Пульмонология детского возраста в последнее время сформировалась как крупная отрасль современной педиатрии. В прогрессе пульмонологии важная роль принадлежит иммунологии, которая, как отмечает Р. В. Петров (1982), все шире внедряется в клиническую практику, приобретая все большее значение в диагностике и терапии широкого круга заболеваний.
В основе развития ряда серьезных, а иногда и опасных для жизни бронхолегочных заболеваний лежат иммунологические механизмы. Среди этих заболеваний следует выделить гиперчувствительные заболевания легких: бронхиальная астма, экзогенный аллергический аль- веолит, а также идиопатический диффузный фиброз легких, гемосидероз, синдром Гудпасчера. Это иммунологические заболевания именно легких. Кроме того, рецидивирующие и хронические поражения легких могут сопровождать иную иммунологическую патологию, в частности первичные ИДС, обусловленные несостоятельностью гуморального и(или) клеточного иммунитета.
Патология иммунной системы столь существенна и определяюща для возникновения, течения и исхода многих легочных заболеваний, что в настоящее время можно говорить, вероятно, об иммунопневмо- нологических болезнях, о иммунопульмонологии (по аналогии с им- муноневрологическими заболеваниями, нейроиммунологией). Для того чтобы иммунологические данные нашли конкретное приложение в клинической практике, надо, как справедливо считает М. Тернер- Уорвик — автор монографии «Иммунология легких» (1982), попытаться связать то, что видит врач, с тем, что нашел ученый.
Иммунологические механизмы лежат в основе аллергических заболеваний легких. Эти заболевания и прежде всего бронхиальная астма — одна из животрепещущих проблем современной педиатрии. Это обусловлено значительным возрастанием его распространенности во всем мире, смещением ее начала на более ранний возраст, тяжестью этого страдания, а также случаями летальных исходов в момент астматических приступов.
Крупные достижения современной клинической иммунологии позволяют идентифицировать специфическую сенсибилизацию, исполь-
зовать эффективные методы иммунотерапии, а также вести разработку новых путей терапевтических и профилактических воздействий.
Наблюдения последних лет свидетельствуют о том, что среди больных бронхиальной астмой преобладают атопические формы заболевания (у 70—90% детей). В развитии атопической бронхиальной астмы важнейшая роль, как известно, принадлежит первому (реагинзависи- мому) типу аллергических реакций по классификации Pt. Gell, R. R. Coombs (1968), при котором реагиновые антитела, идентифицируемые как IgE, легко образуются в ответ на обычный контакт с широко распространенными аллергенами из внешней среды [Pepys I., 1982].
Считают, что антигенная стимуляция через дыхательные пути, в лимфоидных элементах слизистой оболочки которых преимущественно сосредоточены продуцирующие IgE клетки, ведет к выработке наибольших количеств IgE. Установлено также, что при контакте больных атопией с аллергенами лимфоциты их периферической крови могут продуцировать значительное количество специфического IgE [Ricci М. et al., 1983]. Как известно, IgE фиксируется на поверхности тучных клеток. Замыкание молекулой аллергена двух Fab-фрагменгов IgE-антител вызывает высвобождение из клеток медиаторов. Биологически активные вещества (гистамин, медленно реагирующее вещество анафилаксии, хемотаксический фактор эозинофилов, простаглан- дины), образно говоря, «немедленно вызывают известные драматические события» [Lichtenstein L., 1983] в связи с возникающими спазмами гладкой мускулатуры, отеком и инфильтрацией слизистой оболочки бронхов.
А.              Д. Адо (1980) писал, что обнаружение IgE изменило представление об аллергии как о загадочном феномене.
Хорошо известно, что в развитии бронхиальной астмы у детей важнейшая роль принадлежит ингаляционным аллергенам (пыль, пыльца, эпидермальные и грибковые аллергены). Облегчает проникновение ингаляционных аллергенов в организм недостаточность секреторного IgA, являющегося иммунологическим барьером. Местный дефицит секреторного IgA в бронхиальном секрете у детей, больных бронхиальной астмой, был обнаружен П. И. Петковой-Переновской (1981), Т. С. Соколовой (1983). Иммунологические методы широко используются для диагностики специфической сенсибилизации при аллергических реакциях I типа. В их числе, в частности, постановка кожных проб, определение аллерген-специфических IgE. По данным Р. Н. Терлецкой (1983), у большинства детей (88% больных) определение в сыворотке крови уровня специфических IgE к различным аллергенам обнаруживает наличие реагинов. При этом обследование больных с помощью радиоаллергосорбентного теста (РАСТ) выявляло положительные результаты по существу с такой же частотой (92%), как и позитивные кожные пробы (86%), а их совпадение отмечено в 71% случаев.
