Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией ГР (соматотропин, СТГ). Название происходит от греческих слов асгоп — конечность и megale — большой и отражает главный отличительный признак данного заболевания.
Акромегалия возникает в возрасте от 30 до 50 лет, в среднем около 42 лет. Заболеваемость составляет 50—70 случаев на 1 млн населения. Ежегодно фиксируется 3—4 рецидива. Однако точную распространенность данного заболевания установить трудно, поскольку между появлением первых признаков акромегалии до установления диагноза проходит от 5 до 15 лет. Частота акромегалии не зависит от пола, хотя имеются указания на большую ее частоту среди женщин. Более 50 % больных отмечают появление первых признаков заболевания на фоне полного здоровья, около 18 % — связывают начало заболевания с предшествующей черепно-мозговой травмой; примерно 6 % — с повторными абортами и родами. У 20 % больных в анамнезе отмечаются хронические синуситы и отиты с обострениями.
Акромегалия характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни. Смертность среди этих больных в 10 раз выше, чем в общей популяции. Приблизительно 50 % нелеченых больных умирают в возрасте до 50 лет. Основными причинами повышенной смертности и сокращения продолжительности жизни являются осложнения данного заболевания (сердечно-сосудистая патология, сахарный диабет, болезни органов дыхания, злокачественные новообразования ЖКТ и др.). Своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют сократить смертность в 2—5 раз. Если заболевание возникает в детском или подростковом возрасте (до обызвествления эпифизов), усиливается пропорциональный рост костей скелета в длину, что приводит к значительному увеличению роста больного (гигантизм). В отсутствие своевременного лечения у таких больных после завершения пубертатного периода развиваются типичные симптомы акромегалии.
Этиология и патогенез. Механизмы развития и лечение гигантизма и акромегалии идентичны. В 95 % случаев хроническая избыточная продукция ГР обусловлена аденомой гипофиза. Такие аденомы могут представлять собой плотно- или редкогранулированную соматотрофную опухоль, смешанную аденому из соматотрофных и лактотрофных клеток (маммосомато- тропина), плюригормональную аденому, а также карциному из соматотрофных клеток.

Рис. 2.6. Динамика признаков акромегалии у больной Г.
А — 1952 г. (17 лет); Б — 1960 г. (25 лет); В — 1965 г. (30 лет); Г — 1980 г. (45 лет).
В 40—50 % аденом, полученных от больных акромегалией и исследованных in vitro, была обнаружена генная мутация в а-субъединице G-белка (так называемый Gsp-онкоген). В норме G-белок, стимулируемый сомато- либерином, воздействует на аденилатциклазную систему, играющую центральную роль в функционировании клеток аденогипофиза. Активация аде- нилатциклазы приводит к образованию цАМФ, что необходимо для нормальной трансдукции соматотрофов. Под влиянием Gsp-онкогена происходит постоянная структурная активация аденилатциклазы и аккумуляция цАМФ в соматотрофах, что способствует пролиферации клеток и повышению секреции СТГ, которая выходит из-под контроля обычных регуляторных механизмов. Так как такой механизм образования соматотропином обнаруживается не более чем в 50 % опухолей, можно сделать вывод о существовании иного, пока еще не известного молекулярного механизма, ответственного за образование опухоли гипофиза.
Очень редко (2 %) гиперпродукция ГР связана с наличием СТГ-секре- тирующей опухоли внегипофизарной локализации (в глотке, поджелудочной железе, легких, яичниках, средостении). Механизм ее возникновения может быть аналогичен СТГ-продуцирующей аденоме гипофиза.
Менее чем в 3 % случаев акромегалия возникает вследствие повышенной секреции соматолиберина, приводящей к гиперплазии соматотрофов с последующим формированием аденомы гипофиза. Гиперсекреция соматолиберина может обусловливаться опухолями гипоталамуса (гамартома, ган- глионеврома) и эктопированными соматолиберинпродуцирующими опухолями. К последним относятся карциноид, расположенный в бронхах, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе; опухоли островков Лан- герганса поджелудочной железы, а также мелкоклеточный рак легкого.
Допускается и возможность безопухолевой гиперсекреции соматолиберина вследствие воспалительных процессов в ЦНС (арахноидит и др.).
