Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) синтезируется в со ставе проопиомеланокортина (ПОМК) — длинной пептидной цепи, даюшей начало целой группе биологически активных пептидов: АКТГ, (3-липотро- пину, у-МСГ, p-эндорфину, у-липотропину. Аминокислотная последовательность ПОМК кодируется одним геном, расположенным на 2-й хромосоме и состоящим из 7665 пар нуклеотидов. АКТГ состоит из 39 аминокислот, его биологическая активность сконцентрирована в 24-членном N-koh- цевом фрагменте молекулы. Последовательность 25—39 определяет иммунологические свойства гормона и не влияют на проявление его биологических свойств. В крови содержится от 10 до 150 пг/мл гормона.
Основной стимулятор синтеза и секреции АКТГ — кортиколиберин Мощным синергистом последнего служит вазопрессин. Оба гормона действуют через собственные рецепторы и существенно потенцируют стимулирующие эффекты друг друга. Совместное их введение в организм вызывает увеличение концентрации АКТГ в крови, превышающее в 4—5 раз этот показатель при введении тех же доз кортиколиберина и вазопрессина порознь. Кроме того, некоторые гипоталамические пептиды — бомбезин, соматостатин, холецистокинин, ВИП, субстанция Р — влияют на секрецию АКТГ либо самостоятельно, либо в комбинации с кортиколиберином.
Для АКТГ характерен суточный ритм секреции: максимальная концентрация в крови отмечается рано утром, минимальная — поздно вечером. Эта ритмичность повторяется при наблюдении за уровнем кортизола в крови. Циркадный ритм секреции АКТГ находится под контролем холинергических и серотонинергических механизмов, а ответ на стрессорные воздействия регулируется холинергическими, адренергическими и дофаминергическими компонентами. Помимо регуляторных импульсов, идущих из ЦНС и гипоталамуса, на уровне гипофиза и гипоталамуса осуществляется мощное регуляторное влияние кортикостероидов по принципу отрицательной обратной связи. Показано, что и опиоидные пептиды оказывают тоническое ингибирующее действие на секрецию АКТГ. Последний стимулирует стеро- идогенез в коре надпочечников, связываясь со специфическими рецепторами на мембране клеток, что ведет к активации аденилатциклазы и повышению внутриклеточной концентрации циклического 3’,5’-аденозинмонофос- фата (цАМФ) и как следствие этого к активации цАМФ-зависимых проте- инкиназ.
АКТГ вызывает два типа ответа коры надпочечников — быстрый, крат- ^современный (в течение минут) и долговременный, продолжающийся часы и даже дни. Этапом, лимитирующим скорость стероидогенеза, является удаление 6-углеродного фрагмента боковой цепи холестерина и образование прегненолона. Этот этап стероидогенеза становится ключевым при быстром типе ответа коры надпочечников на АКТГ. В дальнейшем образованию конечных продуктов биосинтеза в коре надпочечников — кортизола, корти- костерона, альдостерона, андростендиона — предшествует образование ряда промежуточных продуктов (прогестерон, 11-ДОК, 17-гидроксипрегненолон и др.) при участии 17-, 21-, 110-гидроксилаз.
Синтез гидроксилаз' в коре надпочечников также находится под регулирующим воздействием АКТГ, которое проявляется при долговременном эффекте последнего. Предполагается, что АКТГ посредством цАМФ стимулирует транскрипцию гена и последующую трансляцию мРНК “белка, индуцирующего стероидные гидроксилазы”, а этот белок активирует экспрессию генов гидроксилаз.
После гипофизэктомии происходит резкое падение уровня стероидных гидроксилаз, входящих в состав суперсемейства ферментов цитохрома 450Р; при введении АКТГ гипофизэктомированным животным их уровень восстанавливается. Длительное повышение в крови кортизола или его аналогов (например, при лечении преднизолоном) может приводить систему в угнетенное состояние, для выведения из которого потребуется медицинское вмешательство. Среди вненадпочечниковых эффектов АКТГ следует отметить его влияние на липидный обмен (активацию липазы жировой ткани и повышение выхода жирных кислот в кровь). Показано влияние АКТГ на процесс обучения у гипофизэктомированных крыс.