Хорошую корреляцию этих показателей обнаружили и другие исследователи [Chodirker W., 1985; Negrin A. et al., 1985]. В меморандуме
ВОЗ (1981) было подчеркнуто, что измерение количества специфического IgE не является абсолютно необходимым ни при какой патологии. Этот тест не может полностью заменить аллергологический анамнез и кожные пробы.
При сопоставлении уровня циркулирующих и связанных с клетками кожи реагинов надо помнить, что РАСТ — чисто серологический тест, не учитывающий способности разных лиц к высвобождению медиаторов и индивидуальной чувствительности к ним. К тому же сывороточный уровень IgE не всегда отражает концентрацию этих молекул на клетках-«мишенях» — тучных клетках и базофилах, тогда как положительные кожные пробы свидетельствуют о высвобождении медиаторов при связывании фиксированных на тучных клетках кожи IgE — антител с вводимым специфическим аллергеном, вызывающим кожную реакцию в виде отека и покраснения. Е. Hein и R. Kishore (1984) подчеркивают, что кожные тесты являются наиболее достоверными и значимыми (в сравнении с РАСТ) для диагностики аллергии. Следует отметить, что при воздействии на базофилы больных бронхиальной астмой специфического аллергена имеет место высвобождение гистамина, которое коррелирует с уровнем специфических IgE-антител, определяемых с помощью РАСТ. На специфичность теста дегрануляции базофилов указывают P. Gorski и др. (1984), С. Artmann (1985). Аналогичными данными располагает Н. Н. Погомий (1985), изучавшая возможности этого теста для диагностики специфической сенсибилизации детей, больных бронхиальной астмой.
Исследователи обнаружили высокую степень корреляции между увеличением количества общего IgE и положительным РАСТ. Проведенные в нашей клинике сопоставления [Герлецкая Р. Н., 1982] показали, что у детей, больных бронхиальной астмой, высокий уровень специфических IgE сопровождается высоким показателем общего IgE. Считают, что повышение содержания общего IgE в сыворотке крови происходит вследствие увеличения уровня аллерген-специфического IgE (реагинов). Об этом свидетельствуют и данные, полученные Р. Н. Терлецкой и Г. А. Зубовским (1986). Однако отмечают, что у больных с несомненно атопической астмой содержание общего IgE может быть иногда невысоким, поэтому справедливо подчеркивают, что основывать диагноз только на результатах определения IgE неправомерно, а эти показатели надо рассматривать только в совокупности с анамнестическими и клиническими данными.
Следует заметить, что в приступном периоде бронхиальной астмы у детей содержание общего IgE было значительно ниже, чем в меж- приступном [Нестеренко В. Н., 1979; Терлецкая Т. Н., 1982]. Полагают, что при приступах бронхиальной астмы большая часть реагинов, за счет которых происходит увеличение уровня общего IgE, связывается с клетками шокового органа [Орнатская М. М., 1975]. Нельзя не отметить также, что приступ астмы представляет собой стрессовую ситуацию, характеризующуюся повышением уровня кортизола.
Повышение содержания кортизола сопровождается активацией
супрессии, снижением титра антител. Значительное увеличение в сыворотке крови содержания общего IgE — характерная особенность атопической бронхиальной астмы [Смородинова Н. Ф., 1977; Терлец- кая Т. Н., 1982; Соколова Т. С., 1983; Богданова Т. А., 1983, и др.]. Это подтверждает мнение о том, что в развитии атопической формы заболевания важнейшая роль принадлежит реагинзависимому типу аллергических реакций.
В клинической практике иногда в отличие от экспериментальных условий встречается одновременное сочетание нескольких иммунологических типов реакций. Они могут быть взаимозависимы. В частности, в механизме развития атопической формы заболевания могут участвовать и аллергические реакции IV (замедленного) типа, связанные со специфическими сенсибилизированными лимфоцитами. На это указывала выявленная сенсибилизация Т-лимфоцитов к небактериальным аллергенам, подтвержденная положительными результатами реакции бласттрансформации лимфоцитов и реакции торможения миграции лимфоцитов со специфическими аллергенами [Нестеренко В. Н., 1979; Терлецкая Р. Н., 1982].
