C01B. АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ IИ III КЛАССА С01ВА -
С01ВС. Антиаритмические препараты I класса
Историческая справка
Антиаритмические препараты (ААП) I класса (мембраностабилизирующие) - основная группа лекарственных средств (ЛС) для лечения нарушений сердечного ритма. Первое описание антиаритмического эффекта хинина (предшественника хини- дина) принадлежит Венкебаху (1875), хотя эти свойства хинина известны с середины XVIII века. ААП Тс класса были очень популярны в 80-е годы прошлого века в виду высокой эффективности при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях и незначительного влияния на сократимость сердца и центральную гемодинамику. Однако после опубликования результатов многоцентровых исследований, продемонстрировавших повышение летальности больных ИБС на фоне успешного лечения нарушений сердечного ритма этими препаратами в 3,6 раза, интерес к ним существенно снизился. Столь значительное повышение смертности было связано с выраженным аритмо- генным эффектом препаратов 1с класса, в основе которого лежало резкое угнетение внутрижелудочкового проведения, вплоть до развития блокад ветвей пучка Г иса.
Классификации ААП I класса
АТС классификация
С: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С01 Препараты для лечения заболеваний сердца C01B Антиаритмические препараты I и III класса
С01ВА Антиаритмические препараты Ia класса С01ВА02 Прокаинамид С01ВА03 Дизопирамид С01ВА05 Аймалин С01ВА08 Праймалин
С01ВВ Антиаритмические препараты Ib класса С01ВВ01 Лидокаин С01ВВ02 Мексилетин
С01ВС Антиаритмические препараты Ic класса С01ВС03 Пропафенон С01ВС04 Флекаинид
Функциональная классификация ААП I класса
ААП I класса имеют общий механизм действия - селективную блокаду натриевых каналов кардиомиоцитов. Несмотря на это, они отличаются выраженностью влияния на потенциал действия (ПДК) и рефрактерный период, что, по предложению
Ваугана-Уильямса (1971), усовершенствованном Д. Гаррисоном (1979), и стало основой их разделения на классы:
Ia - умеренно продлевают ПДК и рефрактерный период;
Ib - не влияют на ПДК или укорачивают его;
Ic - не влияют на рефраткерный период и замедляют проведение.
Неоднократно предпринимались попытки дополнить и пересмотреть эту классификацию, создать новую на основе теоретических разработок, данных экспериментальных и клинических исследований, практического опыта лечения аритмий. В 1990 г. на собрании ведущих электрофизиологов в Сицилии обсуждалась новая систематика противоаритмических препаратов, названная «Сицилианским гамбитом». Были систематизированы и представлены в виде таблицы все известные данные об антиаритмических препарата, однако новой классификации разработано не было. Классификация Ваугана-Уильямса остается наиболее полезной и популярной классификацией противоаритмических средств.
ААП I класса также классифицируют в зависимости от их способности действовать на активированные (хинидин) или инактивированные (лидокаин, мексилетин) каналы. Препараты первой подгруппы увеличивают длительность ПДК, второй - уменьшают.
Фармакокинетика
Основные фармакокинетические параметры ААП I класса представлены в табл. 1.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры антиаритмических препаратов I класса
Ряд препаратов (лидокаин, прокаинамид, морацизин, этацизин) обладает низкой биодоступностью в связи с выраженным эффектом первого прохождения. Поэтому лидокаин и прокаинамид применяют в основном парентерально, а доза морацизина и
этацизина значительно выше при приеме внутрь, чем при введении парентерально. Высокая биодоступность характерна для хинидина, мексилетина, фенитоина.
Пища замедляет всасывание и тем самым уменьшает скорость нарастания и максимальное значение концентрации хинидина в крови.
Многие препараты (например, прокаинамид) в большей степени выделяются с мочой, чем с желчью, поэтому при хронической почечной недостаточности (ХПН) необходима коррекция их дозы. При изменении рН мочи значительно меняется скорость выведения хинидина, являющегося основанием: при рН ниже 6,0 средняя концентрация хинидина в суточной моче равна 115,84 мкг/мл, при рН выше 7,513,8 мкг/мл.
Ia класс
Хинидин хорошо абсорбируется из ЖКТ, на 70-80 % связывается с белками крови, метаболизируется в печени, выделяется в виде метаболитов (один из которых обладает противоаритмической активностью) почками. Период полувыведения составляет примерно 5-7 ч. Эффект препарата развивается через 30 мин., максимум действия наступает через 2-3 ч., продолжительность действия составляет 6-8 ч. Существуют пролонгированные формы хинидина с периодом полувыведения около 10 ч., кратность приема - 2 раза в стуки. Хинидин более эффективен при нарушениях предсердного ритма, что объясняется его избирательным влиянием на рефрактерный период ткани предсердий, который увеличивается на 50 %, тогда как рефрактерный период желудочков возрастает всего на 10 %.
