Четыре небольшие паращитовидные железы расположены на задней поверхности и под капсулой щитовидной железы. Функция железы — синтез и секреция Са2+-регулирующего пептидного гормона паратиреокрина „(ПТГ). ПТГ вместе с кальцитонином и катакальцином, а также витамином D регулирует обмен кальция и фосфатов.
А.              Строение (рис. 9-16). Каждая из четырёх желёз имеет собственную тонкую капсулу, от которой отходят перегородки (септы), содержащие кровеносные сосуды. Паренхима, образованная тяжами и островками эпителиальных клеток, содержит два типа клеток — главные и оксифильные.

1. Главные клетки имеют базофильную цитоплазму (развита гранулярная эндоплазматическая сеть), комплекс Гольджи, мелкие митохондрии и секреторные гранулы диаметром 200-400 нм, содержащие ПТГ.

Семейный полиэндокринный аденоматоз (СПЭА) — опухоли в двух и более эндокринных железах, чаще в островковой части поджелудочной железы и в паращитовидной железе (источник — главные клетки); нередко сопровождаются повышением желудочной секреции и образованием пептических язв желудка.

2. Оксифильные клетки равномерно распределены в паренхиме железы или образуют небольшие скопления, содержат крупные митохондрии, слабо выраженный комплекс Гольджи и умеренно развитую гранулярную эндоплазматическую сеть. Функция окси- фильных клеток неизвестна, их число с возрастом увеличивается.
3. Жировые клетки всегда присутствуют в железе, с возрастом их количество увеличивается.
4. Тиреоидэктомия. В силу того, что паращитовидные железы топографически связаны с щитовидной железой, при резекции последней существует опасность удаления пара- щитовидных желёз. При этом развиваются гипокальциемия, тетания, судороги, возможна смерть.

Б. Паратиреокрин (паратирин, паратгормон, гормон паращитовидной железы, паратиреоид- ный гормон, ПТГ).

1. Ген PTH (168450, 11р15.3-р15.1) кодирует прогормон, процессируемый конвертазой (фурин) до мРНК ПТГ.

а.              Фурин (ген FUR, 136950, 15q25-q26). Экспрессия гена происходит одновременно с экспрессией гена РТН.
б.              Мутации. Известно несколько мутаций гена РТН, приводящих к развитию гипопаратиреои- дизма (9J и р).

2. Структура. ПТГ — полипептид из 84 аминокислотных остатков.

Подобный ПТГ гормон (ген PTHLH, 168470, 12р12.1-р11.2) — полипептид, имеющий идентичные аминокислотные последовательности с ПТГ.

1. Гиперкальциемия при злокачественных опухолях, вероятно, связана с ПТГ-подо- бными эффектами этого гормона.
2. Антипролиферативная активность полипептида (гормон расценивают как регулятор пролиферации эпидермиса) изучается как свойство, пригодное для лечения псориаза.

3. Регулятор экспрессии ПТГ — ионы Ca2*, взаимодействующие с трансмембранными рецепторами главных клеток паращитовидных желёз.

а.              Ca2+ сыворотки регулирует секрецию ПТГ по механизму отрицательной обратной связи.

1. Гипокальциемия усиливает секрецию ПТГ.
2. Гиперкальциемия уменьшает секрецию ПТГ.

б.              Рецептор Ca2* паращитовидной железы (Са2+-сенсор, ген PCAR1, 145980, 3q21-q24) относится к вмонтированным в плазмолемму главных клеток гликопротеинам, свя-. занным с G-белком.
в.              Мутации Са2*-сеисора — причина развития семейной формы гипокальциурической гипокальциемии, тяжёлого гиперпаратиреоидизма новорождённых (см. табл. 2-2).

4. Функции. ПТГ поддерживает гомеостаз кальция (рис. 9-17).

а.              ПТГ увеличивает содержание кальция в сыворотке, усиливая его вымывание из костей и канальцевую реабсорбцию в почках.
б.              ПТГ стимулирует образование кальцитриола в почках, кальцитриол же усиливает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике.
в.              ПТГ уменьшает реабсорбцию фосфатов в канальцах почки и усиливает их вымывание из костей.

Рис. 9-17. Эффекты ПТГ для поддержания гомеостаза кальция

5. Рецептор ПТГ и подобного ПТГ гормона (ген PTHR, 168468, Зр22-р21.1) — трансмембранный гликопротеин, имеющий выраженную гомологию с рецептором кальцитонина. При связывании лигандов с рецептором в клетках-мишенях (костная ткань и почка) происходит увеличение внутриклеточного содержания цАМФ.