Предполагают, что способность к выработке реагиновых антител, а также факторы, регулирующие их продукцию, генетически детерминированы [Romagnani S. et al., 1985]. В настоящее время общепризнано, что способность отвечать на специфический антиген выработкой Ig, в том числе и IgE-антител, обусловливается генами иммунореактивности (Ir-генами), локализованными в пределах главного комплекса гистосовместимости HLA. Многие исследователи отмечают связь между определенными гаплотипами HLA и атопическими заболеваниями. В частности, предполагается связь между атопическим статусом и наличием определенных HLA-антигенов, а именно HLA—А1 и В8. По данным М. Hafer и соавт. (1984), при бронхиальной астме значительно чаще отмечается содержание В8 и снижена встречаемость антигена HLA В6. Несмотря на то что четкая связь между гаплотипами HLA и атопическими заболеваниями прослеживается не всегда, приведенные данные свидетельствуют о том, что наличие в генотипе того или иного HLA-антигена может повышать риск определенных заболеваний.
По данным Т. Ishikawa и соавт. (1985), аллергические состояния наследуются по связанному с HLA аутосомно-рецессивному типу и опосредованы недостаточностью контроля продукции IgE.
В монографии Н. М. Бережной и С. И. Ялкута «Биологическая роль IgE» (1981) на основании анализа литературы указывается, что уровень IgE как признак наследуется по аутосомно-рецессивному типу, причем у рецессивных гомозигот определяются высокий уровень IgE и аллергические проявления с раннего детства, гетерозиготы более устойчивы к развитию болезни или же здоровы. Низкий уровень IgE контролируется доминантным аллелем. Имеются сведения о том, что определение IgE в пуповинной крови может служить для выявления детей с высокой степенью риска возникновения атопических заболе
ваний. Так, N. Kiellman и S. Crones (1984) в 80,2% случаев констатировали у детей с высоким содержанием IgE в пуповинной крови развитие атопических заболеваний в возрасте до 6 лет. По данным R. Chandra и соавт. (1985), уровень IgE в пуповинной крови прямо коррелирует с частотой развития аллергических проявлений в последующие годы. Повышенный уровень IgE чаще встречался у новорожденных, в семьях которых имели место атопические заболевания.
В литературе имеются сообщения о том, что опосредовать аллергические реакции немедленного типа может не только IgE, но и IgG. Обнаружены IgG-антитела против различных аллергенов, в частности к пыльце трав [Moss R. et al., 1985]. Считают, что накоплению IgG4- антител требует продолжительной стимуляции аллергеном [Aalberse R. et al., 1985]. Однако есть точка зрения, что роль этого подкласса IgG в развитии аллергических болезней, вероятно, очень мала, а некоторые авторы [Perelmuter L., Gerrard J., 1985] ставят под сомнение участие ^С4-антител в развитии аллергии, в частности к некоторым пищевым продуктам (молоко, яйца, арахис). Многими работами показано, что при атопической астме повышенный уровень IgE сопровождается, как правило, снижением абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов [Нестеренко В. Н., 1979]. По данным В. В. Ботвиньевой (1983) и других исследователей, снижение содержания Т-клеток происходит за счет снижения содержания Т-супрессоров. При атопической астме у детей, как показали исследования Н. Б. Шараевой (1985), имеет место значительное снижение количества теофиллинчув- ствительных Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной активностью. В этой связи было констатировано повышение коэффициента соотношения между хелперными и супрессорными субпопуляциями Т-лим- фоцитов. Аналогичные закономерности отмечены при оценке субпо- пуляционного состава лимфоцитов у больных бронхиальной астмой с помощью моноклональных антител [Kus I. et al., 1985].
Как известно, Т-супрессоры тормозят выработку антител различных классов, обеспечивая, в частности, ограничительный контроль над синтезом реагинов. Ослабление контроля Т-системы способствует повышенной продукции IgE в ответ на антигенное раздражение.
В этой связи одним из путей лечебных воздействий при бронхиальной астме может явиться попытка нормализации соотношений различных субпопуляций Т-лимфоцитов в крови, что рассматривается как важный компонент иммунокорригирующей терапии, поскольку по общему признанию бронхиальная астма характеризуется Т-супрессор- ной недостаточностью.
В основе бронхиальной астмы как классического аллергического заболевания лежат иммунологические механизмы. В некоторых работах указывается, что астма является «состоянием» дыхательных путей, а не болезнью [Тернер-Уорвик М., 1982]. Подобные определения приводят, на наш взгляд, к клинической неопределенности и стиранию нозологии.
Существует также точка зрения, что механизм бронхиальной астмы
может быть и неиммунологическим, а ее проявления могут возникнуть под воздействием неиммунологических стимулов (физическая нагрузка, эмоции и т. д.).