Сопутствующие АКТГ пептиды гипофиза. Все гормоны, образующиеся из ПОМ К, кодируются одним геном и их секреция стимулируется КРГ. Разница в скоростях их секреции определяется лишь скоростью процессинга, характерной для каждого компонента. Циркадные ритмы секреции пептидов — производных ПОМК — совпадают и при различных регуляторных воздействиях меняются параллельно. Пептиды, образующиеся при диссоциации ПОМК, многочисленны и разнообразны. Помимо хорошо известных АКТГ, (3- и у-липотропинов, семейства меланоцитстимулирующих пептидов (а-, (3-, у-МСГ) и эндорфинов, описываются все новые фрагменты ПОМК, обладающие тем или иным набором биологических свойств, например различные по длине N-концевые фрагменты ПОМК (1—76; 2—59; 1—71 и др.).
Среди пептидов, сопутствующих АКТГ, наиболее изучены эффекты
З-эндорфина — сильного опиоидного пептида с широким спектром действия. Он модулирует активность автономной нервной системы, оказывает обезболивающее действие, влияет на поведенческие реакции. Известно также липотропное действие 3-липотропина, выраженное, однако, слабее, чем аналогичный эффект АКТГ, а также меланотропное действие у-МСГ и влияние его на секрецию альдостерона. В коре надпочечников обнаружены рецепторы у-МСГ, который оказывает прямое влияние на стероидогенез. Сопутствующие АКТГ пептиды обнаруживаются в экстрагипофизарных тканях — гипоталамусе, мозге, плаценте, мозговом слое надпочечников, желудке.
Гормон роста (ГР, СТГ, соматотропин) синтезируется в специализированных клетках аденогипофиза — соматотрофах, составляющих вместе с лактотрофами более половины всей клеточной популяции аденогипофиза.
Пептидная цепь ГР состоит из 191 аминокислотного остатка с двумя дв- сульфидными связями, мол. масса гормона 22 кД. Гипофизом синтезируете* также гормон с мол. массой 20 кД. ГР может быть представлен в крова димерной (мол. масса 44 ООО), а также, вероятно, полимерными формамж. биологическая активность которых очень мала. Ген ГР расположен на 17-# хромосоме. Период его полужизни в крови составляет 20—30 мин, содержание колеблется в пределах 0,3—4 нг/мл, суточная секреция — 500—875 мк:
ГР секретируется гипофизом уже в первой трети эмбрионального развития, а максимальных значений его уровень в крови достигает к 16-й неделе, сохраняясь до 32-й недели. В это время его концентрация в кров/! в 40 раз выше, чем у взрослого человека. В перинатальном периоде секреции ГР резко снижается, и его влияние на ростовые процессы становится минимальным.
Секреция ГР регулируется двумя главными противоположно действующими нейрогормонами — соматолиберином и соматостатином. Оба нейрогормона вовлечены в обратную связь регуляции ГР. Внутрижелудочковое введение ГР стимулирует секрецию соматостатина и тормозит тем самым свою собственную продукцию.
Тиреоидные гормоны и кортикостероиды синергично стимулирую^ синтез ГР на уровне экспрессии гена. На культуре клеток гипофиза было показано, что добавление этих гормонов в среду инкубации в сотни раз увеличивает количество мРНК ГР в соматотрофах.
Еще один путь регуляции секреции соматотропина по принципу обратной связи обусловлен присутствием соматомединов. Внутрижелудочковое введение последних подавляет секрецию ГР, а также способность сомато- либерина повышать секрецию ГР и стимулирует освобождение соматостатина.
