За последние 10 лет список генов, связанных с ДКМП, значительно вырос (см. табл. 9.4), и на сегодняшний момент стало ясно, что генетическая гетерогенность данного заболевания является крайне выраженной. Более того, возросло понимание множественности патогенетических механизмов заболевания. В общих чертах генетически обусловленные варианты ДКМП связаны с нарушением функции белков, контролирующих механическую устойчивость клеток миокарда или плотность межклеточных контактов. Таким образом, этот механизм является достаточно очевидным в случае структурных (цитоскелетных белков и белков плотных щелевых контактов) или сократительных белков. С другой стороны, патогенез некоторых редких генетических вариантов ДКМП остается менее очевидным. Наиболее частым типом наследования является аутосомно-доминантный, но встречаются и аутосомно-рецессивный, митохондриальный (наследование по материнской линии) и Х-связанный типы.
Таблица 9.4. Гены-модификаторы при гипертрофической кардимиопатии

Ген/аллель	Продукт гена	Клиническое проявление	Результат	Количество пациентов	Ссылка
ACE: D-аллель	Ангиотензин- превращающий фермент	Гипертрофия миокарда	ГКМП 0,69 Не затронуто: 0,57	100	Marian, 1993 [14]
		Внезапная сердечная смерть (ВСС)	0,74 (высокая частота ВСС) 0,55 (низкая частота ВСС)
AGT	Ангиотензиноген	Индекс массы ЛЖ	Незначителен	108	Brugada et al., 1997 [15]
AT1a	Рецептор 1а к ангиотензину II	Индекс массы ЛЖ	Незначителен
END1 :AA and AG-аллели	Эндотелин 1	Индекс массы ЛЖ	Объясняет 7,3% вариабельности в индексе массы ЛЖ
TNF-а: G308A- аллель	Фактор некроза опухоли-а	Индекс массы ЛЖ	Объясняет 6% вариабельности	142	Patel et al., 2000

IL-6: G174C- аллель	Интерлейкин-6	Индекс массы ЛЖ	Незначителен		[16]
IGF2: G829A- аллель	Инсулиноподобный фактор роста-2	Индекс массы ЛЖ	Незначителен
TGFpl: C509T	Трансформирующий фактор роста р-1	Индекс массы ЛЖ	Незначителен
СТР11в2: T344C	Альдостерон-синтаза	Индекс массы ЛЖ	Незначителен
Хромосомные локусы 3q26.2, 10p13, 17q24	Неизвестен	Индекс массы ЛЖ	Увеличение массы с 8 до 90 г	100 (члены семейства MYBPC3)	Daw et al., 2007 [11]

За некоторым исключением, в патогенезе ДКМП участвуют следующие молекулы:
белки ядерной оболочки и ядерной ламины;
саркомерные белки;
цитоскелетные белки;
белки плотных щелевых контактов;
митохондриальная ДНК;
ионные каналы.
Белки ядерной оболочки
С ДКМП ассоциированы пять белков ядерной мембраны: ламин А/С (вызывающие наиболее частый аутосомно-доминантный вариант), эмерин, тимопоэтин, и пресенилин 1 и 2 (см. рис. 9.2).
                            Енекмгочи.а              матрикс

1MCCJ
Рис. 9.2. Структурные белки, ассоциированные с наследственной дилатационныой кардимиопатией. Идентифицированы четыре группы белков: цитоскелетные белки, комплекс белков саркогликанов, белки ядерной оболочки, белки десмосомы. См. детали в тексте.
Наиболее частой формой ДКМП, связанной с мутациями генов белков ядерной мембраны, является заболевание, вызванное мутаций ламина А/С - гена, также связанного с аутосомно- доминантным вариантом мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса. Этот ген кодирует два белка ядерной мембраны - ламин А и С. С помощью основного домена ламины формируют димер и взаимодействуют с хроматином и другими ключевыми белками внутренней ядерной мембраны.