Синдромы удушья, не имеющие в своей основе IgE-опосредован- ного процесса, хотя и вызывались воздействием биологически активных веществ, прямо высвобождаемых из тучных клеток (например, под влиянием лекарственных средств), не следует диагностировать как истинную бронхиальную астму, в основе которой лежат аллергические реакции. Имеются современные исследования [ShefFer A. et al., 1985], в которых анафилаксия, вызванная физической нагрузкой и проявляющаяся, в частности, обструкцией верхних дыхательных путей, рассматривается как результат активации и дегрануляции тучных клеток, сенсибилизированных специфическими субстанциями. Следует подчеркнуть, что, согласно клиническим наблюдениям, у относительно большого числа детей, страдающих бронхиальной астмой, в анамнезе отмечаются перинатальные повреждения ЦНС. Если учесть, что иммунная система, ее реакции регулируются нервной системой, в частности пептидными гормонами гипофиза [Зозуля А. А. и Паукова Э., 1986; Maddox I., 1984, и др.], то станет очевидной важность этих взаимосвязей для развития аллергических заболеваний у детей с перинатальными поражениями. Еще П. Ф. Здродовский (1961) указывал, что в аллергических процессах может «соучаствовать» нервная система, а повреждения гипоталамуса предрасполагают к аллергии.
Клинические проявления бронхиальной астмы у детей в значительной мере определяются типом аллергической реакции, лежащей в основе развития заболевания. Общепризнанно, что реагинзависимый тип аллергической реакции служит пусковым механизмом других типов этих реакций. Считают, что при участии в развитии заболевания аллергических реакций III типа [Gell G. Н., Cooms R. R., 1968] приступы бронхиальной астмы протекают тяжело, длительно не купируются, сопровождаются температурной реакцией, лейкоцитозом и эозинофилией. Улучшение состояния у этих больных достигается только после применения кортикостероидных препаратов. Это так называемый «артюсоподобный» тип реакции.
При бронхиальной астме у детей, как известно, существенное значение придается инфекционному фактору. Инфекция оказывает влияние на течение и исход этого заболевания.
Считают, что в развитии инфекционно-аллергической формы бронхиальной астмы важнейшее значение имеют реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергической реакции). При контакте аллергена со специфически сенсибилизированными лимфоцитами выделяются медиаторы клеточного иммунитета — фактор, ингибирующий миграцию, трансформирующий лимфоциты, лимфоток- син. Однако достижения в изучении повышенной чувствительности замедленного типа еще отстают от успехов в области выяснения механизмов развития аллергии немёдленного типа [Медуницын Н. В.,

1983. . Можно заметить, что при инфекционно-аллергической астме у
      детей не отмечается, как правило, повышения общего IgE [Нестеренко

В.              Н., 1979; Шараева Н. Б., 1985].
Уточнение клинических форм заболевания имеет значение для выбора целенаправленной терапии. При атопических формах бронхиальной астмы у детей осуществляют специфическую гипосенсибилизацию, если невозможно устранить контакт больного с аллергеном или устранение этого контакта не предупреждает постоянного возникновения приступов астмы. Специфическая терапия, как показали наблюдения многих клиницистов, является высокоэффективной. В подавляющем большинстве случаев (83—95%) [Орнатская М. М., 1975; Чистяков Г. М.,

1977. при специфической гипосенсибилизации достигаются хорошие результаты. Параллельно благоприятной клинической динамике под влиянием специфической гипосенсибилизации отмечается достоверное увеличение содержания в крови IgG. Увеличение уровня IgG рассматривают как критерий объективной оценки эффективности специфической гипосенсибилизации [Patterson R., 1985]. При эффективной гипосенсибилизации отмечается высокий уровень IgG-антител в сыворотке крови, что обусловлено содержанием более чем 50% ^С4-антител [Nakagawa F., Migamoto Т., 1985]. В то же время в сыворотке крови обнаруживаются IgGi, а также IgG2 и IgGj [Alberse R. et al., 1985]. Наибольшие концентрации IgG3 были выявлены у больных астмой, получавших иммунотерапию [Djurup R., 1985]. Нарастание содержания IgG в сыворотке крови косвенно свидетельствует о нарастании уровня блокирующих антител, конкурирующих с IgE за рецепторы клеток- «мишеней» и защищающих организм от антигенного воздействия, приводящего к анафилаксии.