а.              Мутации гена PTHR приводят к развитию метафизарной хондродисплазии.
б.              Олбрайта наследственная остеодистрофия. Разные формы этого заболевания развиваются при дефектах генов, кодирующих G-белки (в частности, гена GNASl [139320, 20q 13.2], кодирующего а-СЕ стимулирующего аденилатциклазу белка).
В.              Обмен кальция. Гомеостаз кальция и фосфора поддерживается адекватным поступлением в организм кальция, фосфора и витамина D, нормальной минерализацией скелета, основного резервуара фосфатов и кальция.

1. Кальций сыворотки. Кальций находится в сыворотке в трёх формах. Около 40% связано с белком, около 5-15% находится в комплексе с такими анионами, как цитрат и фосфат, а оставшаяся часть находится в несвязанной форме в виде ионов кальция (Ca2+). Кальций сыворотки в, ионизированной форме имеет наиболее важное клиническое значение. Уровень сывороточного кальция в норме у мужчин достигает 10,5 мг% и 10,2 мг% у женщин.
2. Гипокальциемия — концентрация кальция сыворотки менее 8,5 мг%. Дефицит ПТГ — главный фактор гипокальциемии.
3. Гиперкальциемия — результат нарушений, вызывающих повышенное всасывание кальция в ЖКТ или повышенную резорбцию кальция из костей. Гиперсекреция ПТГ — основная причина гиперкальциемин.

а.              Первичный гиперпаратиреоз возникает в результате гиперсекреции ПТГ с последующим развитием гиперкальциемин. Первичный гиперпаратиреоз встречают у I человека из 1000. Особенно часто страдают женщины среднего и старшего возраста. Аденома паращитовид- ной железы — причина 80-90% случаев заболевания, а гиперплазия всех четырёх желёз вызывает 10-20% случаев первичного гиперпаратиреоза.

1. Почечные проявления

(а)              Гиперкальциурия и камни мочевых путей. Хотя ПТГ повышает почечную реабсорбцию кальция, гиперкальциемия и обусловленная ею повышенная клубочковая фильтрация кальция приводят к гиперкальциурии с возможным образованием камней в мочевых путях.
(б)              Хроническая гиперкальциемия приводит к отложению солей кальция в паренхиме почек (нефрокальциноз), возникает почечная недостаточность.

2. Скелетные проявления. Избыток ПТГ повышает резорбцию кости остеокластами и приводит к нарушению метаболизма костей (паратиреоидная остеодистрофия).

(а)              Возникает деминерализация скелета.
(б)              Рентгенологически выявляют генерализованный остеопороз.
б.              Опухоли

1. Злокачественные опухоли с метастазами в кости могут привести к гиперкальцие- мии, возникающей вследствие усиленной резорбции кости, реже — за счёт местного действия гуморальных веществ (например, фактора активации остеокластов), вырабатываемых метастатической опухолью.
2. Опухоли без костных метастазов вызывают гиперкальциемию, вырабатывая относящийся к ПТГ пептид.

в.              Другие причины гиперкальциемии

1. Гипертиреоз вызывает гиперкальциемию вследствие усиления метаболизма костной ткани.
2. Длительная иммобилизация может привести к гиперкальциемии вследствие резорбции кости. Проблема особенно часто возникает у больных, прикованных к постели в течение длительного времени.

4. Регуляторы. Сывороточную концентрацию Ca2+ и фосфатов регулируют ПТГ, антагонистичный ему по эффектам тирокальцитонин, гормональные формы витамина D, отчасти эстрогены.

а.              ПТГ увеличивает содержание кальция в сыворотке, усиливая его вымывание из костей и канальцевую реабсорбцию в почках. ПТГ также стимулирует образование кальцитриола.
б.              Кальцитриол усиливает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике. Образование кальцитриола стимулируют ПТГ и гипофосфатемия, подавляет — гиперфосфатемия.
в.              Кальцитонин подавляет резорбцию костей и усиливает экскрецию кальция в почках; его действие на сывороточный кальций противоположно таковому ПТГ.
г.              Нарушения метаболизма витамина D, кальцитонина, ПТГ оказывают глубокое влияние на множество систем, в т.ч. на костный скелет и почки.
Г. Обмен фосфатов. Фактически все функции организма осуществляются за счёт макроэр- гических фосфатных связей АТФ. Кроме того, фосфат —- важный анион и буфер внутриклеточной жидкости. Важно и его значение в почечной экскреции иона водорода.

1. Гомеостаз фосфата — равновесие между поступлением и выведением фосфата (внешний баланс), а также поддержание нормального распределения фосфата в организме (внутренний баланс).

а.              Внешний баланс фосфата. Поступление фосфата в норме — 1200 мг/день. Нормальный уровень экскреции фосфата — 1200 мг/день (800 мг с мочой и 400 мг с калом). ЖКТ — пассивный компонент внешнего баланса фосфата, в то время как экскреция фосфата в почках тщательно контролируется.

1. В норме 90% фильтрующегося фосфата реабсорбируется в проксимальных канальцах, очень малая часть реабсорбируется дистальнее. Основной регулятор реабсорбции фосфата в почках — ПТГ.

(а)              Высокий уровень ПТГ ингибирует реабсорбцию фосфата.
(б)              Низкий уровень ПТГ стимулирует реабсорбцию фосфата.

2. На ПТГ-независимую регуляцию реабсорбции фосфата влияют содержание фосфата в пище, кальцитонин, тиреоидные гормоны и гормон роста.

б.              Внутренний баланс фосфата. Уровень внутриклеточного фосфата — 200-300 мг%, внеклеточного — 3-4 мг%. Повышение содержания инсулина, дисбаланс ионов водорода и внутриклеточные метаболические нарушения изменяют распределение фосфата в организме.

2. Гипофосфатемия может развиться в результате внепочечных или почечных потерь фосфата.

а.              Внепочечные причины

1. Дефицит в пище и потери через желудочно-кишечный тракт

(а)              Неадекватное поступление с пищей.
(б)              Злоупотребление антацидами. Большие количества алюминий- или магнийсодержащих антацидов связывают фосфат, увеличивая его потери через ЖКТ.
(в)              Голодание. При голодании распад клеток приводит к высвобождению фосфата во внеклеточную жидкость.

2. Перераспределение фосфата в организме

(а)              Гликолиз. Любое состояние, сочетающееся с усилением гликолиза в клетках, вызывает накопление органических фосфатных соединений в виде
фосфорилированных углеводных групп при одновременном уменьшении внутриклеточного органического фосфата.
(б)              Респираторный алкалоз. Гипервентиляция сочетается с уменьшением фосфата в сыворотке из-за повышенного потребления фосфата клетками.
(в)              Сепсис. Гипофосфатемия — признанный спутник грамотрицательного сепсиса.
(г)              Адреналин стимулирует потребление фосфата клетками, что может привести к гипофосфатемии.
б.              Почечные причины

1. Избыток ПТГ Любое состояние, сочетающееся с повышенным уровнем ПТГ, может вызвать потерю фосфата почками.
2. Ряд заболеваний (например, цистиноз, отравления тяжёлыми металлами, множественная миелома, СКВ) может сочетаться с генерализованными дефектами проксимальных почечных канальцев и потерей фосфата почками.
3. Специфические дефекты транспорта фосфата обозначены как гипофос- фатемический витамин D-резистентный рахит. При этом снижение транспорта фосфата в проксимальных канальцах нефронов вызывает чрезмерную почечную потерю фосфата.
4. Глюкозурия. Фосфат и глюкоза конкурируют за транспорт в проксимальном канальце нефрона. Все глюкозурические состояния сопровождаются избыточными потерями фосфата почками.

3. Гиперфосфатемия развивается при ряде состояний.

а.              Почечная недостаточность часто сочетается с гиперфосфатемией.
б.              Синдромы лизиса клеток

1. Острый некроз скелетной мускулатуры. Острый распад мышц любой этиологии сопровождается высвобождением клеточного фосфата и гиперфосфатемией.
2. Синдром распада опухоли. Злокачественные заболевания, сочетающиеся с высокой чувствительностью к химиотерапии или лучевой терапии, сопровождаются быстрой гибелью клеток. Этот синдром может приводить к массивному высвобождению фосфата и других внутриклеточных веществ во внеклеточную жидкость.

в.              Гипопаратиреоз. Так как уровень ПТГ определяет реабсорбцию фосфата в почках, любое состояние, сочетающееся с недостаточностью паращитовидных желёз или с недостаточным ответом на ПТГ, может характеризоваться гиперфосфатемией.
Д. Витамины D — жирорастворимые стероиды, необходимые для нормального развития костей и зубов, всасывания кальция и фосфатов в кишечнике. В организме существуют ядерные рецепторы, связывающие активную форму витамина D3 — кальцитриол. Все остальные соединения этой группы подвергаются различным модификациям для превращения в активную форму.