В коррекции функции соматотрофов в разной степени принимает участие большая группа нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. Однако только адреналин оказывает прямое стимулирующее действие на секрецию ГР Такие гипоталамические регуляторы, как ДА, серотонин, норадреналин. ацетилхолин, холецистокинин, опиоидные пептиды и др. влияют опосредованно, изменяя скорость секреции соматостатина и соматолиберина.
Под воздействием соматолиберина секреция ГР осуществляется им- пульсно. Пики секреции, наблюдающиеся каждые 3—4 ч, перемежаются периодами снижения секреции, в течение которых уровень соматотропина понижается иногда до неопределяемых концентраций. Четко выражены пики секреции ГР в зависимости от периодов сна и приема пищи. Во время сна секреция ГР существенно возрастает, гипогликемия и высокое содержание аминокислот также провоцируют резкое увеличение содержания гормона в крови. Вызванная инсулином гипогликемия и аминокислота аргинин используются в клинике для оценки функции соматотрофов гипофиза. ГР обладает наибольшей видовой специфичностью среди гормонов гипофиза. В лечебных целях применяют только ГР человека.
ГР обеспечивает линейный рост организма: его недостаток ведет к низкоросл ости, а избыток — к гигантизму. Контроль за ростом соматотро- пин осуществляет опосредованно: через стимуляцию синтеза в печени и других органах так называемых соматомединов. Пептидная структура последних близка проинсулину, поэтому им свойственны и некоторые инсулиноподобные эффекты. Более того, к ряду соматомединов некоторые авторы относят и инсулин, поскольку ГР способствует усилению секреции последнего. Это четко показано, например, в экспериментах на культуре Р-клеток островков Лангерганса.
Ростовая активность соматотропина сопряжена с его анаболическими свойствами — способностью стимулировать синтез белка. Это свойство присуще ГР, поскольку проявляется in vitro на культивируемых клетках и тканях. В его присутствии ускоряется включение меченых аминокислот в белки. На клеточных культурах с помощью меченых предшественников показано прямое действие ГР на синтез ДНК, РНК и белка в печени, мышечной, жировой и лимфоидной тканях.
ГР влияет также на углеводный и липидный обмен. В регуляции углеводного обмена соматотропин выступает как антагонист инсулина, препятствуя утилизации глюкозы под действием последнего. Хорошо известно также его липолитическое действие в жировой ткани. Высокое же содержание жирных кислот в крови угнетает секрецию ГР.
Параллельно со стимуляцией синтеза белка и деления клеток ГР поддерживает внутриклеточное содержание калия, магния, фосфата и натрия. Соматотропин способствует также поддержанию баланса Са2+ в организме, одновременно стимулируя его всасывание из кишечника и выведение через почки.
Соматомедины циркулируют в комплексе с белком-носителем, обеспечивающим длительное пребывание их в крови (период полужизни 3—18 ч). Это дает надежный ростовой эффект, несмотря на колеблющийся и очень низкий уровень соматотропина в крови.
В плазме крови были обнаружены два соматомедина. Поскольку эти пептиды по аминокислотному составу и некоторым биологическим свойствам сходны с инсулином, они были названы инсулиноподобными ростовыми факторами (ИРФ-I и ИРФ-11). ИРФ-I состоит из 70, а ИРФ-И из 67 аминокислот. Ген, кодирующий ИРФ-I, находится на 12-й хромосоме, ген ИРФ-П — на 11-й хромосоме.
Биологические эффекты соматомединов связаны с анаболическим и митогенным действием. К соматомединам проявляют чувствительность клетки многих органов и тканей (фибробласты, хондроциты, гепатоциты, миоциты, адипоциты, остеоциты, нейроны, глиальные и др.). На изолированных адипоцитах и диафрагме четко проявляется их инсулиноподобное действие.
Соматомедины реализуют свои биологические эффекты через специфические рецепторы двух типов. Один из них подобен рецептору инсулина и связывает преимущественно ИРФ-I. Инсулин проявляет способность конкурировать с И РФ-I за связывание с этим рецептором. Второй тип рецептора связывает преимущественно ИРФ-П. Содержание и соотношение обоих рецепторов широко варьируют в различных тканях.