Предполагается, что IgGi являются блокирующими антителами, обусловливающими эффект иммунотерапии. У 80% детей после гипосенсибилизации выявлено присутствие блокирующих антител [Casteli М. et al., 1985]. По данным Р. Н. Терлецкой (1982), в ранний период специфической гипосенсибилизации наряду с повышением в крови содержания IgG одновременно увеличивается уровень IgE, а в дальнейшем отмечается его снижение. Аналогичными наблюдениями располагают Т. С. Соколова (1983), W. Szymanoski и соавт. (1985).
Существует точка зрения, что при специфической гипосенсибилизации наибольший синтез IgE отмечается в более ранние сроки, чем IgG [Adkinson P. et al., 1983]. Полагают, что индукцию супрессий обеспечивает, в частности, субкласс IgG: [Djurup R., 1985]. Следует отметить, что имеются сведения о том, что при специфической гипосенсибилизации наблюдается повышение уровня секреторных IgA [Re- bien W. et al., 1985], определяющих состояние местного иммунитета респираторного тракта.
Под влиянием специфической терапии отмечаются стимуляция клеточного иммунитета, увеличение ранее сниженного числа Т-лимфоцитов, повышение уровня субпопуляций Т-клеток, обладающих супрессорной активностью, восстановление нормального соотношения между хелперной и супрессорной субпопуляциями, индукция аллерген-
специфической супрессии [Богданова Т. А., 1983; Шараева Н. Б., 1985]. S. Tamir и соавт. (1985) показали, что специфическая гипосенсибилизация приводит к активации Т-клеток, тормозящих синтез как общего, так и аллергенспецифического IgE, а Н. Nagaja (1985) пришел к заключению, что при специфической терапии обнаруживается субпопуляция Т-лимфоцитов с фенотипом ОКТ-8, которая может супрессиро- вать пролиферацию стимулированных антигеном Т-клеток. Как показали наблюдения Н. Б. Шараевой (1985), сочетание специфической терапии с назначением эуфиллина приводило к наиболее выраженному увеличению уровня Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной активностью. При этом снижение уровня общего IgE было констатировано уже после проведения первого курса сочетанной терапии (эуфиллин обладает иммунокорригирующим действием).
В связи со снижением уровня Т-лимфоцитов при атопической астме используются различные иммуномодулирующие средства, в частности левамизол. Т. С. Соколова (1983) у ограниченной группы больных использовала левамизол и отметила повышение уровня Т-клеток. Однако подчеркивает, что применение препаратов иммуномодулирующего действия требует большой осторожности и обязательного иммунологического контроля. К этому надо добавить, что использование левамизола при атопической астме не привело к существенному клиническому эффекту. В то же время описаны побочные реакции левамизола, некоторые из которых оказались серьезными и даже потенциально опасными для жизни (аллергические осложнения — сыпи, полиартриты, стоматиты). Имеются сведения о развитии агранулоцитоза, тромбоцитопении при приеме левамизола. Как справедливо подчеркивают, в клинической практике трудно отделить иммунорегуляторное действие этого препарата от способности вызывать побочные эффекты, поэтому это назначение должно иметь строгие показания и контролироваться лабораторно и прежде всего иммунологически.
Результаты некоторых исследований, проведенных в нашем институте (Г. М. Чистяков, О. Б. Святкина), показали, что под влиянием специфической гипосенсибилизации снижается уровень ряда биологически активных веществ — серотонина, гистамина, гепарина. В случаях выраженного терапевтического эффекта специфической гипосенсибилизации возрастает внутриклеточный уровень циклического АМФ [Баканов М. И., 1981]. При этом подчеркивается, что повышение содержания цАМФ способствует уменьшению выработки реагинов.
Специфическая гипосенсибилизация с успехом может быть использована у детей с аллергическими бронхитами, в основе развития которых также лежит реагинзависимый тип аллергической реакции. Ни у одного из лечившихся таким образом больных не было трансформации заболевания в бронхиальную астму [Чистяков Г. М., 1977].
Специфическая гипосенсибилизация — широко используемый метод лечения аллергических заболеваний. Однако считают, что специфическая терапия не приводит к излечению болезни. При этом
подчеркивается, что наряду с иммунотерапевтическими подходами при разработке методов лечебного воздействия необходимо использовать результаты последних биохимических исследований, проводимых при острой аллергической реакции. Такие методы будут иметь наибольший терапевтический эффект.