Продуцируемый в избытке ГР индуцирует повышенную секрецию ростовых факторов (соматомединов), в основном ИРФ-I (соматомедин С), который вырабатывается в печени, а также их локальную продукцию в различных тканях, включая кости и хрящи. Под воздействием этих факторов в мягких тканях происходит отложение мукополисахаридов, включая глю- козаминогликаны, гиалуроновую кислоту и хондроитина сульфат; усиливаются продукция коллагена, пролиферация хрящей, что приводит к росту и утолщению мягких тканей, хрящей и костей и обусловливает появление главных клинических симптомов заболевания.
Клиническая картина. Как следует из названия заболевания, его основным и наиболее ярким признаком является изменение внешности (рис. 2.6, А, Б, В, Г). Больные отмечают укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, надбровных дуг. Возникают диастема (расширение межзубных промежутков), прогнатизм (выстояние нижней части лица), особенно нижней челюсти, что приводит к нарушению прикуса. Увеличиваются размеры конечностей: кистей, пальцев, стоп, в основном в ширину, что вынуждает больных менять перчатки, кольца, обувь. В укрупненных конечностях часто отмечаются парестезии, онемение пальцев. У 35—43 % больных развивается синдром карпального канала как следствие сдавления срединного нерва. Важными симптомами являются головная боль (часто постоянная, изнуряющая), выраженная потливость, себорея. У многих больных резко снижаются трудоспособность, толерантность к физическим нагрузкам. Последнее связано с развивающейся почти в 50 % случаев проксимальной миопатией, подтверждаемой результатами электромиографии. Приблизительно 62—75 % больных беспокоят боли в суставах или позвоночнике по типу радикуляр- »ых, что связано с развитием артропатии, вплоть до остеоартритов, а также деформации скелета по типу патологического кифоза. Утолщение голосовых связок и расширение синусов обусловливают появление низкого грубого голоса. У женщин нередко бывают гирсутизм, лакторея, у 32—87 % из них возникают нарушения менструального цикла, чаще по типу олиго- и аменореи. У 27—46 % мужчин отмечается снижение либидо и потенции. Часть больных жалуются на расстройство зрения, проявляющееся как снижением остроты, так и ограничением полей, вплоть до полной слепоты.
Одним из серьезных осложнений при акромегалии являются функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы. Так, у 18—41 % больных регистрируется артериальная гипертензия (в 3—4 раза чаще, чем в популяции). Одна из причин гипертензии — повышение периферического сопротивления кровотоку, обусловленное усиленной пролиферацией клеток интимы и мышечной оболочки артериол (периферическая ангиопатия), а также задержка натрия и воды в организме. Повышению АД способствует также гиперволемия с увеличением минутного объема крови. Характерны увеличение размеров сердца и развитие сердечной недостаточности. Масса миокарда прямо пропорциональна длительности заболевания и может достигать 1300 г. Причинами гипертрофии миокарда являются нарушения белкового обмена, а также артериальная гипертензия. Со временем в гипертрофированном миокарде развиваются дистрофические изменения, приводящие к так называемой акромегалической кардиомиопатии, что подтверждается изменениями на ЭКГ, а также результатами аутопсии.
Серьезную проблему представляет поражение легочной системы. Вследствие разрастания челюстей и мягких тканей языка и надгортанника у 60 % больных (в основном у мужчин) развиваются обструктивные ночные апноэ. Прогрессирующий кифосколиоз приводит к рестриктивным легочным заболеваниям. В итоге смертность от нарушения дыхания у больных с акроме^* галией превышает в 3 раза таковую в общей популяции.
У больных акромегалией частота новообразований более чем в 2 раза выше, чем в общей популяции. Результаты биопсии свидетельствуют о преобладании кишечных полипов, а также рака толстой кишки. Имеются указания и на большую частоту рака молочной железы и менингиом. Механизм возникновения новообразований при акромегалии до сих пор неясен. Однако предварительные результаты исследований свидетельствуют о несомненной роли ИРФ-I и специфического протоонкогена, индуцируемого избыточной продукцией ГР. Хроническая избыточная секреция последнего приводит к выраженным метаболическим сдвигам — развитию нарушений углеводного, липидного и минерального обмена. Частота нарушений углеводного обмена достигает 54 %, на долю сахарного диабета при этом приходится до 25 %. Главной отличительной особенностью диабета при акромегалии является резистентность к обычным методам лечения (в частности, к инсулинотерапии). Степень повышения уровня ГР, длительность заболевания, наследственная предрасположенность, особенности HLA-фенотипа не влияют на частоту и степень нарушений углеводного обмена. Последние не связаны также с истощением секреторной способности (3-клеток, гиперпродукцией глюкагона или нарушением функционирования рецепторов инсулина. Предполагается, что в основе нарушения углеводного обмена при акромегалии лежат изменения в центральной регуляции секреции инсулина и глюкагона в сочетании с нарушением транспорта глюкозы на пострецеп- торном уровне, а также с нарушением образования метаболически активных форм инсулина.