Внутриклеточная передача импульса от соматомедин-рецепторного комплекса осуществляется путем образования диацилглицерина и последующей активации протеинкиназы С.
ГР оказывает влияние на функцию иммунной системы, способствуя гипертрофии и гиперплазии лимфоидной ткани и стимулируя иммуногенез в развивающемся организме. Влияние на иммунные процессы осуществляется ГР чаще всего опосредованно через тимус.
Не исключается возможность опосредования действия ГР и такими тканевыми гормонами, как факторы роста нервов, эпидермиса, тромбоцитов и др.
Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) синтезируется и секретиругг-
ся базофильными клетками (тиреотрофами) гипофиза. Он состоит из с- * Р-субъединиц с нековалентными связями и углеводного фрагмента, составляющего 15% молекулы гормона. р-Субъединица имеет 112 аминокислот- ных остатков, а а-субъединица — 89 и отличается от a-цепей ФСГ, ЛГ и ХГ лишь гликановой частью. Углеводы, входящие в состав гликановой част* молекулы ТТГ, представлены фукозой, галактозой, глюкозамином и галактозам ином, а также ацитилированной нейраминовой кислотой. Предпо.тв- гают, что углеводы определяют время циркуляции ТТГв крови.
Изолированные субъединицы лишены биологической активности. Полагают, что а-субъединица защищает р-субъединицу от действия протега. (3-Субъединица обладает специфической гормональной активностью, которая направлена на поддержание нормальной структуры и функции щитовидной железы. Аминокислотная последовательность субъединиц кодируется различными генами. Мол. масса ТТГ 30 ООО.
У взрослых лиц в крови содержится 2—8 мЕд/л ТТГ, у новорожденньа в течение первых 30—60 мин отмечают высокое содержание ТТГ, затем ъ течение 48—72 ч — снижение до уровня, характерного для взрослого человека. За сутки гипофиз выделяет 50—200 мЕД гормона. Циркадный ритч секреции ТТГ характеризуется повышением его уровня в вечерние часы, достижением максимальных значений к полуночи. Затем концентрация гормона медленно снижается вплоть до 11 ч утра.
Поддержание эутиреоидного состояния обеспечивается комплексным влиянием на тиреотрофы гипоталамических нейропептидов, группы нейротрансмиттеров и тиреоидных гормонов. На гипофизарном уровне определяющим фактором является взаимодействие последних и тиролиберина; другие регуляторы влияют на секрецию ТТГ опосредованно через гипоталамус
Тиролиберин — высокоспецифичный стимулятор синтеза и секреции тиреотропного гормона гипофизом. Внутривенное введение минимальных доз тиролиберина уже через 5 мин вызывает повышение концентрации ТТГ в крови; соответственно увеличивается и содержание в крови гормонов щитовидной железы. Длительная инфузия тиролиберина вызывает двухфазное повышение уровня ТТГ в крови: вначале происходит быстрое освобождение его запасов, а затем стимуляция биосинтеза в тиреотрофах.
Повышение уровня эндогенного трийодтиронина (Т3) или эндогенное его поступление ведет к быстрому и значительному снижению концентрации ТТГ в крови путем связывания с ядерными рецепторами в тиреотрофах. Тироксин (Т4), циркулирующий в крови, подвергается в тиреотрофах дейодированию, превращается в Т3 и таким образом также проявляет свое ингибирующее действие. Процесс дейодирования Т4 в тиреотрофах гипофиза протекает значительно интенсивнее, чем в клетках других тканей.
По-видимому, тиреоидные гормоны ингибируют также синтез и секрецию тиролиберина, так как введение микродоз Т3 в гипоталамус вызывает быстрое снижение концентрации ТТГ в крови. Обусловлен ли этот эффект торможением секреции тиролиберина или стимуляцией освобождения соматостатина или ДА — неизвестно. Существенное значение в регуляции тиролиберином функции гипофиза имеет понижение под влиянием Т3 числа рецепторов, связывающих тиролиберин в тиреотрофах.
