяцев. Однако и при этом лечении процесс в терминальной стадии остается прогрессирующим.
Добиться истинного улучшения в терминальной стадии, особенно в ее начале, иногда удается с помощью программы интенсивной терапии L-15 и пересадки костного мозга. Наряду с пересадкой костного мозга в терминальной стадии можно применить аутологичный костный мозг или аутологичные клетки крови, полученные от данного больного в развернутой стадии процесса. Клетки — предшественницы гранулоцитов, эритроцитов, смешанные клетки-предшественницы — КОЕ- ГЭММ в костном мозге, в лейкоконцентрате сохраняют в жидком азоте в течение нескольких лет и используют после интенсивной цитостатической и лучевой подготовки больного.
Внекостномозговые лейкемические инфильтраты, нередкие в терминальной стадии, лечат чаще всего облучением, но они могут оказаться избирательно чувствительными к цитостатической терапии. При инфильтрации мозговых оболочек, как и для лечения нейролеикемии при остром лейкозе, с хорошим эффектом применяют метотрексат с цитозаром эндолюмбально.