У всех больных акромегалией обнаруживаются сдвиги в липидном обмене, коррелирующие со степенью нарушения углеводного обмена, в частности отмечаются сдвиг липопротеидного спектра плазмы в сторону а-липопротеидов, более высокое содержание в крови холестерина, неэсте- рифицированных жирных кислот (НЭЖК), кетоновых тел и особенно триглицеридов. Гипертриглицеридемию объясняют снижением активности печеночной триглицерид- и липопротеинлипазы.
Изменения минерального обмена характеризуются нарушением фос- форно'кальциевого метаболизма, в частности повышается реабсорбция фосфора в почечных канальцах, что приводит к гиперфосфатемии приблизительно у 48 % больных. Усиление в почках активности 1-а-гидроксилазы вызывает повышение в крови уровня 1,25-гидроксивитамина D и кальция, что в свою очередь способствует камнеобразованию в почках, которое отмечается у 6—12,5 % больных.
Повышенная секреция ГР аденомой гипофиза часто приводит к нарушению функции других отделов аденогипофиза, в частности гонадотрофов, тирео- и кортикотрофов, что сказывается на функциональном состоянии периферических эндокринных желез — щитовидной, надпочечников, гонад. Так, при исследовании состояния щитовидной железы в 30—70 % случаев выявляется ее увеличение с узлами или без них. Структурные нарушения в щитовидной железе объясняются прямым действием ИРФ-I. При гистологическом анализе преобладают признаки коллоидного пролиферирующего зоба. Наблюдаются также аутоиммунный тиреоидит, папиллярная цисто- аденома, токсический зоб. В большинстве случаев структурные изменения в железе развиваются на фоне эутиреоза. Гипотиреоз проявляется либо в случае массивного узлообразования, особенно на фоне аутоиммунного ти- реоидита (первичный гипотиреоз), либо при сдавлении опухолью гипофиза тиреотрофов, что приводит к снижению секреции ТТГ (вторичный гипотиреоз). Возможно и сочетание этих процессов. Тиреотоксикоз при акромегалии наблюдается редко (2—10% больных). Описаны единичные случаи вторичного тиреотоксикоза, являющегося следствием гиперпродукции ТТГ смешанной аденомой гипофиза.
Функция надпочечников при акромегалии, как правило, не нарушается, однако до 20 % больных могут иметь вторичную надпочечниковую недостаточность вследствие сдавления опухолевой массой кортикотрофов и снижения секреции АКТГ (чаще при экстраселлярных соматотропиномах). У женщин с акромегалией обычно нарушается менструальный цикл. При этом в 2/3 случаев выявляется лакторея. Последняя иногда встречается при акромегалии и у мужчин. Основной причиной нарушений менструального цикла, лактореи, а также снижения либидо и потенции у мужчин является гиперпролактинемия (40 % случаев). При этом у части женщин с гиперпролакти- немией лакторея может отсутствовать, что объясняется низкими уровнями эстрогенов, необходимых для начала лактации. У 84 % мужчин с нарушением половой функции наблюдается гиперпролактинемия; уровень ПРЛ при этом существенно превышает таковой у больных с сохраненным либидо и потенцией. Гиперпролактинемия сопровождается отчетливым снижением уровня гонадотропинов и тестостерона. В отсутствие лечения постепенно развивается клиническая картина вторичного гипогонадизма. Одной из причин гиперпролактинемии является наличие смешанной аденомы гипофиза, qpcтoящeй из соматотрофных и лактотрофных клеток, секретирующих ГР и ПРЛ. Гиперпролактинемия может возникать и в результате сдавления ножки гипофиза опухолью и/или вовлечения в процесс гипоталамуса, что чаще всего наблюдается при больших аденомах гипофиза с супраселлярным ростом и нарушением центральной дофаминергической регуляции секреции ПРЛ.