Дофамин и соматостатин могут непосредственно влиять на секрецию ТТГ, оказывая ингибирующее действие. На тиреотрофах обнаружены рецепторы не только тиролиберина, но и этих нейрорегуляторов. Введение животным антисыворотки к соматостатину вызывает увеличение содержания ТТГ в крови. Адренергическое влияние на тиреотропную функцию осуществляется через а2-(стимулирующий эффект) и а [-(ингибирующий эффект) рецепторы.
Существенное влияние на функцию тиреотрофов оказывают эстрогены. У женщин ответ секреции ТТГ на тиролиберин выражен сильнее, чем у мужчин; он выше также в преовуляторной, чем в лютеальной фазе менстру- атьного цикла. Этот эстрогензависимый эффект, по-видимому, связан с увеличением числа рецепторов тиролиберина на клетках гипофиза. Связывание ТТГ с рецепторами тиреоцитов ведет к быстрому (через 1—2 мин) повышению внутриклеточного содержания цАМФ и мобилизации Са2+. Последующие процессы (стимуляция захвата йода, ускорение йодирования Тг, стимуляция резорбции коллоида и начало поступления тиреоидных гормонов в кровь) осуществляются в течение 30 мин.
Процессы органификации йода, а также трансформация моно- и ди- йодтирозина в трийодтиронин и тироксин также ускоряются под влиянием ТТГ. В реализации некоторых эффектов последнего, помимо аденилатцик- лазной системы, могут принимать участие арахидоновая кислота и продукты ее метаболизма, в частности ПГ.
Гипофизэктомия приводит к уменьшению объема и подавлению функции щитовидной железы, введение же ТТГ восстанавливает и массу, и функцию железы. Вместе с тем регуляторная роль этого гормона в отношении щитовидной железы в большой мере определяется наличием йода: дефицит последнего или затруднение его органификации подавляют продукцию тиреоидных гормонов, обусловливая увеличение концентрации ТТГ в крови.
Гонадотропины (ЛГ, ФСГ). Гормональная регуляция функций половой сферы наиболее существенно зависит от пола ц возраста. Гипофиз продуцирует два гонадотропных гормона: лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ). Оба гормона секретируются клетками одного типа, которые составляют около 10 % клеточной популяции аденогипофиза. ЛГ и ФСГ являются гли ко протеидам и, состоящими из двух субъединиц и углеводного фрагмента.
а-Субъединица ЛГ состоит из 92 аминокислотных остатков, (3-субъеди- ница из 115. Мол. масса гормона 28,5 кД; 15,5 % ее приходится на углеводный фрагмент. Период полужизни ЛГ в крови порядка 30 мин. а-Субъеди- ница и (3-субъединица ФСГ имеют соответственно 92 и 118 аминокислотных остатков, углеводный фрагмент составляет 16 % молекулы. Мол. масса гормона 34 кД, период полужизни в крови 150 мин. Оба гормона гликозили- руются с помощью специфических N-ацетилгликозилтрансфераз.