Ю. Е. Вельгищевым (1980), Н. М. Бережной и С. И. Ялкутом (1983) подробно охарактеризовано участие различных клеток и медиаторов в аллергической реакции. При этом отмечено, что при взаимодействии фиксированных на тучных клетках и базофилах IgE-антител со специфическим антигеном происходит повреждение фосфолипидов мембран, после чего отмечается поступление ионов кальция внутрь клеток-«ми- шеней» и высвобождение медиаторов, содержащихся в гранулах этих клеток, — гистамина, фактора хемотаксиса эозинофилов, медленно реагирующей субстанции анафилаксии и др. При стимуляции аллергеном изменяется состояние фосфолипидов клеточных мембран и активируется фермент фосфолипаза, что приводит к образованию арахидоновой кислоты [Lewis R., 1985]. Метаболизм арахидоновой кислоты (по ли- поксигеназному пути) ведет к возникновению новых медиаторов, лей- котриенов, обладающих мощным бронхоконстрикторным действием, вызывающих гиперсекрецию слизи, отек слизистой оболочки дыхательных путей [Schultze-Werninghaus G., 1985; Barnes N., 1985]. Лей- котриены (JITC4, ЛТЕ4, ЛТД4) входят в состав медленно реагирующего вещества анафилаксии. Бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов (ЛТС4, ЛТД-j, ЛТЕ4) превышает эффект гистамина примерно в 3000 раз [Piper Р., 1984]. Следует отметить, что продукты метаболизма арахидоновой кислоты регулируют функциональное состояние макрофагов и полиморфно-ядерных лейкоцитов [Hunt N., 1985].
Показано, что при атопической бронхиальной астме у детей наблюдаются значительные изменения липидных структур клеточных мембран. Так, была установлена [Святкина О. Б,, 1986] существенная роль лейкотриенов в патогенезе атопической астмы. В период приступов бронхиальной астмы был обнаружен ЛТД4, обладающий мощным бронхоконстрикторным эффектом. Известно, что ингаляции лейкот- риена Д4 быстро приводят к продолжительному бронхоспазму [Lewis R. et al., 1985].
Определение лейкотриенов, высвобождаемых из периферической крови при воздействии специфического аллергена, может, как это показано О. Б. Святкиной (1986), служить целям диагностики специфической сенсибилизации при атопической астме у детей.
Современный этап исследований характеризуется рассмотрением астмы как болезни Рг-адренергического дефекта. Различия чувствительности адренорецепторов связаны с изменением физико-химического состояния клеточных мембран.
О.              Б. Святкина (1984) обнаружила, что преобладание в клеточных мембранах у детей с атопической астмой ненасыщенных жирных кислот не только служит источником для синтеза лейкотриенов, но и объясняет перестройку рецепторного аппарата иммунокомпетент-
ных клеток. Последняя же обусловливает недостаточность Рг-адрено- рецепторов.
Недостаточность Рз-адренергической системы у детей с атопической бронхиальной астмой отчетливо была показана в работе Г. Ухе- рецкого (1984).
Фармакологическое вмешательство на различных этапах аллергической реакции может изменить течение иммунных реакций, воздействовать на синтез лейкотриенов. Прежде всего необходимо отметить, что ряд лекарственных средств, используемых при бронхиальной астме, воздействуют на рецепторы клеточных мембран и мембранные ферменты. Симпатомиметические лекарственные препараты стимулируют р^-адренорецепторы, которые, как указывает Д. А. Харкевич (1980), тесно связаны с аденилатциклазой, локализованной в мембране эффекторных клеток и обеспечивающей синтез цАМФ. Увеличивая синтез цАМФ, симпатомиметики приводят к релаксации бронхов, повышают цилиарную активность.
Применение у детей селективного стимулятора Рз-адренорецепто- ра — тербуталина, как показали исследования Г. Ухерецкого (1984), вызывало повышение в плазме крови цАМФ. Заметим, что угнетение вызванной аллергеном кожной реакции у больных с атопией под воздействием антагонистов Р2-адренергических рецепторов связано с повышением уровня цАМФ.
Расширение бронхов, вызываемое препаратами ксантинового ряда (в том числе эуфиллином), также связывают с повышением уровня цАМФ в клетках вследствие угнетения фосфодиэстеразы, разрушающей этот циклический нуклеотид [Баканов М. И., 1981].
Введение эуфиллина сопровождается нарастанием уровня проста- гландинов [Резник И. Б., 1981]. Антианафилактическое действие тео- филлина, как было показано в эксперименте, обусловлено способностью этого препарата повышать содержание ПГЕз.
Следует подчеркнуть, что широко используемый при бронхиальной астме интал, как и задитен, является ингибитором внутриклеточной фосфодиэстеразы [Bernstein I., 1981; Баканов М. И., 1981], а потому способствует повышению уровня содержания цАМФ.