Диагноз и дифференциальный диагноз. При наличии характерных жалоб и внешних изменений диагноз, как правило, не вызывает сомнений. Однако нельзя ограничиваться результатами клинического обследования, поскольку' лишь полное лабораторное и инструментальное обследование позволяет определить оптимальный метод лечения в каждом конкретном случае.
Практически в 100 % случаев возникновение акромегалии связано с развитием аденомы гипофиза, поэтому необходимо проведение рентгенографического исследования, в частности рентгенографии черепа в боковой проекции. Как правило, при этом выявляется увеличение размеров турецкого седла. В норме сагиттальный размер турецкого седла равен 12—15 мм, вертикальный — 8—9 мм. Помимо увеличения размеров турецкого седла, достоверным рентгенографическим признаком аденомы гипофиза является также двухконтурность стенок седла, обусловленная асимметричным ростом опухоли.
Косвенные рентгенологические признаки опухоли гипофиза: локальный или тотальный остеопороз спинки или стенок турецкого седла без изменения структуры костей черепа, локальное истончение стенки турецкого седла, истончение передних и задних клиновидных отростков, неровность участка внутреннего контура костной стенки турецкого седла. Для больных акромегалией характерны также утолщение костей черепа, гиперостоз внутренней пластинки лобной кости (эндокраниоз), выраженная пневматизация костей лицевого черепа и пирамид височных костей, гипертрофический остеопороз костей черепа, позвоночника, кистей и стоп.
Значительные изменения претерпевает и структура мягких тканей стопы, что проявляется утолщением соединительнотканных перегородок и расширением жировых прослоек. В связи с этим важным дополнительным рентгенографическим показателем служит толщина мягких тканей стопы (ТМТС), высококоррелирующая с уровнем ГР в сыворотке. Данный показатель определяют следующим образом. При боковом снимке стопы пучок рентгеновских лучей центрируется на среднюю точку линии, соединяющей медиальную лодыжку с нижней поверхностью стопы. Для выяснения истинной толщины мягких тканей пациент должен в течение 10—15 мин находиться в горизонтальном положении (во избежание сдавления мягких тканей массой тела). К линии, соединяющей передний и задний отростки пяточной кости, проводится параллельная линия, касающаяся нижнего края пяточной кости. От точки пересечения этой линии с нижним краем пяточной кости опускают перпендикуляр до подошвенной поверхности стопы. Длина последнего и отражает ТМТС (норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм).
Наименьшее значение толщины мягких тканей стопы при акромегалии — 22 мм. В отличие от здоровых лиц у больных акромегалией данный показатель не зависит от массы тела, возраста, длительности заболевания.
В отсутствие четких рентгенографических признаков аденомы гипофиза, а также с целью уточнения ее размеров, характера распространения, взаимоотношения с пара- и супраселлярными структурами проводят КТ области турецкого седла. Для лучшей визуализации аденомы целесообразно КТ-исследование с контрастированием. На томограмме можно видеть и другие характерные для акромегалии изменения, в частности значительное утолщение мягких тканей головы и двустороннее утолщение экстраокуляр- ных мышц, которые приобретают веретенообразную форму. У части больных отмечается утолщение зрительных нервов. Выявление данных изменений при КТ-исследовании служит дополнительным признаком избыточной секреции СТГ на ранних стадиях заболевания.
В некоторых случаях даже КТ с применением контрастного вещества не дает четкой информации о наличии аденомы или характере ее распространения, и оптимальным методом диагностики является МРТ. Возможность проведения исследования в трех взаимно перпендикулярных проекциях (сагиттальной, аксиальной и фронтальной) позволяет получить допол-
нительиую информацию об анатомотопографических особенностях и изменениях селлярной области, более точно определить степень вовлечения в процесс параселлярных структур.
Основным в лабораторной диагностике акромегалии является изучение секреции ГР натощак. Для правильной интерпретации полученных результатов желательно проводить забор крови 2—3 раза в течение 2—3 дней с перерывом в 1—2 дня и оценивать среднее значение проб.
У здоровых лиц в возрасте от 20 до 50 лет уровень ГР натощак колеблется от 0 до 10 нг/мл. У больных акромегалией уровни ГР натощак, как правило, повышены. Однако у 30—
53 % больных имеется умеренное или незначительное повышение этого показателя. Более того, почти у 17 % больных уровни ГР находятся в пределах нормальных значений. При ряде состояний и заболеваний (стресс, ИЗД, хронические заболевания почек, длительное голодание) может отмечаться “ложное” повышение уровня ГР натощак. Поэтому необходимо исследовать суточный ритм секреции ГР, а также проводить функциональные тесты.