В крови гонадотропины циркулируют преимущественно в мономерной форме. Внутриклеточная передача импульса от гормонорецепторного комплекса осуществляется как аденилатциклазным путем, так и метаболитами икозитолфосфата и изменением концентрации Са2+ в клетке. В инактивации ЛГ и ФСГ принимают участие печень и почки. Биосинтез и секреция ЛГ и ФСГ отмечаются уже у 8-недельного эмбриона, достигая максимума з середине беременности. Затем уровень гормонов постепенно снижается вплоть до рождения), что обусловлено развитием механизмов обратной связи. Через 6—7 нед после рождения наблюдается еще один транзиторный период повышенной секреции гонадотропинов. Затем до момента полового созревания уровни обоих гормонов независимо от пола ребенка остаются
низкими. В пубертатном периоде уровни ЛГ и ФСГ значительно повышаются (до 8—10 мМЕ/мл); в конце его у женских особей устанавливаете* цикличность секреции гонадотропинов. В зависимости от периода менструального цикла наблюдаются существенные различия в концентрации ЛГ я ФСГ и времени наступления пика их секреции. И у мужчин, и у женщин, начиная с постнатального периода, секреция этих гормонов носит пульсирующий характер, обусловленный ритмикой выделения гонадолиберина. Пульсирующий ритм секреции Л Г выражен более четко. В препубертатном периоде интервалы между пиками секреции Л Г составляют 180 мин, уменьшаясь 5 пубертатном периоде до 70 мин. У половозрелых особей эти интервалы равняются в среднем 100 мин, существенно варьируя у женщин в зависимости от периода менструального цикла. Для секреции гонадотропинов характерны также циркадные ритмы — во время сна уровень их повышается.
В связи с тем что половые стероиды могут проявлять свое действие на трех уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, их регуляторное влияние на гонадотропную функцию может быть или ингибирующим, или стимулирующим (отрицательная или положительная обратная связь). Эстрогены оказывают ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов у детей препубертатного возраста и у женщин в постменопаузальном периоде. Напротив, в пубертатный период и у взрослых женщин они могут и стим\- лировать, и ингибировать секрецию гонадотропина, а у мужчин — только ингибировать.
Имеются данные, указывающие на существование гипоталамического рилизинг-фактора, способного стимулировать секрецию только ФСГ. Стимуляция преоптической зоны гипоталамуса усиливает секрецию только Л Г: стимуляция же каудальных участков передних зон гипоталамуса приводит к селективному ускорению секреции ФСГ. Об этом же свидетельствует различная реакция ЛГ и ФСГ (наличие или отсутствие ответа) на повреждение отдельных участков гипоталамуса. Введение ингибина в третий желудочек мозга подавляет только секрецию ФСГ, видимо, угнетая продукцию ФСГ- рилизинг-фактора.
Большинство нейротрансмиттеров влияет на секрецию гонадотропинов через гипоталамус, стероидные гормоны модулируют секрецию ЛГ и ФСГ на гипоталамическом и гипофизарном уровне. Принципиальные изменения в функционировании гормональных регуляторных процессов у женщин происходят во время беременности и лактации.
Несмотря на то что гипофизарные гормоны ЛГ и ФСГ структурно и функционально идентичны у половозрелых особей мужского и женского пола, точки их воздействия и вызываемые биологические эффекты различны. Вместе с тем совместное действие этих гормонов обеспечивает нормальную функцию половых желез как в мужском, так и женском организме. Л Г у мужчин способствует увеличению массы семенников за счет интерстициальной ткани (клетки Лейдига) и стимулирует синтез и секрецию тестостерона (Т). В женском организме этот гормон совместно с ФСГ контролирует созревание фолликулов. Образование прегненолона и прогестерона в фолликуле и желтом теле также стимулируется ЛГ, что в конечном счете приводит к увеличению продукции эстрогенов. ФСГ в мужском организме способствует дифференцировке и пролиферации клеток Сертоли и стимулирует поздние стадии сперматогенеза, а у женщин контролирует рост и развитие фолликулов и повышает чувствительность клеток фолликула к действию ЛГ.