Более 60 мутаций гена ламина А/С вызывают не только ДКМП и мышечную дистрофию Эмери- Дрейфуса, но, по последним данным, и другие аллельные фенотипы: частичную липодистрофию, болезнь Шарко-Мари-Тута, конечностно-поясничная мышечную дистрофию, мандибулосакральную дисплазию, увеличенный плазменный уровень лептина. Ассоциация ДКМП с нарушением проводимости является типичной чертой мутаций ламина А/С и показанием к генетическому тестированию всех больных с данным фенотипом.
Дилатация и нарушения проводимости являются типичными чертами мышечной дистрофии Эмери-Дрей-фуса, которая может дебютировать со скелетно-мышеч-ных симптомов или без таковых. Типичные нарушения проводимости у данных пациентов могут объясняться специфической локализацией эмерина в десмосомах и плотных контактах кардиомиоцитов. Поскольку эмерин является повсеместно распространенным белком, сложно объяснить появление нарушений только в скелетных мышцах и миокарде.
Патогенез других форм ДКМП, связанных с остальными белками ядра, остается неясным. Интересно отметить, что пресенилины 1 и 2 на высоком уровне экспрессируются в ЦНС и преимущественно связаны с болезнью Альцгеймера, которая в некоторых случаях, до сих пор по неизвестным причинам, ассоциируется с дилатационным фенотипом.
Саркомерные белки
Мутации саркомерных белков часто ассоциированы с ДКМП, что позволяет предположить общность патогенетических механизмов, лежащих в основе ДКМП и ГКМП.
Первым идентифицированным в этой группе выступает сердечный актин. Связывая саркомер с цитоскелетным аппаратом, актин вовлечен как в генерацию, так и в передачу силы сокращения. Вследствие этого он стал геном-кандидатом для обоих заболеваний. Его мутации были идентифицированы Ольсоном (Olson) с соавторами и подтверждены другими авторами, несмотря на низкую частоту мутаций актина при ДКМП. Другими частыми ГКМП-генами, ассоциированными с ДКМП, являются MYH7 (сердечный ген тяжелых цепей миозина), TNNT2 (тропонин Т), TNNCI (тропонин С), TMP1 (тропомиозин 1), ACTN2 (а-актинин) и TNNI3 (тропонин I; см. рис. 9.1 и 9.2).
До сих пор остается неясным, по какой причине различные мутации в одном и том же гене могут приводить к двум различным фенотипам (ДКМП и ГКМП). Интересно, что в моделях нокаутных мышей с ДКМП-мутациями гена тяжелых цепей миозина отмечается снижение силы сокращения, в то время как ГКМП-ассоциированые мутации часто вызывают усиление силы сокращения. В клинике не так редко можно наблюдать больных с ГКМП, которые прогрессируют с исходом в ДКМП. Таким образом, некоторые случаи ДКМП могут представлять собой финальную стадию ГКМП. В результате можно предположить вероятность развития различных клинических проявлений, ассоциированных с мутациями саркомерных белков по типу "утраты функции" и "приобретения функции".
Еще одним саркомерным белком, вызывающим ДКМП, но не связанным с ГКМП, является телетонин (ген ТСАР), который, по-видимому, представляет собой очень редкую причину дилатации и СН. Телетонин является саркомерным белком, который локализуется в области Z- дисков в скелетных и сердечных мышечных клетках, где он выполняет роль молекулярной линейки для сбора саркомера, предоставляя пространственно-ориентированные сайты связывания для других саркомерных белков [19].
Белки цитоскелета
Известно несколько генов, кодирующих белки цитоскелета, мутации которых могут приводить к развитию ДКМП (см. рис. 9.2, табл. 9.4). Наиболее часто вовлеченными в развитие ДКМП являются десмин и дистрофин. Белок десмин окружает Z-диски и соединяет между собой миофибриллы. Также он образует связь между актином и дистрофин-саркогликановым комплексом
. Таким образом, десмин служит для фиксации и стабилизации саркомера. Дистрофин является большим цитоскелетным белком, частью дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса. Он включает в себя дистрогликан, саркогликан, синтрофиновый комплекс и кавеолин. Этот комплекс обеспечивает трансмембраную связь между внеклеточным матриксом и внутриклеточным цитоскелетом [21].