При исследовании суточного ритма пробы крови берут каждые 30 или 60 мин в течение 24 ч с помощью введения катетера внутривенно. В норме в 75 % проб содержание ГР находится на нижней границе чувствительности метода, а в 25 % проб (полночь, ранние утренние часы) допускаются высокие значения уровня ГР. Среднесуточная секреция ГР в норме составляет 4,9 нг/мл. В активной стадии акромегалии уровень ГР в сыворотке постоянно повышен. Интегрированные суточные уровни ГР у больных превышают нормальные значения в 2—100 раз, а иногда и более. При невозможности исследования суточного ритма необходимо проводить функциональные тесты — со стимуляцией и подавлением секреции ГР. Пробы со стимуляцией включают инсулиновую гипогликемию, пробу с тиролиберином и соматолиберином.
Инсулин вводят внутривенно в дозе 0,15—0,2 ЕД/кг массы тела. Результаты пробы считаются достоверными, если гликемия падает ниже

2. ммоль/л. Забор крови проводится за 15 мин до введения инсулина, сразу перед введением (0 мин), а также через 15, 30, 60, 90, 120 мин после него. В активной стадии акромегалии у 50 % больных отмечается гиперергическая реакция ГР. Ввиду неспецифичности этой пробы возможны ложноотрицательные результаты.

Проба с тиролиберином (рис. 2.7) осуществляется следующим образом. Утром натощак больному, находящемуся в горизонтальном положении, внутривенно вводят 500 мкг тиролиберина. Забор крови проводится в те же временные интервалы, что и при проведении пробы с инсулином. При акромегалии, особенно в ее активной стадии, отмечается прирост уровня ГР на 50—100 % и более от исходного. Максимальный прирост, как правило, наблюдается на 30—60-й минуте теста. В норме реакция на тиролиберин
отсутствует. Ложноположительные результаты возможны при наличии заболеваний почек, ментальной депрессии, нервной анорексии, тяжелых заболеваниях печени, ложноотрицательные могут быть получены при автономности аденомы или в тех случаях, когда секреция ГР регулируется не дофаминергическими, а иными механизмами.
При проведении пробы с сомато- либерином последний вводят внутривенно в дозе 100 мкг утром натощак. Кровь берут в те же временные интервалы, что и при других пробах. При акромегалии наблюдается ги- перергический ответ ГР на соматолиберин.
Пробы с подавлением секреции ГР включают оральный глюкозотолерантный тест (ОПТ) и пробу с парлоделом. При проведении пробы с нагрузкой глюкозой кровь берут натощак, а также каждые 30 мин в течение 2,5—3 ч после приема глюкозы. В норме гипергликемия сопровождается значительным снижением уровня ГР (рис. 2.8, А). В активной фазе акромегалии тест считается положительным, если этот уровень не падает ниже 2 нг/мл в течение 2,5—3 ч. Такая реакция СТГ отмечается у большинства больных (до 70 %) (рис. 2.8, Б). Более того, часто (до 25—30 % случаев) наблюдается “парадоксальный” выброс гормона в ответ на нагрузку глюкозой.
Тест с парлоделом (бромкриптином) проводится следующим образом. Утром натощак берут кровь за 30 мин до приема и перед приемом препарата. После приема 2,5 мг (1 таблетка) парлодела повторные заборы крови осуществляются через 2 и 4 ч. В течение всего теста больной остается голодным. Тест считается положительным, если через 4 ч отмечается снижение уровня ГР на 50 % и более по сравнению с базальным. В норме прием парлодела вызывает противоположный эффект. Тест одновременно позволяет определить возможность последующей длительной терапии парлоделом.
В повседневной практике наиболее часто используют ОГТТ как наиболее доступный, легко переносимый, обладающий большой информативностью. Единственное противопоказание для его проведения — наличие у больного сахарного диабета.