1. Номенклатура и источники (рис. 9-18)

а.              Провитамин Dj — (Зр)-7-дегидрохолестерин, C27H44O1 мол. масса 384,65; обнаружен у млекопитающих, в эпидермисе под влиянием ультрафиолета превращается в витамин D3.
б.              Витамин D3, 9,10-секохолестатриен-5,7,10(19)-ол-3р (активированный 7-дегидрохолестерин, холекальциферол), антирахитическое средство животного происхождения (печень рыб и млекопитающих, мозг, яичный желток), образуется в коже в результате фотолиза из провитамина D3.
в.              Кальцидиол, 25-гидроксихолекальциферол, 25-гидроксивитамин D3, C27H44O2, мол. масса 400,65; промежуточный продукт биологического превращения витамина D3 в кальцитриол, образуется в печени при гидроксилировании по 26C.



la-Гидроксилаза кальцидиола — монооксигеназа, превращающая при участии O2 и НАДФН кальцидиол в кальцитриол, недостаточность фермента (р) приводит к дефициту витамина D и витамин D-зависимому рахиту.
г.              Кальцитриол, 1а,25-дигидроксивитамин D,, 1а,25-дигидроксихолекальциферол, 9,10-секохолестатриен-5,7,10(19)-триол-1а,3р,25, l,25(OH)2D3, продукт второго этапа биологического превращения витамина D3 в его активную форму. Эффекты выражен- нее, чем у кальцидиола.
д.              Провитамин D2 — эргостерол, витамин D растительного происхождения.
е.              Витамин D2 (эргокальциферол, кальциферол), C28H44O, мол. масса 396,66, активированный эргостерол (образуется при облучении эргостерола ультрафиолетом), антира- хитическое средство. В течение многих лет эргокальциферол был стандартным препаратом витамина D. Для полного эффекта необходимо превращение в кальцитриол (стимулятор — ПТГ).
ж.              Рецепторы витамина Dj — ядерные рецепторы, факторы транскрипции, специфически связывают кальцитриол.
Дефекты рецепторов приводят к развитию ряда форм резистентного к витамину D рахита.
2. Суточная потребность. Дети — 10 мкг холекальциферола (400 ME), взрослые после 25 лет — вдвое меньше.
а.              Гиповитаминоз. Недостаточность витамина D приводит к развитию рахита (у детей), остеомаляции, остеопорозу, остеодистрофии.
б.              Гипервитаминоз вызывает развитие токсического синдрома (анорексия, рвота, диарея), кальцификацию мягких тканей (сердце, сосуды, почка, лёгкие).
Е. Рахит характеризуется костными нарушениями, вызванными недостаточной минерализацией остеоида (формирующийся межклеточный матрикс кости). He полностью минерализованная костная ткань дефектна, при росте перестраивающаяся кость изгибается и скручивается. Варианты рахита связаны с недостаточностью витамина D в результате сниженного его поступления и всасывания или дефектов метаболизма, либо вследствие недостаточного количества кальция и фосфатов для минерализации костей.

1. Алиментарный рахит. Недостаточное поступление витамина D приводит к пониженному всасыванию кальция в кишечнике. Гипокальциемия стимулирует секрецию ПТГ, вызывающего повышенное вымывание кальция из костей и уменьшенную реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах.
2. Нарушения метаболизма витамина D

а.              Витамин D-зависимый рахит обусловлен недостаточностью 1а-гидроксилазы, превращающей кальцидиол в кальцитриол.
б.              Хроническая болезнь почек. Один из факторов развития почечной остеодистрофии (сочетание остеопороза, фиброзного остеита, рахита, хронической почечной недостаточности) — сниженная активность la-гидроксилазы в почках.
в.              Хронические заболевания печени (например, атрезия жёлчных ходов и холеста- зы другой этиологии) могут приводить к рахиту из-за ухудшения всасывания в кишечнике жирорастворимых витаминов D или дефицита 25-гидроксилирования в печени.
г.              Длительная противосудорожная терапия. Фенобарбитал и фенитоин вызывают ускорение метаболизма кальцидиола и могут привести к рахиту.

3. Недостаточность минералов

а.              Х-сцепленная гипофосфатемия (семейная гипофосфатемия). Первичное расстройство — дефект почечных канальцев, приводящий к потере фосфатов.
б.              Рахит недоношенных (метаболическое заболевание костей недоношенных младенцев). Недоношенные грудные дети имеют пониженную минерализованность костей, т.к. кальций и фосфор поступают в организм плода лишь в последнем триместре беременности.