Глюкокортикоидные гормоны увеличивают в легких чмСЛо Рз-ад- ренорецепторов, восстанавливают их чувствительность. Отмечено, что кортикостероиды угнетают образование и высвобождение медиаторов аллергии [Kaliner М., 1985], воздействуя, вероятно, на липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. Установлено также, что секрецию медиаторов аллергии тормозит кетотифен, который препятствует бронхоконстрикторному действию лейкотриенов и тромбоцит- активирующего фактора [Crap S., 1985]. Последний выделяется при IgE-опосредованной реакции базофилов и альвеолярных макрофагов [Ind P. et al., 1985]. Считают, что этот фактор как медиатор аллергических реакций немедленного типа вызывает агрегацию тромбоцитов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, активирует их хемотаксис, выделе
ние лизосомальных ферментов, участвует в развитии бронхоспазма [Camussi G. et al., 1985; Arnoux В. et al., 1985]. Учитывая, что высвобождение медиаторов требует поступления ионов кальция внутрь клетки [Г. Ishizaka, 1984], повышения концентрации внутриклеточного свободного кальция [Pearce Т., 1985], разрабатываются подходы к регуляции уровня кальция в клетке. Имеются указания об использовании антагонистов кальция при лечении бронхиальной астмы. Отмечено, что антагонисты кальция — верапамил и галопамил тормозят дегрануляцию базофилов, вызываемую у больных аллергеном домашней пыли [Ienn-Lawiah G. et al., 1985]. Предполагают, что блокирует транспорт кальция через мембраны тучных клеток и хромолин натрия, который стабилизирует мембраны тучных клеток.
Поиски и использование новых мембраностабилизирующих препаратов несомненно перспективны при решении трудной проблемы лечения бронхиальной астмы.
Экзогенный аллергический альвеолит. Среди гиперчувствительных заболеваний легких у детей привлекает в последнее время особое внимание и рассматривается как заболевание, возникающее вследствие аллергической реакции легочной ткани на вдыхание антигенов, содержащихся в органической пыли. Среди антигенов, обусловливающих формирование этого заболевания, большую роль играют грибы, особенно термофильные актиномицеты, белки животного происхождения (птиц, рыб, млекопитающих) и др. В зависимости от характера антигена, вызвавшего заболевание, выделяют различные его формы, известные под названиями «легкое фермера», «легкое любителей птиц», «легкое грибников», «легкое сыроваров» и др. Патогенез заболевания рассматривается как сложный иммунологический комплекс, опосредованный реакциями гуморального и клеточного иммунитета.
Ингалируемые антигены вызывают образование преципитирую- щих антител, относящихся к IgG. При повторном контакте антител, вступая в реакцию с антигеном, образуют циркулирующие иммунные комплексы, откладывающиеся под эндотелием альвеолярных капилляров. Иммунные комплексы активируют систему комплемента, интерлейкинов, хемотаксических факторов [Muller S. et al., 1985]. При этом считают, что циркулирующие иммунные комплексы способствуют освобождению лизосомальных ферментов, вызывающих повреждение легочной ткани. Вследствие этих воздействий образуются эпителиоид- но-клеточные гранулы, инфильтрация межальвеолярных перегородок лимфоцитами и плазматическими клетками, а в конечной стадии — фиброзирование. Повреждение легочной ткани связывают и с воздействием сенсибилизированных лимфоцитов, нарушением равновесия между Т- и В-клеточными реакциями. При биопсии легких у больных экзогенным аллергическим альвеолитом в альвеолярных макрофагах и клетках гранулем обнаруживали антигены грибов, что свидетельствует об участии этих клеток в повреждении легочной ткани [Reujula К., 1985]. В развитии этого заболевания, помимо интенсивности и длительного антигенного воздействия, имеет значение генетически де
терминированная предрасположенность человека [Chryssanthopoulos
С., 1983]. S. Mailer и соавт. (1985) считают, что предрасполагает к заболеванию наличие HLA-B8, HLA-B40, HLA-DR. По данным М. Kusberg (1985), лишь при хроническом альвеолите установлено достоверное повышение частоты HLA-DRW6.
Причинными факторами экзогенного аллергического альвеолита у детей чаще всего являются дрожжеподобные и плесневые грибы, затем домашняя пыль, экскременты и перья птиц, сухой корм для рыб, верблюжья шерсть.
