Дефекты проводимости являются частью фенотипических проявлений некоторых генетически- детерми-ниро-ванных кардиомиопатий, таких как ДКМП вследствие мутаций гена ламина А/С (в других случаях они встречаются изолированно). Первый идентифицированный локус при семейном прогрессирующем дефекте проводимости, называющемся также прогрессирующей семейной блокадой сердца, был картирован на 9-й хромосоме (9q13.3) и наблюдался при аутосомно-доминантном типе наследования. Связь с этим хромосомным регионом была также подтверждена рядом других авторов, но соответствующий ген до сих пор не идентифицирован. Однако путем скрининга генов-кандидатов, после исключения связи с локусом 9q13.3, другая группа исследователей описала две семьи с прогрессирующими дефектами проводимости, где в обоих случаях были выявлены мутации в гене (SCN5A). При анализе in vitro было выявлено, что данная мутация приводит к дефекту белка с потерей его функции. На сегодняшний момент представляется очевидным, что дефекты проводимости, связанные с мутациями гена SCN5A, тесно связаны с эффектами мутаций при SCN5A-связанном синдроме Бругада, и провести четкие различия между двумя этими фенотипами не всегда возможно.
В 2003 г. Бенсон (Benson) с соавторами описали пять имеющих заболевание детей из трех семей с врожденным СССУ и обнаружили состояние сочетанной гетерозиготности из шести различных мутаций в гене SCN5A. Две из этих мутаций ранее были ассоциированы с синдромом Бругада. Гетерозиготные носители этих мутаций являлись асимптомными, но имели субклинические нарушения проводимости, в частности АВ-блокаду первой степени, предполагая тесную взаимосвязь прогрессирующего дефекта проводимости и СССУ. Эти данные говорят о аутосомно- рецессивном характере заболевания. Что касается дефекта проводимости, данные, полученные при in vitro экспрессии мутаций, связанных с СССУ, согласуются с механизмом "потери функции".
В последующем было описано несколько новых мутаций. Другой причиной, связанной с развитием дисфункции синусового узла и брадикардии, выступает ген ионных каналов сердечного водителя ритма - HCN4.
ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ
ФП - наиболее частая постоянная форма аритмии, встречающаяся в клинической практике (см. гл. 29). Она служит частой причиной эмболического инсульта, обусловливая примерно 75 000 инсультов в год в США и приводя к большей частоте госпитализаций, чем любая другая форма аритмии. В большинстве случаев ФП является приобретенным заболеванием, но в 3-31% случаев невозможно обнаружить лежащее в ее основе ССЗ, и в некоторых из этих случаев наследственный характер заболевания является очевидным.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
После первого описания мутации гена KCNQ1 с механизмом "усиления функции" возрастает количество данных, говорящих о том, что некоторые ионные каналы могут действительно создавать неблагоприятный субстрат для развития аритмий (см. табл. 9.7, рис. 9.4). Мутации обнаруживаются как при семейных, так и при изолированных формах ФП (изолированная ФП в сердце без органических нарушений; см. главу 29).
Ионными каналами, ассоциированными с ФП, являются: KCNQ1, KCNE1, KCNE2, KCNH2, SCN5A, KCNJ2, CACNA1C и KCNA5. Все генетические дефекты, связанные с развитием ФП, за исключением KCNA5, являются по механизму "дефектами с усилением функции", что приводит к сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода. Необходимо заметить, что эти гены экспрессируются как в предсердиях, так и в желудочках и также могут вызывать другие сердечные каналопатии со сходным эффектом "усиления функции". Причины, по которым некоторые дефекты приводят к развитию ФП, в то время как другие вызывают синдром укороченного интервала Q-T или синдром Бругада, до сих пор неясны.