ГЕНЕТИКА И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

  Число генов, способных вызывать удлинение интервала Q-T и нарушения ритма, постоянно растет. Интересно, что различные варианты синдрома включают фенотипы, отличные от удлиненного интервала Q-T, аритмий и ВСС. Кроме того, хотя синдром удлиненного интервала Q- T изначально считался изолированной сердечной каналопатией, на сегодняшний момент ясно, что к развитию этого заболевания могут приводить и гены, не кодирующие ионные каналы. С другой стороны, все еще актуальной является концепция, полагающая, что гены, ответственные за синдром удлиненного интервала Q-T, влияют на ионные токи непосредственно (мутации ионных каналов) или опосредованно (белки-шапероны и другие модуляторы). Мутации в генах, кодирующих калиевые каналы, таких как KCNQ1 (синдром удлиненного интервала Q-T, вариант 1) и KCNH2 (вариант 2), и в гене, кодирующем натриевый канал SCN5A (вариант 3), были обнаружены первыми среди генетических причин синдрома удлиненного интервала Q-T. Варианты синдрома удлиненного интервала 1-3 составляют более 90% всех случаев данной патологии с известным генотипом [38], поэтому большая когорта пациентов, страдающих одним из трех вариантов этого заболевания, стала доступна для исследований корреляций генотипа и фенотипа.
В настоящее время определены 12 генов синдрома удлиненного интервала Q-T (см. табл. 9.6, рис. 9.4). Некоторые из этих генов (кодирующие белки анкирин-В, кавеолин-3, белки, фиксирующие А- киназу и синтропин) вызывают синдром удлиненного интервала Q-T, изменяя внутриклеточную локализацию белка, пропускную способность ионных каналов, ответ на симпатическую стимуляцию или нитрозилирование ионного канала [41-43]. Другие гены вызывают внесердечные нарушения. Так, мутация CACNA1C вызывает синдром Тимоти - высоколетальный и редкий вариант, включающий сочетание удлиненного интервала Q-T с желудочковыми аритмиями, врожденными пороками сердца (открытое овальное окно, тетрада Фалло), нарушениями развития, аутизмом и нарушениями развития лицевого скелета. Мутация KCNJ2 вызывает синдром
Андерсена: удлиненный интервала Q-T, аритмии, преходящий паралич и нарушения формирования лицевого скелета (см. табл. 9.6).
ОЦЕНКА РИСКА И ЛЕЧЕНИЕ
В последние несколько лет были очерчены различные свойства трех наиболее часто встречающихся аутосомно-доминантных варианта синдрома удлиненного интервала Q-T (LQTS 13). Корреляция генотип-фенотип для остальных генов часто может быть сведена к результирующему дефекту ионного тока (табл. 9.7).
Таблица 9.7. Генетические локусы и гены, участвующие в развитии аритмогенных заболеваний

Названи е гена

Название
локуса

Локус
хромосо
мы

Тип
наследован
ия

Белок

Функциональны й эффект

Фенотип

Названи е гена

Название
локуса

Локус
хромосо
мы

Тип
наследован
ия

Белок

Функциональны й эффект

Фенотип

KCNQ1

LQTS1

11 p15.5

Аутосомно-
доминантн
ый

IKs а-
субъединица
калиевого
канала

Потеря
функций

Удлиненный интервал Q-T


JLN1


Аутосомно-
рецессивн
ый

(KvLQT 1)

Потеря
функций

Удлиненный интервал Q-T, глухота


SQT2


Аутосомно-
доминантн
ый


Приобретение
функций

Укороченный интервал Q-T


AF1


Аутосомно-
доминантн
ый


Приобретение
функций

ФП

KCNH2

LQTS2

7q35-q36

Аутосомно-
доминантн
ый

W а-
субъединица
калиевого
канала

Потеря
функций

Удлиненный интервал Q-T


SQT1


Аутосомно-
доминантн
ый

(HERG)