Цитоскелетные белки формируют некоторое подобие сетчатой основы, которая:
обеспечивает эффект клеточного "скелета";
участвует в передаче силы сокращения;
определяет внутриклеточную локализацию белков.
Вследствие этих фундаментальных свойств цитоскелетные белки повсеместно и в избытке экспрессируются в большинстве тканей человека, и их мутации приводят к мультиорганным заболеваниям с внесердечными проявлениями (часто включая мышечную слабость/дистрофию).
Белки плотных щелевых контактов
ДКМП может также развиваться вследствие мутаций генов, кодирующих белки плотных щелевых контактов (см. рис. 9.2), которые являются компонентами макромолекулярного комплекса, соединяющего цитоскелет соседних клеток. Метавинкулин является результатом миокард- специфичного сплайсинга гена винкулина (VCL). Он взаимодействует с а-актинином для соединения цитоскелета с сарколеммой на уровне плотных щелевых контактов, участвуя, таким образом, в процессе межклеточной адгезии. У пациентов с мутациями VCL наблюдается нарушение процессов взаимодействия метавинкулина и актина. Существуют крайне редкие сообщения о мутациях и других генов (DSP и CSRP3), но их эпидемиологическая значимость на сегодняшний день неясна.
Митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота
Первые доказательства существования митохондриальных форм ДКМП появились после сообщения о двух фатальных случаях ДКМП с ранним дебютом заболевания, ассоциированных с крупными делециями митохондриальной ДНК [22]. Вслед за этим последовали и другие сообщения с последующей верификацией мутаций в транспортных РНК, кодирующих гистидин [23] и изолейцин [24]. Интересно, что эти же самые гены митохондриальной ДНК были ассоциированы и с развитием ГКМП. Дефекты митохондриальной ДНК приводят к развитию очень сложных фенотипов с мультиорганным поражением, включая глухоту, фокальный гломерулосклероз и эпилепсию. Патофизиологические механизмы, связывающие данные мутации с развитием клинических фенотипов, в основном неизвестны, но, по всей вероятности, они обусловлены нарушением продукции энергетических субстратов.
Другие генетические варианты
Сообщение о мутации в гене TAZ в семье со злокачественной формой миопатии, косегрегировавшейся с Х-сцепленным типом наследования, явилось подтверждением того, что данный вариант ДКМП является аллельным заболеванием с синдром Барта [25]. Ген TAZ экспрессируется на высоком уровне в сердечной и скелетной мускулатуре и посредством механизма альтернативного сплайсинга кодирует белок тафаззин, не имеющий сходства с другими известным белками и выполняющий пока неизвестную функцию. Еще одним аллельным вариантом заболевания, связанного с геном TAZ, является некомпактный ЛЖ.
Существуют сообщения и о ряде мутаций других генов, приводящих к развитию редких форм ДКМП. Эти генетические варианты включают в себя не только структуры, вовлеченные в контроль передачи силы сокращения (DSP), белки-шапероны (CRYAB), но также субъединицы трансмембранных ионных каналов (ABCC9). Последнее наблюдение недавно было подтверждено двумя независимыми исследованиями, в которых в 6 семьях с ДКМП, СН и ФП были обнаружены мутации гена сердечных натриевых каналов (SCN5A).
В завершение хочется повторить, что с ДКМП ассоциированы генетически-обусловленные аномалии многих белков. Большинство ДКМП-ассоциированных генов играют важную физиологическую роль в поддержании формы, механической устойчивости и морфологической целостности клетки. Будучи связанным с десмосомами и фиксируя внутриклеточные структуры, цитоскелет в значительной степени определяет стабильность клетки, таким образом участвуя в обеспечении функции межклеточных контактов. Патология саркомерных белков и, возможно, митохондриальной ДНК может приводить к ДКМП путем нарушения способности генерировать силу сокращения. Учитывая важную физиологическую роль ДКМП-ассоциированных генов, неудивительно, что их мутации часто приводят к очень тяжелому фенотипу с мультиорганным поражением.