До недавнего времени считалось, что повышенное содержание в крови И РФ-I, имеющего длительный период полужизни, является более точным критерием акромегалии, чем повышенный уровень ГР. Однако содержание ИРФ-1 зависит от уровня его специфических белков-носителей, на который
влияет не только концентрация ГР, но и другие факторы, в частности половые стероиды, характер питания и т.д. Кроме того, уровень в сыворотке ИРФ-1, который определяется в основном интенсивностью его синтеза в печени, не обязательно отражает локальную продукцию ИРФ-1 в таких тканях, как кости и хрящи. Поэтому содержание ИРФ-1 не является идеальным маркером нарушения секреции ГР. Этот показатель можно использовать только в совокупности с другими.
Определенное диагностическое значение имеет исследование концентрации в крови специфических ИРФ-1-связывающих белков. Так, уровень ИРФ-связывающего белка-1 в активной стадии акромегалии снижен, тогда как содержание ИРФ-связывающего белка-3, наоборот, повышается.
Для диагностики и мониторинга течения акромегалии предлагается определять ночную экскрецию ГР с мочой. Мочу собирают 2 дня подряд, включая первую утреннюю порцию. Определяют ее средний объем и с помощью специальных коммерческих наборов исследуют концентрацию в ней ГР. Исследование экскреции ГР с одновременным определением уровня ИРФ-1 в крови является эффективным способом диагностики и мониторинга за больными акромегалией, особенно в условиях поликлиники.
Дифференциальный диагноз акромегалии должен проводиться с такими заболеваниями, как синдром множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН-1), гипотиреоз, пахидермопериостоз, болезнь Педжета, синдром Мак Кьюна—Олбрайта, акромегалоидизм.
Для синдрома МЭН-I, помимо клинической картины акромегалии, обязательно наличие гормонально-активных опухолей околощитовидных желез, островков поджелудочной железы, а иногда и легких. Выявление семейных случаев акромегалии также указывает на наличие синдрома МЭН-1. При гипотиреозе возможны сходные с акромегалией изменения черт лица, кожи, голоса. Диагноз исключается при выявлении снижения функции щитовидной железы в сочетании с нормальными уровнями ГР. Редкое семейное заболевание, известное как пахидермопериостоз, может быть ошибочно принято за акромегалию, так как характеризуется грубыми чертами лица, утолщением кожи и гипертрофической остеоартропатией. Нормальные уровни ГР, как базальные, так и на фоне функциональных тестов, а также отсутствие признаков аденомы гипофиза позволяют исключить диагноз акромегалии. При болезни Педжета происходят утолщение проксимальных отделов длинных трубчатых костей, их дугообразное искривление, увеличение черепа вследствие утолщения костей свода и основания, однако отсутствуют характерные для акромегалии изменения мягких тканей, области турецкого седла, определяется нормальное содержание ГР в крови, f отдельных лиц с внешними сходными признаками акромегалии уровень ГР остается нормальным (акромегалоидизм). Для редкого синдрома Мак Кьюна—Олбрайта, помимо клинической картины акромегалии, характерна специфическая триада: полиостотическая фиброзная дисплазия, преждевременное половое созревание, специфические пигментные пятна бледно-ко- фейного цвета.
При гигантизме дифференциальная диагностика проводится с конституционально-наследственным высоким ростом, гипогонадизмом, некоторыми генетическими формами высокоросл ости, такими как церебральный гигантизм (синдром Сотоса), синдромами Марфана и Пайла.
Для конституционально-наследственной высокорослости характерны высокий рост родителей, высокая скорость роста с момента рождения,
4 - 2059 отсутствие типичных клинико-лабораторных и инструментальных нарушений, свойственных акромегалии. При гипогонадизме высокий рост сочетается со снижением функции половых желез, недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков. Синдром Сотоса — крайне редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Его отличительные признаки: нарушение координации, умственная отсталость. Признаки заболевания возникают уже с рождения; характерны выпуклый лоб, высокое “готическое” небо. При синдроме Марфана, помимо высокого роста, наблюдаются “паучьи” пальцы, долихоцефалия, деформации грудной клетки. Часты врожденные пороки сердца, аневризмы аорты, специфические офтальмологические изменения. Синдром Пайла (метафизная семейная дисплазия) отличает вальгусная девиация коленных суставов, ограничение разгибания локтевых суставов, склонность к переломам.
Лечение. В настоящее время существуют хирургические, лучевые и медикаментозные способы лечения акромегалии. Выбор их определяется состоянием зрения, размером и характером роста аденомы, уровнем ГР, возрастом больного, наличием сопутствующей тяжелой соматической патологии. Иногда врач вынужден прибегать к тому или иному виду лечения, учитывая желание больного.