Приобретение
функций

Укороченный интервал Q-T


AF2


Аутосомно-
доминантн
ый


Приобретение
функций

ФП

SCN5A

LQT3

3p21

Аутосомно-
доминантн
ый

Сердечная а- субъединица натриевого канала (Nav 1.5)

Приобретение
функций

Удлиненный интервал Q-T


BrS1


Аутосомно-
доминантн
ый

Потеря
функций

Синдром Бругада


AF3


Аутосомно-
доминантн


Потеря

ФП





ый


функций



PCCD


Аутосомно-
доминантн
ый


Потеря
функций

Дефект системы проведения


SSS


Аутосомно-
доминантн
ый


Потеря
функций

СССУ

KCNJ2[2]

AND/LQT
S7

17q23.1-
q24.2

Аутосомно-
доминантн
ый

IK1 калиевый канал (Kir2.1)

Потеря
функций

Удлиненный интервал Q-T, калий-
чувствительный
периодический
паралич,
дисморфия


SQT3


Аутосомно-
доминантн
ый


Приобретение
функций

Укороченный интервал Q-T


AF4


Аутосомно-
доминантн
ый


Приобретение
функций

ФП

KCNE1

LQTS5

21q22.1-
q22.2

Аутосомно-
доминантн
ый

IKs Р-
субъединица калиевого канала (MinK)

Потеря
функций

Удлиненный интервал Q-T


JLN2


Аутосомно-
рецессивн
ый

Потеря
функций

Удлиненный интервал Q-T, глухота


AF5


Аутосомно-
доминантн
ый


Приобретение
функций

ФП

ANK2*

LQTS4

4q25-q27

Аутосомно-
доминантн
ый

Анкирин B, заякоривающ ий белок

Потеря
функций

Удлиненный интервал Q-T, ФП

KCNE2

LQTS6

21q22.1-
q22.2

Аутосомно-
доминантн
ый

Ikt Р-
субъединица
калиевого
канала

Потеря
функций

Удлиненный интервал Q-T


AF6


Аутосомно-
доминантн
ый

(MiRP)

Приобретение
функций

-

CACNA
1C

TS/LQTS
8

12p13.3

Аутосомно-
доминантн
ый
/мозаицизм

а-
Субъединица
кальциевого
канала

Приобретение
функций

Синдром Тимоти: удлиненный интервал Q-T, синдактилия, дефекты
перегородки, ДМПП



BrS3


Аутосомно-
доминантн
ый


Потеря
функций

Синдром Бругада с укороченным интервалом Q-T

CACNB
2B

BrS4

10p12

Аутосомно-
доминантн
ый

в-
Субъединица
кальциевого
канала

Приобретение
функций

Синдром Бругада с укороченным интервалом Q-T

Cav3

LQTS9

3p24

Аутосомно-
доминантн
ый

Кавеолин

Приобретение функций тока натрия

Удлиненный интервал Q-T

SCNb4

LQTS10

11 q23.3

Аутосомно-
доминантн
ый

в-
Субъединица
натриевого
канала

Приобретение функций тока натрия

Удлиненный интервал Q-T

AKAP9
(yotiao)