Пролактин (ПРЛ, лактотропный гормон). На долю синтезирующих ПРЛ лактотрофов приходится около 25 % клеток аденогипофиза. Гормон содержит 199 аминокислотных остатков, его мол. масса — 25 ООО. Ген ПРЛ локализован в 6-й хромосоме. Пептидная цепь имеет три дисульфидных мостика и свернута в глобулу вторичной структуры. В крови обнаружено три иммунореактивных ПРЛ: с мол. массой 23 кД, от 48 до 56 кД и свыше 100 кД. Наиболее активной его фракцией считается мономерная форма (23 кД), однако при беременности в крови резко увеличивается фракция с мол. массой 48—56 кД. Существует гипотеза, предполагающая различный набор биологических свойств у изоформ ПРЛ. Именно количественные сочетания этих изоформ обеспечивают большое разнообразие биологических эффектов, свойственное гормону. ПРЛ постоянно присутствует не только в крови, но и в других биологических жидкостях — цереброспинальной, семенной, фолликулярной, причем его содержание в них, как правило, превышает уровень гормона в плазме крови. Является ли это свидетельством синтеза гормона в мозге и половых железах или кумуляции его в этих органах — окончательно не установлено. Функция лактотрофов осуществляется в условиях тонического ингибирующего действия ДА, который из гипоталамуса поступает в портальные вены гипофиза. Уровень ПРЛ в крови резко повышается при обширных поражениях гипоталамуса и уменьшается при введении в организм агонистов ДА (например, парлодела).
Менее активным ингибитором секреции ПРЛ является ГАМК. Присутствие последней обнаружено в системе воротных сосудов гипофиза, а на клетках переднего гипофиза выявлены ее рецепторы. Для этого регулятора характерен двойной эффект в зависимости от уровня воздействия: ингибирующий (через рецепторы в гипофизе) и стимулирующий (через центральные механизмы). Тем не менее ГАМК принято считать гипоталамическим ингибитором секреции ПРЛ. Некоторыми ингибиторными свойствами в отношении последнего обладает также а-МСГ.
Основным стимулятором секреции ПРЛ является тиролиберин. Секрецию ПРЛ стимулирует также ВИП, который поступает в гипофиз из гипоталамуса. Внутривенное введение его в 9 раз повышает уровень ПРЛ в крови периферических сосудов.
Менее активными стимуляторами секреции ПРЛ являются серотонин и окситоцин. Отмечены стимулирующие эффекты эндогенных опиатов, гистамина, нейротензина, субстанции Р. Однако эффекты всех этих регуляторов, по-видимому, опосредованы через стимуляцию секреции рилизинг- факторов или' подавление секреции ингибирующих гипоталамических факторов.
Внутривенное введение небольших доз тиролиберина вызывает одновременное увеличение уровня ТТГ и ПРЛ в крови, подтверждая значение ТРГ как рилизинг-фактора для обоих гормонов. На культивируемых клетках гипофиза показано, что введение в инкубационную среду тиролиберина на порядок увеличивает скорость транскрипции гена ПРЛ. Максимальное повышение содержания последнего после внутривенного введения ТРГ наблюдается через 15—20 мин, причем пиковые значения у женщин гораздо выше, чем у мужчин. Это объясняется потенцирующим действием эстрогенов. Последние и сами оказывают непосредственное влияние на лактотрофы. В культуре клеток они стимулируют образование мРНК препролактина, а также увеличивают популяцию лактотрофов путем дифференциации камбиальных клеточных элементов гипофиза. На уровне гипоталамуса эстрогены
3-2059
подавляют секрецию ДА, снижая тем самым его ингибирующее влияние ва функцию лактотрофов.
Средняя концентрация ПРЛ в крови у женщин выше, чем у мужчик. В течение менструального цикла флюктуации уровня ПРЛ отражают соответствующие изменения секреции эстрогенов. Отчетливая зависимость уровня ПРЛ от последних наблюдается во время беременности. Он начинав* повышаться в первом триместре и достигает наиболее высоких показателей в конце беременности.
На культуре клеток аденогипофиза показано, что добавление в инкубационную среду некоторых нейрогормонов — кортиколиберина, гонадолиберина, соматолиберина — существенно увеличивает долю клеток, секретирgt;- ющих ПРЛ. Эти данные свидетельствуют о том, что различные гипоталами- ческие факторы способны влиять на пролиферативные процессы в аденогипофизе и таким образом усиливать или ослаблять отдельные его функции.
Во время сна концентрация ПРЛ повышается, что указывает на причастность к регуляции его синтеза и секреции надгипоталамических нервных центров. Саморегуляция секреции этого гормона ограничивается короткой петлей обратной связи: ПРЛ, действуя на рецепторы в гипоталамусе, вызывает ускоренный синтез и секрецию ДА. ПРЛ не имеет зависимой от него периферической эндокринной железы. Однако эту роль может выполнять печень, которая секретирует в кровь индуцируемый ПРЛ белок “синлак- тин”, обладающий способностью усиливать действие ПРЛ на клетки-мишени. “Синлактин” может быть звеном в структуре “длинной петли” обратной связи в регуляции секреции ПРЛ.
Биологические эффекты ПРЛ представлены в организме очень широко. Его специфические рецепторы выявлены на плазматических мембранах печени, молочных желез, почек, в гипоталамусе, лимфоидных тканях, надпочечниках, панкреатических островках, тканях половых органов и половых придатков, мононуклеарных клетках крови и др. Связывание гормона с рецептором приводит к активации тирозинкиназы и последующему фосфо- рилированию внутриклеточных белков.
Количество лактогенных рецепторов в различных тканях модулируется по принципу “повышающей и снижающей регуляции” не только самим ПРЛ, но и другими гормонами, в частности эстрогенами и инсулином. В некоторых органах-мишенях тканеспецифические протеазы расщепляют молекулу ПРЛ на отдельные пептидные фрагменты, сохраняющие те или иные биологические свойства. В настоящее время обсуждается вопрос, можно ли считать нативную молекулу ПРЛ прогормоном, который преобразуется и активируется в клетках-мишенях.
Среди многочисленных функций ПРЛ наиболее изученной является регуляция деятельности репродуктивной системы и процесса лактации. В мужском организме этот гормон способствует увеличению числа рецепторов Л Г на мембранах клеток Лейдига, обеспечивая тем самым повышение чувствительности семенников к ЛГ и, следовательно, увеличивая содержание Т в крови. Кроме того, ПРЛ активирует дегидроксигеназы гидроксистероидов и влияет таким образом на стероидогенез в семенниках; совместно с андрогенами он стимулирует рост и секреторную активность акцессорного полового аппарата в мужском организме. В женском организме физиологические концентрации ПРЛ способствуют усилению синтеза прогестерона посредством увеличения числа рецепторов ЛГ в мембранах желтого тела и подавления ферментативной деградации прогестерона. Его высокие дозы вызывают парадоксальный эффект, подавляя синтез прогестерона. Дозозависимые эффекты характерны и для других функций ПРЛ.
Высокие уровни этого гормона понижают индукцию ароматазного комплекса при действии ФСГ на яичники, снижая таким образом продукцию эстрогенов. Параллельно этому гиперпролактинемия действует центрально, подавляя частоту и амплитуду выбросов Л Г, возможно, на уровне генерации импульсов гонадолиберина. Этот антигонадальный эффект ПРЛ обнаруживается и у других позвоночных — он подавляет сексуальную активность в период заботы о потомстве.
При беременности количество лактотрофов в гипофизе увеличивается в несколько раз, соответственно возрастает уровень ПРЛ в крови. Высокая его концентрация подготавливает молочные железы к лактации, однако последняя начинается только после родов, когда уровень эстрогенов значительно снижается. Непременными участниками регуляции процесса лактации являются окситоцин, инсулин, СТГ, кортизол и другие регуляторы. Высокое содержание ПРЛ в крови кормящих матерей поддерживает продукцию и секрецию молока, а также играет существенную роль в послеродовой ановуляции и инфертильности. Процесс кормления вызывает рефлекторное многократное повышение его уровня в крови, пик которого отмечается через 30 мин. Возвращается уровень ПРЛ к исходному только через 1—3 ч. Столь длительный период гиперпролактинемии связан с подготовкой молочной железы к очередному кормлению и поддержанием активного лактогенеза.