Наличие нарушений зрения различной степени тяжести указывает на сдавление опухолью гипофиза зрительных нервов и является абсолютным показанием для экстренной хирургической операции (транскраниальной аденомэктомии) независимо от уровней ГР, возраста больного и сопутствующих заболеваний. Важными условиями дальнейшей успешной реабилитации таких больных является строгий контроль за функциональным состоянием гипофиза и своевременная коррекция симптомов гипопитуитаризма. Степень восстановления зрения, особенно полей, зависит от длительности предшествующей компрессии зрительных нервов и степени атрофии дисков. При невозможности радикального удаления аденомы в качестве дополнительного метода используют гамма-облучение оставшегося участка аденомы в комбинации с длительной лекарственной терапией. При наличии противопоказаний к гамма-терапии (близость зрительных нервов, пожилой возраст больного, высокая артериальная гипертензия) дополнительно проводят только медикаментозную терапию. Назначение гамма-терапии обязательно при неблагоприятной гистологической картине удаленной аденомы (солидные аденомы с полиморфизмом ядер, злокачественные аденомы).
При аденоме гипофиза с экстраселлярным ростом (супра-, пара-, ин- фраселлярным) без нарушения зрения независимо от уровня ГР предпочтение также отдается хирургическому лечению (аденомэктомии). При невозможности проведения последней (распространение аденомы в кавернозные синусы, отсутствие специальной нейрохирургической техники, опытного нейрохирурга, наличие тяжелых сопутствующих соматических нарушений) или при отказе больного от операции проводится дистанционная гамма-терапия. Ввиду отсроченности эффекта данного вида лечения (снижение секреции ГР отмечается через 2 года — 10 лет) сразу после облучения назначают медикаментозную терапию на длительный срок.
При макроаденомах интраселлярной локализации оптимальным методом лечения является трансназальная (транссфеноидальная) аденомэктомия. При отказе больного от операции возможно проведение гамма-терапии с последующей длительной медикаментозной терапией. При наличии микроаденомы гипофиза, что встречается достаточно редко, оптимальным мето
дом также является трансназальная аденомэктомия, позволяющая достичь ремиссии в 70 % случаев (по сравнению с 30—50 % — при удалении макроаденомы).
Стабильное (торпидное) течение акромегалии на фоне аденомы гипофиза, не выходящей за пределы турецкого седла, относительно невысокий уровень ГР (до 20 нг/мл), а также отказ больного от операции позволяют проводить протонотерапию на область гипофиза. Поскольку, как и в случае гамма-терапии, эффект отсрочен во времени (через 3—6 лет у 39 % больных отмечается нормализация уровня ГР, у 46 % — клиническое улучшение со снижением уровня ГР), после облучения назначают медикаментозную терапию на длительный срок.
Эффективность лечения оценивают на основании смягчения или исчезновения клинических признаков заболевания, снижения или нормализации уровней ГР и ИРФ-1 натощак, нормализации результатов функциональных проб. Гормональный контроль при оперативном лечении проводят в раннем послеоперационном периоде, а также через 3—6—12 мес; после облучения — не ранее чем через 6 мес. Рентгенографический, КТ- и МРТ- контроль осуществляется через 8—12 мес.
Практически во всех случаях предпочтение отдается хирургическому лечению, поскольку уже в раннем послеоперационном периоде у 85 % больных отмечается снижение, а у 78 % —нормализация базального уровня ГР и результатов ОПТ. Послеоперационные осложнения минимальны и, как правило, возникают после транскраниальной аденомэктомии. Они проявляются обратимым птозом, кратковременным, хорошо поддающимся заместительной терапии несахарным диабетом. Клиническая картина гипопи- туитаризма с развитием вторичного гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности, гипогонадизма развивается после удаления лишь огромных экс- траселлярных аденом и обычно отмечается до операции. В послеоперационном периоде все больные нуждаются в дополнительном обследовании для исключения гипопитуитаризма и при необходимости в адекватной и своевременной его коррекции.
Лучевые методы лечения занимают по своей значимости второе место. Главные их недостатки — отсроченность эффекта во времени и высокий риск развития гипофизарной недостаточности. При отсутствии признаков нарушения других функций гипофиза до лечения гипотиреоз после облучения возникает у 10 %, гипокортицизм — у 6—38 %, гипогонадизм — у 30 %. Через 10 лет после облучения у 50 % больных отмечается пангипопитуита- ризм. Основным осложнением лучевой терапии является постлучевая энцефалопатия, наиболее выраженная после гамма-терапии.