LQTS11

7q21-q22

Аутосомно-
доминантн
ый

A-киназа заякоривающ его белка

Сниженный ток калия из-за потери
чувствительнос ти к кАМФ

Удлиненный интервал Q-T

SNTA1

LQTS12

20q11.2

Аутосомно-
доминантн
ый

а1-
Синтрофин

Увеличенный ток натрия благодаря S- нитрозилирова нию натриевых каналов SCN5A

Удлиненный интервал Q-T

GPD1-L

BrS2

3p22.3

Аутосомно-
доминантн
ый

Глицерол-3- фосфат дегидрогеназ а-1 -
подобный
белок

Сниженный ток натрия

Синдром Бругада

RyR2

CPVT1

1q42-43

Аутосомно-
доминантн
ый

Сердечный рианадиновы й рецептор

Выброс кальция в диастолу

Катехоламинергиче ская тахикардия

CASQ2

CPVT2

1p13.3-
p11

Аутосомно-
рецессивн
ый

Сердечный
кальсеквестр
ин

Выброс кальция в диастолу

Катехоламинергиче ская тахикардия

продемонстрированы локус-специфичные различия, что позволило проводить оценку риска, основанную на генотипе [44]. Наихудший прогноз связан с длительностью интервала Q-T более 500 мс и генотипом вариантов 2 и 3. Пол пациента по-разному влияет на исход заболевания в зависимости от генетического дефекта: подгруппы наиболее высокого риска составляют мужчины с вариантом 3 и женщины с вариантом 2.
image286Е ФчЛнвькая могруэм
¦ ЭнщионщьниЯ арвсс В Lu-i. С^стямне мкн^ВД
tart              LOTS              LOT}


атс

Ппквтрантнол’ь
ft)

осгэновка
Ёордда/шндЗагтия
ej [MB * mi Смерть (lt;Ь)

случаи до тарами Р-адомо Опакзгпрлчи fit)

СЛуНЗИ Т4СПС
чрвпикр-ад-роно- ОМЖЭТДОШ (VI

UH7

45Г t нм:

as

to

39

г

LQT2

4Liг t им;

ГО

20

Л

в

ЮТЗ

m f юие

re



XI

Рис. 9.5. Корреляция генотипа-фенотипа при синдроме удлиненного интервала Q-T: морфология реполяризации, вероятность события, триггеры и ответ на терапию в- адреноблокаторами в трех наиболее распространенных генетических вариантах (1-3) синдрома удлиненного интервала Q-T.
В 2004 г. были доложены данные по чувствительности к терапии пациентов с синдромом удлиненного интервала Q-T, входящих в большие когорты, наблюдаемые фондом Могери (Maugeri) в Италии. У пациентов с вариантом 1 синдрома отмечался очень хороший ответ на терапию p-адреноблокаторами, поскольку 90% из них не переносили обморок или остановку сердца в течение последующих 5,4 года наблюдения и продемонстрировали общую смертность, равную 1% [45]. Небольшому количеству больных с вариантом 1, получающих р-адрено- блокаторы, потребовалось дополнительное лечение: например, ИКД или левосторонняя десимпатизация сердца (левая каротидная симпатическая денервация). Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее важной причиной кардиальных событий, возникающих во время антиадренергического лечения больных с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T, является недостаточная комплаентность [46].
Посредством мультивариантного анализа также были определены предикторы кардиальных событий во время антиадренергической терапии:
удлинение интервала Q-T gt;500 мс;
возникновение жизнеугрожающих аритмий в возрасте до 7 лет;
наличие у пациента вариантов 2 и 3 синдрома.
Носители мутаций KCNH2 или SCN5A имеют относительный риск развития жизнеугрожающих аритмий на фоне приема p-адреноблокаторов, равный 2,81 и 4 соответственно, по сравнению с больными с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T [45]. В соответствии с руководством Американского кардиологического колледжа, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов (ACC/AHA/ESC) от 2006 г. [1], использование ИКД у больных с вариантами 2 и 3 (интервал Q-T gt;500 мс) в качестве основного средства профилактики остановки сердца имеет класс доказательности IIB. Поскольку ИКД не предотвращает развитие
аритмий и учитывая молодой возраст пациентов, его имплантация предрасполагает к осложнениям, связанным с разрывом отводящих электродов и ложным срабатыванием. Соответственно поиск терапевтических альтернатив является приоритетным в данной области исследований.

Источник: Кэмм А. Джон, Люшер Томас Ф., Серруис П.В., «Болезни сердца и сосудов.Часть 2 (Главы 6-10)» 2011

А так же в разделе «  ГЕНЕТИКА И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ »