Лекарственное вещество
Лекарственное вещество (ЛВ) является действующим началом лекарственных средств.
Лекарственные вещества получают химическим синтезом из лекарственного сырья путем его специальной обработки, а также биотехнологическими методами, включая генную и клеточную инженерию.
              Лекарственное средство
Лекарственным средством (ЛС) в фармакологии называют лекарственное вещество (-а) в определенной лекарственной форме.
Наряду с лекарственными веществами в состав лекарственных средств входят вспомогательные вещества, необходимые для приготовления лекарственных средств в готовой лекарственной форме.
Словосочетание "лекарственное средство" имеет многочисленные синонимы: лекарство, лечебное средство, лекарственный препарат, медицинский препарат. Все синонимы термина "лекарственное средство" равноценны, однако термин лекарственный препарат (ЛП) чаще используют для обозначения лекарственных средств, когда это касается индивидуального химического вещества или его лекарственной формы.
Если лекарственное средство состоит из одного лекарственного вещества, эти понятия совпадают.
Для того чтобы лекарственное вещество начало оказывать свое действие на организм, необходимо его поступление (всасывание), которое определяется лекарственной формой (рис. 1.1) и путем введения (рис. 1.2).
Основные лекарственные формы

Твердые		Жидкие		Мягкие		Капсулы Другие
- Таблетки		- Растворы		Мази		-Желатиновые
- Драже		- Суспензии		Пасты		- Кишечнорастворимые
- Порошки		- Отвары,настои		Суппозитории
- Гранулы		- Микстуры
- Пилюли		- Экстракты

Рис. 1.1. Основные лекарственные формы1
Основные пути введения лекарственных средств

Парентеральный Энтеральный							Смешанный
						1
Инъекционный			Чрезкожный	Пероральный -		Сублингвальный и суббукальный	Ингаляционный
Интраназальный			Внутриполостной	Ректальный		Дуоденальный
В слуховой проход			В конъюктивальный Внутрижелудочный мешок

Рис. 1.2. Основные пути введения лекарственных средств2
              Лекарственная форма
Лекарственная форма (ЛФ) — придаваемое лекарственному веществу (-ам) удобное для практического применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный или профилактический эффект.
Лекарственная форма — способ выпуска лекарственного средства. В ЛС входят дополнительные вещества (например, целлюлоза, крахмал, тальк, сахар, мука), которые изменяют вкус, цвет или количество препарата. Суточная дозировка ЛВ обычно измеряется в миллиграммах — такое количество лекарственного вещества представляет собой лишь несколько мелких крупинок, едва видимых глазом. Чтобы облегчить прием заданного количества лекар-

• 14 —

ственного вещества, в него добавляют балластные вещества, увеличивающие объем лекарственной формы до размеров, хорошо видимых невооруженным глазом. Кроме того, вспомогательные вещества могут влиять на сохранность ЛВ, на скорость его высвобождения из лекарственной формы, что в большинстве случаев позволяет пациенту самостоятельно принимать лекарства. Лекарственная форма также служит для оптимизации режима дозирования: к примеру, лишь в исключительных случаях приходится назначать 1/20 таблетки или 20 таблеток на один прием.
ЛФ в зависимости от консистенции делят на жидкие (растворы, настои, отвары, настойки, экстракты, слизи, микстуры, линименты), мягкие (мази, пасты, пластыри) и твердые (таблетки, драже, порошки). Одно и то же ЛС может быть назначено в различных лекарственных формах (например, в растворе, мази, таблетках). Приведем несколько примеров лекарственных форм.
Растворы — жидкие лекарственные формы, представляющие раствор лекарственного вещества в воде, спирте, глицерине или другой жидкости. Растворы не содержат осадка или взвешенных частиц, слизи. Если раствор содержит осадок или взвешенные частицы, то срок хранения такого раствора истек, и его употребление крайне опасно.
Растворы для наружного применения используют в качестве глазных и ушных капель, для закапывания в нос, примочек, спринцевания, промывания и др. Нередко растворы назначают в каплях или в миллилитрах. Следует знать, что для водных растворов верны соотношения, указанные в табл. 1.1.
Таблица 1.1. Соотношения основных единиц измерений жидких лекарственных форм (водные растворы)

Единица измерения	Миллилитры	Капли
1 капля	0,05	1
1 мл	1	20
1 чайная ложка	5	100
1 десертная ложка	7,5	150
1 столовая ложка	15	300

Настои и отвары готовят из растительного сырья. Эти лекарственные формы обычно быстро разлагаются, поэтому чаще всего их хранят не более 3 дней в прохладном, защищенном от света месте.
Таблетки — твердые лекарственные формы, которые получают путем спрессовывания лекарственных средств (иногда с наполнителями). Чаще всего таблетки используют для внутреннего употребления. Наружно таблетки применяют после их измельчения в виде порошков или после растворения в воде.
Драже — твердая лекарственная форма, получаемая наслаиванием лекарственных веществ на гранулы. Чаще всего ис

• 15 —

пользуются для внутреннего употребления. Драже, как правило, хранят в сухом, защищенном от света месте. Изменение цвета драже, повышенная ломкость свидетельствуют об истекшем сроке хранения.
Капсулы — оболочки, состоящие из желатина или других веществ, в которые заключены лекарства, применяемые внутрь. Капсулы маскируют неприятный вкус лекарственных средств и облегчают прием, а также всасывание в ЖКТ. Капсулы могут предотвращать разрушение лекарственного средства.
Форма выпуска лекарственного вещества во многом определяет его путь введения в организм3. После поступления ЛВ в организм одновременно начинаются два процесса:

• Изменение концентрации лекарственного вещества во времени. Эти процессы количественно описывает фармакокинетика.
• Взаимодействие лекарственного вещества с молекулярными мишенями действия в органах и тканях организма, определяющее терапевтический и побочный эффекты данного лекарственного препарата. Эти вопросы изучает фармакодинамика.

Соотношение между фармакокинетикой и фармакодинамикой схематично представлено на рис. 1.3. Оба эти процесса играют важную роль в механизмах действия лекарственных веществ, без них развитие терапевтического эффекта невозможно. В реальных условиях четкой грани между фармакокинетическими и фармакодинамическими процессами нет. Нарушение любой составляющей приводит к изменению концентрации лекарственного вещества в месте действия и соответственно — к снижению эффективности терапии или повышению вероятности развития побочных эффектов.

Режим дозирования лекарств
Как следует из рис. 1.3, концентрация лекарственного вещества в плазме крови и месте действия, а также развитие терапевтических и побочных эффектов определяется режимом дозирования лекарственных веществ.
Доза — количество лекарственного вещества на прием. Выделяют разовую, суточную и курсовые дозы. В разовых дозах

• 16 —

обычно назначают препараты для экстренного вмешательства в жизнедеятельность организма. Действие таких ЛП обычно проявляется достаточно быстро. В суточных дозах обычно назначают препараты, которые обладают кумулятивным (накопительным) эффектом. При этом суточная доза может быть разделена на несколько приемов. В курсовых дозах обычно назначают препараты с отсроченным терапевтическим эффектом. Для некоторых препаратов такого типа эмпирически подобраны схемы введения, определяющие то количество лекарственного вещества, которое необходимо ввести в тот или иной день проводимой терапии.
Для определения доз лекарственных веществ и оценки их безопасности обычно используют экспериментальный метод5,6. С его помощью на подопытных животных определяют, какая доза приведет к возникновению того или иного эффекта. В экспериментальной практике определяют эффективную, токсическую и летальную дозы.
Определение Под эффективной понимают дозу, вызывающую определен- лекарственных доз ный фармакологический эффект, например, гипотензивный, веществ противовоспалительный. Токсическая — это доза, приводящая к развитию токсических осложнений. Под летальной понимают дозу, приводящую к гибели подопытных животных. Эти дозы принято обозначать как ED (effective dose), TD (toxic dose) и LD (lethal dose).
Чаще всего определяют EDi, ED50, ED99, TDi, TD50, TD99, LDi, LD50 и LD99, т.е. дозы, вызвавшие эффект (например, гибель) у

1. 50 и 99% исследуемых животных. Так, ED1 характеризует минимальную дозу, способную оказывать фармакологический эффект, ED50 — дозу, вызывающую эффект у половины исследованных животных, ED99 характеризует дозу, вызывающую эффект практически у всех животных.

Следует заметить, что для одного и того же ЛВ эффективная доза может отличаться в зависимости от того, какой эффект является желаемым. Так, для взрослого человека эффективная доза ацетилсалициловой кислоты в качестве антитромби- ческого средства составляет 0,075—0,5 г/сут, в качестве противоревматического средства — 3 г/сут.
Отметим, что LD определяется только на животных. Для человека определены значения ED и для ряда ЛВ — значения TD. Чем больше интервал между ED50 и TD50, тем более безопасным является его применение:

• если ED99 lt; TD1, то в терапевтических дозах препарат токсических эффектов не вызывает;
• если ED1lt;TD1, то даже в минимальной дозе применение данного препарата сопряжено с развитием токсических осложнений;
• если ED1gt;TD1, то препарат токсичен.

Так, относительно безопасным считается применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), диуретиков, сердечных гликозидов и ряда других. Применение противоопухолевых препаратов, нейролептиков и других практически всегда сопряжено с риском развития токсических осложнений (табл. 1.2).

• 17 —
  

Таблица 1.2. Примеры лекарственных препаратов с широким и узким терапевтическим диапазоном7
Широкий терапевтический диапазон	Узкий терапевтический диапазон
Антациды	Антиаритмические средства
Большинство антибиотиков	Антикоагулянты и др. препараты, влияющие на свертываемость крови
Гепатопротекторы	Аминогликозидные антибиотики
Гидрофильные сердечные гликозиды	Гормоны и их синтетические аналоги
Дерматологические средства	Иммуномодуляторы, иммуносупрессанты
Диуретики	Противосудорожные препараты
Местные анестетики	Регуляторы аппетита
Большинство нестероидных противовоспалительных средств	Средства для наркоза
Обволакивающие препараты	Нейролептические препараты
Регуляторы моторики кишечника	Стимуляторы дыхания
Слабительные, препараты для лечения диареи	Сурфактанты
	Цитостатические препараты

Эксперименты на животных не позволяют выявить все возможные терапевтические и побочные эффекты. Особенно это касается кумулятивных эффектов и эффектов пролонгированного применения препаратов. На животных трудно определить также тератогенное (вызывающее аномалии развития плода) и мутагенное действие. Поэтому после испытания новых лекарственных веществ на животных их исследуют на людях — и лишь затем разрешают для повсеместного применения. ПРИМЕР. Антипирин и фенилбутазон выводятся из организма животных в 10—100 раз быстрее, чем из организма человека. Поэтому их анальге- тический эффект у животных достигается лишь в токсических дозах. Следовательно, в настоящее время данные препараты не могли бы успешно пройти доклинические испытания на животных8.
Хочется также отметить, что, по данным проф. В.А. Горькова, из всех препаратов, успешно прошедших вышеуказанные испытания, лишь 2% обнаруживают клиническую эффективность у людей9.
Минимальные При изучении действия лекарственных препаратов на здоро- терапевтическая вых добровольцах определяют минимальную терапевтиче- и т,0кси4еская д03ы скую и минимальную токсическую дозы. Минимальная терапевтическая доза (аналог ED1) определяется минимальным количеством лекарственного вещества, которое необходимо ввести для получения терапевтического эффекта. Минимальная токсическая доза (аналог ТD1) определяется минимальным количеством лекарственного вещества, при котором начинается развитие нежелательных, побочных или токсических явлений. Диапазон между минимальной токсической и минимальной терапевтической дозой называется терапевтическим диапазоном. Чем шире терапевтический диапазон, тем меньше вероятность возникновения осложнений при применении данного лекарственного вещества (рис. 1.4). Мини

• 18 —
  

мальная терапевтическая и минимальная токсическая доза лекарственного вещества во многом определяются путем введения лекарственного вещества в организм (рис. 1.2).

С	T р С	б) EDgg
	EDgg	gg TD1
	Терапевтический диапазон	Терапевтический диапазон
	EDi	ED1

Рис. 1.4. Схематичное изображение терапевтического диапазона
Препарат с широким (а) и узким (б) профилем терапевтической безопасности
Исходя из вышесказанного, оптимизация фармакологической терапии может быть сведена к поддержанию концентрации ЛВ в заданной ткани* в пределах терапевтического диапазона. Это позволит достигнуть лечебного эффекта без развития побочного действия. Однако в большинстве случаев выявить концентрацию ЛВ в месте действия не представляется возможным, поэтому чаще всего на практике определяют концентрацию в плазме крови. Это связано с тем, что именно концентрация лекарственного вещества в плазме крови определяет его системное действие: поступление в органы-мишени и развитие побочных эффектов. Поэтому оптимизация лечения с целью повышения эффективности терапии и снижения риска развития побочных эффектов может быть сведена к определению концентрации ЛВ в плазме крови**.
Следовательно, режим дозирования ЛВ должен быть подобран так, чтобы в течение лечения концентрация ЛВ в плазме крови была в пределах терапевтического диапазона. В качестве иллюстрации этого положения на рис. 1.5 приведены гипотетические фармакокинетические кривые, соответствующие различным режимам курсового применения лекарственных веществ. Режим (а) оптимален: после второго введения концентрация ЛВ в плазме крови находится в пределах терапевтического диапазона. Режим (б) характерен для слишком частого введения ЛВ или большой дозы, назначенной на один прием. При этом наблюдается постепенная кумуляция ЛВ в организме, приводящая к тому, что уже начиная с четвертого введения превышена максимальная терапевтическая концентрация, т.е. при таком режиме дозирования повышается вероятность развития токсических эффектов. Режим (в) соответствует редкому назначению ЛВ или

	* В дальнейшем мы будем употреблять термин "тест-ткань". В качестве тест- ткани могут выступать кровь, лимфа и другие ткани организма. ** Однако в ряде случаев такое упрощение оказывается недостаточным для оптимизации терапии.
	— 19 —

в недостаточной дозе, при этом концентрация ЛВ в плазме крови в интервале между введениями меньше минимальной терапевтической, т.е. эффективность подобной терапии сомнительна.

Время
Рис. 1.5. Различные варианты изменения концентрации лекарственного вещества в организме при курсовом назначении: (а) оптимальное изменение, (б) кумуляция, (в) недостаточное введение

1. — минимальная терапевтическая концентрация
2. — минимальная токсическая концентрация

ПРИМЕР. В качестве примера оптимизации режима терапии можно привести следующие исторические данные: во время Второй мировой войны было доказано, что хинин является противомалярийным препаратом.
Однако применение его оказалось неэффективным: развивались тяже-              ЛЛ
лые токсические эффекты, а лечебного действия достигнуть не удавалось. Только проведенные в дальнейшем фармакокинетические исследования позволили разработать оптимальные схемы лечения5.

• Итак                            —

1. Концентрация лекарственного вещества в организме определяется режимом его дозирования, формой выпуска и способом введения.
2. Определение концентрации ЛВ в плазме крови необходимо для оптимизации фармакотерапии: если концентрация ЛВ находится в терапевтическом диапазоне, достигается лечебный эффект при минимальной вероятности развития побочного действия.