Клиническая симптоматика заболевания определяется длительностью и интенсивностью антигенного воздействия и его формой. Острая форма развивается спустя несколько часов после контакта с антигеном. Проявляется одышкой, кашлем. Обычно наблюдаются повышение температуры, озноб, боли в мышцах. При аускультации определяются типичные для альвеолита нежные крепьтирующие хрипы.
Хроническая форма заболевания характеризуется, прогрессирующей дыхательной недостаточностью, наличием кашля, типичных кре- питирующих хрипов, истощением больного.
При рентгенологическом обследовании выявляются очаговые тени, усиление сосудистого рисунка, а при хронических формах — фиброзные изменения. В диагностике экзогенного альвеолита большое значение придается иммунологическим исследованиям, направленным на определение специфических антител или обнаружение клеточно-опосредованных реакций. Наибольшее распространение в его иммунологической диагностике получила реакция определения преципитирую- щих антител по Оухтерлони [Pedrix A. et al., 1984]. У этих больных часто выявляются преципитирующие антитела. Однако нельзя не заметить, что они выявляются также и у лиц без признаков заболевания, но имевших длительный контакт с антигеном. Считают, что титр антител зависит от интенсивности антигенного воздействия.
Наблюдения, проведенные В. Н. Нестеренко и Т. В. Виноградовой, показали, что у подавляющего большинства детей, страдающих экзогенным аллергическим альвеолитом, повышено содержание циркулирующих иммунных комплексов в крови. У части наблюдавшихся в клинике больных (12 из 32) были положительные кожные пробы с аллергеном из домашней пыли (6), с грибковыми аллергенами (5). Положительные кожные реакции иногда констатировались немедленно, а у некоторых больных спустя сутки после проведения кожного тестирования. У значительной части детей (у */з больных) было повышено содержание IgE в сыворотке крови [Терлецкая Р. Н., 1982]. Иногда выявлялась положительная реакция бластной трансформации лимфоцитов под влиянием специфических аллергенов (аллергены из домашней пыли, пера птиц). Вероятно, в реализации заболевания, помимо аллергической реакции III типа, имеют значение и реакции I (немедленного) и IV типов. В литературе указывается, что в развитии экзогенного аллергического альвеолита участвуют преимущественно III и IV типы иммунопатологических реакций. В то же время отмеча
ется, что ^Е-клетки-«мишени» не имеют в патогенезе этого заболевания большого значения [Levy М., Fink Y., 1985]. Диагностика экзогенного аллергического альвеолита достаточно сложна. Большое значение при этом имеют анамнестические данные, свидетельствующие о контакте с аллергизирующим агентом, клиническая, рентгенологическая и функциональная симптоматика. Иммунологические исследования в диагностическом отношении чрезвычайно важны, однако их отрицательные результаты не исключают диагноз экзогенного аллергического альвеолита. С диагностической целью используется также определение клеточного состава промывной жидкости, получаемой при бронхоальвеолярном лаваже [Delavalo Р., 1984]. Заболеванию свойственно повышенное содержание лимфоцитов в промывных водах. Отмечено также изменение функциональной активности субпопуляций иммунорегуля- торных Т-лимфоцитов бронхоальвеолярной жидкости [Keller R. et al.,

1984. , однако результаты лабораторных исследований имеют прикладную, а не определяющую роль.

При лечении больных с экзогенным аллергическим альвеолитом решающее значение имеет устранение контакта с аллергеном. Этого иногда бывает достаточно для купирования острых форм заболевания. При хронических формах рекомендуется длительное применение кортикостероидов. В последние годы используются цитостатики. Это лечение, если оно начато своевременно, как правило, позволяет купировать процесс или предотвратить его прогрессирование.
С позиций иммунологических нарушений рассматривают в настоящее время и идиопатический диффузный фиброз легких. Это заболевание относят к группе альвеолитов и определяют как «идиопатический фиброзирующий альвеолит» [Путов Н. В. и Илькович М. М., 1986; Scadding I., 1974; Wichert P., Hain E., 1974]. В этой связи нельзя не заметить, что нередко альвеолит рассматривается как ключ к проблеме интерстициальных заболеваний легких [Keogh
В., Crystal R., 1982]. Считают, что различные формы альвеолитов определяют характер легочных процессов [Crystal R. et al., 1984]. Идиопатический диффузный фиброз легких некоторые исследователи относят к макрофагально-нейтрофильной форме альвеолита [Cantin A., Crystal R., 1985].
Причины идиопатического диффузного фиброза легких неясны. Заболевание считается генетически детерминированным с доминантным типом наследова