Возможность локального облучения гипофиза в случае протонотерапии значительно снижает лучевую нагрузку на мозг, сводит к минимуму риск летальности и сроки пребывания в стационаре. Возможные осложнения протонотерапии: темпоральная эпилепсия, дисфункция глазодвигательных нервов, снижение остроты зрения, развитие синдрома “пустого” турецкого седла. Все больные, получившие лучевую терапию, нуждаются в наблюдении невропатолога и медикаментозной коррекции постлучевых осложнений. После лучевой терапии часто развивается гиперпролактинемия, причем в случае гамма-терапии ее частота в 2 раза выше, чем после протонотерапии (соответственно у 23 и 52 % больных). Назначение небольших доз агонистов ДА обычно приводит к нормализации содержания ПРЛ.
В редких случаях, когда аденомэктомия и облучение противопоказаны (пожилой возраст с тяжелой сопутствующей патологией), а также при медленном (торпидном) течении заболевания на фоне относительно невысокого уровня ГР или отказе больного от лучевого или оперативного лечения применяют лекарственную терапию. Лечение должно быть длительным, нередко пожизненным.
В настоящее время существуют два класса медикаментозных средств, используемых в терапии акромегалии: агонисты ДА и аналоги С С. К первым относятся бромокриптин (парлодел) и его аналоги (тергурид, каберголин, перголид, CV-205-502); ко вторым — октреотид (сандостатин, CMS-201-995). Наиболее широкое применение из препаратов первого класса нашел парлодел. Как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими методами лечения его назначают по определенной схеме. В первый день дают на ночь 0,5 таблетки (1,25 мг). В последующие 4—5 дней дозу постепенно увеличивают до 4 таблеток (10 мг/день), а к концу недели — до 8 таблеток (20 мг): по 2 таблетки 4 раза в день с интервалом в 6—8 ч, во время еды. При плохой переносимости препарата дозу можно уменьшить до 10 мг/сут. Эффективность препарата оценивают не ранее чем через 1 мес непрерывного лечения. Доза парлодела на протяжении всего периода терапии может меняться. На ее величину влияет ряд факторов: наличие относительных противопоказаний, переносимость препарата, степень эффективности предшествующего лечения и срок его отмены. Терапия парлоделом позволяет достичь клинического улучшения в 50—70 %, а нормализации уровня ГР — в 20—30 % случаев.
Норпролак (CV-205-502) в отличие от парлодела представляет собой производное не спорыньи, а трициклических бензогуанолинов. Этот препарат специфически стимулирует Э2-Дофаминовые рецепторы и обладает значительно большим сродством к ним, чем парлодел. Последнее свойство дает возможность использовать CV-205-502 в тех случаях, когда в аденомах частично утеряны дофаминергические механизмы регуляции. Однако при полной нечувствительности к парлоделу неэффективен и норпролак.
CV-205-502 способен нормализовать уровни ГР и ИРФ-1 и улучшать клиническую картину у больных акромегалией, резистентных к другим видам лечения. Этот препарат может считаться эффективным альтернативным средством терапии акромегалии. Суточная доза CV-205-502 — от 0,3 до 0,6 мг 2 раза в день (утром и вечером).
К сожалению, почти у 30 % больных, несмотря на комбинированную терапию, ремиссия не наступает. Осложнения операции и/или облучения часто не позволяют использовать эти виды лечения повторно. Особые трудности возникают при этом в тех случаях, когда парлодел и его аналоги абсолютно противопоказаны (язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки) или неэффективны. В такой ситуации используют сандостатин (CMS-201-995, октреотид), представляющий собой длительно действующий аналог соматостатина. В отличие от нативного тетрадекапептида молекула сандостатина имеет 8 аминокислот, при этом в ней L-триптофан заменен на D-триптофан. По своей СТГ-ингибирующей активности сандостатин превышает нативный гормон в 70 раз.
Сандостатин используется при неэффективности основных методов лечения (хирургического и лучевого как отдельно взятых, так и в комбинации), при наличии противопоказаний или отказе больного от оперативного и лучевого лечения, как дополнительное средство при хирургическом лечении и облучении и, наконец, как средство предоперационной подготовки.
Предварительное лечение этим препаратом приводи