Пути введения лекарственных веществ позволяют подойти к определению такого понятия, как биоэквивалентность. Ее имеет смысл определять только для препаратов, имеющих системное действие. Проблема биоэквивалентности тесно связана с появлением воспроизведенных препаратов. Как показал анализ фармацевтического рынка многих стран, значительную часть оборота составляют не оригинальные продукты, а их более дешевые копии или аналоги (так называемые дже- нерические формы, или дженерики). В США на дженерики приходится более 12% продаж лекарственных средств, в странах Западной Европы этот показатель колеблется в пределах от 30 до 60%, в России — до 90%83.
Одним из первых законов, регулирующих производство дже- нерических препаратов, можно считать закон, принятый в 1938 г. в США53. Первое современное определение этого термина было предложено во Франции в 1986 г. Под дженериками понимались "копии оригинального лекарственного препарата, производство и сбыт которых возможны по истечении срока действия патента, защищающего инновационный препарат"84. Позже было введено уточнение: "Препарат конкретного производителя, существенно схожий с оригинальным продуктом, представленный в той же лекарственной форме и имеющий тот же качественный и количественный состав активных ингредиентов и биоэквивалентность, как и оригинальный продукт"85.
Однако очевидно, что эти требования в ряде случаев могут быть недостаточными для определения терапевтической эквивалентности двух препаратов.
Одно из распространенных определений понятия "дженерик" сводится к тому, что это препарат, зарегистрированный на основании неполного досье (комплекта регистрационных документов). Иначе говоря, в мировой практике дженерики в подавляющем большинстве случаев не испытываются в клинике. В недавнем прошлом разрешение на их применение осуществлялось на основе допущения: "Если состав и лекарственная форма воспроизведенного препарата весьма близки таковым оригинального, то и терапевтические свойства также должны быть аналогичны". Однако со временем стали более строгими требования, связанные с подтверждением терапевтической эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств их инновационным аналогам, т.е. препаратам, прошедшим клиническую оценку. Различают следующие виды эквивалентности:

• Фармацевтическая — полное воспроизведение препаратом- дженериком состава и лекарственной формы оригинального препарата. При этом препараты, имеющие фармацевтическую эквивалентность, могут иметь разную биодоступность, т.е. терапевтические эффекты.
• Фармакокинетическая (биоэквивалентность) — сходство фармакокинетических параметров.

• 62 —

• Терапевтическая — аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-дженерика при фармакотерапии.

Наиболее широко для определения сходства дженерика с оригинальным препаратом используется термин "биоэквивалентность". Важность определения биоэквивалентности вызвана следующими соображениями86:

• Оригинальные препараты, выпускаемые известными фармацевтическими компаниями, производятся в соответствии с требованиями Good Medical Practices (GMP); как правило, они прошли широкие клинические испытания. Для дженериков бывает трудно установить соответствие требованиям GMP, клинические испытания этих препаратов проводятся редко.
• Стоимость сырья для препаратов-дженериков составляет порядка 50% себестоимости производства, что может побудить недобросовестных производителей к поиску более дешевого (и менее качественного сырья). Дополнительные материальные затраты при производстве препаратов-дженериков могут быть связаны с географической удаленностью от фирм- производителей качественного сырья.
• При создании препаратов-дженериков следует требовать сохранения оригинального состава вспомогательных веществ, который, однако, не всегда известен. Использование вспомогательных средств в препаратах-дженериках регламентируется на основе рекомендаций Всемирной организации здра- воохранения87, 88.

Вне зависимости от фирмы-производителя к дженерическим формам точно так же, как к оригинальным продуктам, должны быть применимы следующие требования:

• качество;
• эффективность;
• безопасность.

При получении положительных результатов определения биоэквивалентности считается, что широкие клинические испытания проводить не обязательно, поскольку терапевтическое действие активного ингредиента препарата-дженерика известно и соответствует таковому у оригинального препарата89. Исследование биоэквивалентности позволяет "уравнять в правах" оригинальный дорогой фармацевтический продукт и дешевый дженерический препарат90.
Необходимо отметить, что в настоящее время имеются различающиеся методики определения биоэквивалентности препаратов, разработанные Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения Российской Федерации91, FDA США92, Всемирной организацией здравоохранения, Европейским агентством по оценке медикаментов93, а также другие международные и национальные документы.
Согласно требованиям Фармакологического комитета Минздрава России, "два лекарственных препарата являются биоэк- вивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства". Сходные требования даются Скандинавским медицинским советом94. Очевидно, что такая

• 63 —

формулировка не является достаточной, так как она не учитывает времени достижения максимальной концентрации, скорости выведения препаратов. Более строгое определение дает ВОЗ: "Два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они эквивалентны фармацевтически и параметры их биодоступности (скорость и степень доступности) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, которая позволяет предполагать, что их воздействие будет по существу одинаковым". Подобные требования предъявляются и FDA, при этом биоэквивалентность проверяется с помощью немодельного метода непосредственно по фармакокинетическим кривым (рис. 1.31); рассматриваются следующие параметры95:

• AUC0—t — площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени t;
• AUC0—™ — площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени

(бесконечность);

• значение максимальной концентрации Ст,^ и времени ее достижения Т^^;
• биодоступность, вычисленная как отношение площадей под фармакокинетическими кривыми (см. рис. 1.9).

1. б)

О
Рис. 1.31. Примеры биоэквивалентных (а) и небиоэквивалентных (б) фармакокинетических кривых для оригинального препарата (1) и дженерика (2)
Как следует из приведенных требований, учитывается не только поступление, но и выведение фармакологического препарата.
В правилах определения биоэквивалентности, разработанных FDA, большое внимание уделяется дизайну исследования. Дизайн проводится двойным слепым перекрестным методом парного сравнения АВ/ВА. Изучается как эффект от однократного введения препарата, так и влияние длительной терапии.
В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, доступных из различных источников (так называемые многоисточниковые лекарственные средства), отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалентности чаще всего используется биоэквивалентность. Вместе с тем возможны и другие подхо-

• 64 —

ды. В частности, речь может идти о сравнительном определении фармакодинамических характеристик (т.е. фармакологических свойств, например, расширение зрачка, изменение сердечного ритма или кровяного давления), сравнительных клинических испытаниях в ограниченном объеме, испытаниях in vitro, например, определение растворимости дозированной формы (dissolution test), в том числе и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам. Однако при этом согласованность результатов, полученных in vitro и in vivo, в меньшей степени определяется растворимостью лекарственных веществ в воде и в большей степени — их проницаемостью через стенку тонкого кишечника (табл. 1.22), поэтому существует "золотой стандарт" веществ, проницаемость которых хорошо изучена (табл. 1.23).
Таблица 1.22. Корреляция биофармацевтических параметров в экспериментах in vitro и in vivo для препаратов с немедленным высвобождением действующего вещества

Класс препаратов	Растворимость	Проницаемость	Корреляция параметров in vitro и in vivo
I	Высокая	Высокая	Существует, если скорость растворения ниже, чем скорость выхода из желудка, иначе корреляция слабая или отсутствует
II	Низкая	Высокая	Существует, если скорости растворения in vitro и in vivo одинаковы, при условии, что доза не слишком высока
III	Высокая	Низкая	Корреляция определяется всасыванием (проницаемостью), корреляция с растворимостью слабая или отсутствует
IV	Низкая	Низкая	Корреляция слабая или отсутствует

Таблица 1.23. Рекомендуемые маркеры для классификации проницаемости активных компонентов дженериков
Маркер	Проницаемость	Примечания
а-метилдопа	Низкая	Переносчик аминокислот
Антипирин	Высокая	Маркер проницаемости
Атенолол	Низкая	Стандарт межклеточной проницаемости
Верапамил	Высокая	—
Гипотиазид	Низкая	Класс IV (табл. 1.22)
Карбамазепин	Высокая	—
Кетопрофен	Высокая	—
Кофеин	Высокая	—
Маннитол	Высокая	Маркер границ проницаемости
Метопролол	Высокая	Внутренний стандарт от низкой до высокой проницаемости
Напроксен	Высокая	—
Полиэтиленгликоль	От низкой (молекулярная масса 4000) до высокой (молекулярная масса 400)	Может использоваться как невсасывающийся маркер

• 65 —

Таблица 1.23. Окончание
Проницаемость
Пропанолол
Внутренний стандарт
Теофиллин
Класс IV (табл. 1.22)
Специальных доказательств терапевтической эквивалентности не требуется в тех случаях, если все химические показатели (например, профиль примесей), фармацевтические (например, стабильность) и производственные соответствуют таковым избранного эталона. Иными словами, считается, что соответствие технических параметров само по себе гарантирует терапевтическую эквивалентность.
Отметим, что речь идет о сравнительных испытаниях с препаратами, терапевтическая ценность которых считается доказанной. В связи с этим возникает вопрос о выборе препарата сравнения, иначе эталона, или "компаратора" по терминологии ВОЗ. Общепризнанно, что сравнение биоэквивалентности препарата-дженерика следует осуществлять с оригинальным продуктом. Однако проблема в том, что в отношении препаратов, давно введенных в практику, бывает трудно установить, какой именно "бренд" первым вышел на мировой рынок. В некоторых случаях инновационный препарат известен, но перестал производиться, а потому его образцы фактически недоступны для использования в сравнительных испытаниях. Причин такого положения может быть несколько: это продажи или обмен патентами, слияния фармацевтических компаний, неофициальные соглашения между фирмами о разделе сегментов рынка и т.п.
С учетом этого широко используются альтернативные подходы к выбору эталонов. Нередко ориентируются на препарат данного ряда, зарегистрированный первым в какой-либо стране (а не в мире), или же на аналог, получивший наиболее широкое признание у врачей и пациентов (так называемый лидер рынка). Ясно, что при таком подходе в разных странах выбор эталонов может быть различным. Кроме того, и первый зарегистрированный препарат, и лидер рынка в отдельно взятой стране сами могут быть дженериками. Подобная ситуация особенно характерна для бывших социалистических стран. В этих случаях регистрация новых дженериков напоминает фотокопирование с копий, что, как известно, приводит к появлению текстов или рисунков, все меньше похожих на оригинал. Исходя из этих соображений, в рамках ВОЗ проведена большая работа по выявлению оригинальных препаратов, которые могут использоваться в качестве "золотого стандарта" при определении биоэквива- лентности61, 96.
В 1999 г. первый вариант перечня компараторов, содержавший без малого 300 позиций, обсуждался на заседании комитета экспертов ВОЗ, был им одобрен и включен с необходимыми поясне-

• 66 —

ниями в текст итогового документа. Перечень разбит на две почти равные по объему части. Первая из них (список А*) содержит собственно рекомендуемые компараторы. Вторая часть (список В) — остаток, включающий препараты, по которым эталонных "брендов" найти не удалось, например, таблетки дигоксина, резерпина, фенобарбитала, а также средства, в отношении которых специальных доказательств эквивалентности может не требоваться (парацетамол, хлорохин и др.). Перечень компараторов (т.е. список А) был опубликован в бюллетене ВОЗ68.
Вторая часть перечня (список В) появится в виде приложения к докладу комитета экспертов. Следует подчеркнуть, что в процессе использования рекомендаций ВОЗ в данной области вторая часть перечня (список В) играет не менее важную роль, нежели первая, что видно из схемы принятия решений о выборе препарата сравнения.
ш
Проблема биоэквивалентности тесно связана с появлением воспроизведенных препаратов-дженериков. Для сравнения дженерических препаратов с оригинальными изучается их фармакокинетическая эквивалентность или биоэквивалентность.
Это исследование включает определение нескольких параметров, которые отражают процессы всасывания, распределения и выведения из организма сравниваемых ЛВ:

1. значения площадей под фармакокинетическими кривыми;
2. их отношения;
3. значение максимальной концентрации ЛВ и времени ее достижения.

При выборе препарата сравнения (компаратора) ориентируются на список эталонных препаратов — "золотых стандартов" терапии, разработанный экспертами ВОЗ.

• Не имеет ничего общего с аптечными списками ядовитых и сильнодействующих лекарств.

• 67 —