Прокаинамид образует метаболит М-ацетилновокаинамид, обладающий выраженной противоаритмической активностью и метаболизируемый в 2-3 раза дольше прокаинамида. Препарат применяют как внутрь, так и парентерально (в/в, в/м). Из желудочно-кишечного тракта всасывается на 75-95 % в течение 15-30 мин., с белками плазмы связывается всего на 15-20 %, в печени около 25-40 % препарата превращается в активный метаболит N-ацетилпрокаинамид, который, как неизмененный новокаинамид 50-60 %, выводится почками. Период полувыведения прокаинамида и его активного метаболита составляет 3-6 ч. Максимальный эффект прокаинамида при пероральном введении развивается через 60-90 мин., при в/м - через 15-60 мин., при в/в - немедленно, продолжительность эффекта составляет 3-4 ч.
Дизопирамид применяют как внутрь, так и в/в. Препарат быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, связывается с белками плазмы на 50 %, биотрансформируется в печени, выводится почками в неизмененном виде (50 %), в виде метаболитов (30 %) и с желчью (около 15-20 %), период полувыведения колеблется в диапазоне 5-7 ч. Максимальный эффект препарата при пероральном введении развивается через 30-90 мин., при в/в - через 3-5 мин., продолжительность эффекта составляет 5-6 ч.
Ib класс
У мексилетина насчитывается 8 метаболитов, 2 из них обладают антиаритмической активностью. При пероральном приеме всасывается примерно 90 % препарата, с белками плазмы связывается 60-75 % препарата. Максимальный эффект препарата развивается через 2-3 ч. Терапевтическая концентрация мексилетина имеет очень маленькие пределы колебания (1-2 мкг/мл). Биотрансформируется в печени в неактивные метаболиты примерно 85-90 % препарата. Выделяется мексилетин преимущественно желчью, лишь 10 % препарата в неизмененном виде выводится почками, период полувыведения составляет 10-12 ч., что обуславливает его прием с более длительным интервалом.
Лидокаин имеет короткий период полувыведения. Большинство препаратов необходимо принимать с интервалом 6-8 ч. Препарат связывается с белками плазмы на 60-80 %, биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками (10 % в неизмененном виде), период полувыведения составляет около полутора часов. Из недостатков лидокаина также следует отметить трудность поддержания в крови оптимальной концентрации, что связано с его быстрым разрушением. Так, терапевтический эффект препарата сохраняется до 20 мин. при в/в введении и до 60-90 мин. при в/м введении.
Фенитоин применяется как внутрь, так и парентерально. Абсорбируется из желудочно-кишечного тракта очень медленно, максимальная концентрация в крови наблюдается через 8-12 ч. Препарат на 90 % связывается с белками плазмы, биотрансформируется в печени до неактивных соединений, выводится преимущественно с желчью (период полувыведения составляет в среднем 24 ч.). Устойчивый противоаритмический эффект развивается через 6-12 ч.
Ic класс
Флекаинид всасывается из желудочно-кишечного тракта практически полностью, связывается с белками плазмы на 40 %, 2/3 препарата биотрансформируется в печени, 1/3 выводится с мочой в неизмененном виде, период полувыведения колеблется в пределах 12-27 ч. Максимальный эффект развивается через 3 ч. после приема, продолжительность эффекта составляет 24-48 ч.
Пропафенон полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако его биодоступность составляет всего 50 %. Связываясь с белками плазмы на 96-98 % окисляется в печени с образованием активных метаболитов. Около 40 % выводится почками, остальное - кишечником, период полувыведения составляет 5-6 ч. Максимальный эффект развивается через 3 ч. после приема, длительность эффекта составляет 4-10 ч.
Морицизин применяют внутрь, в/в, в/м. Подкожное введение не допускается. Хорошо всасывается, однако биодоступность составляет в среднем всего 40 %, связывается с белками примерно 95 % препарата, биотрансформируется в печени, выводится с желчью (60 %), и с мочой (40 %), период полувыведения составляет 1,5-3,5 ч. Начало действия при пероральном приеме - через 2 ч., максимум - через 6 ч., продолжительность действия - 10-24 ч.; при в/в введении эффект развивается через несколько минут и продолжается 20 мин.
Фармакодинамика
Большинство ААП I класса уменьшает скорость развития ПДК, не влияет на потенциал покоя, удлиняет рефрактерный период и подавляет аномальную эктопическую активность. Основной механизм действия - селективное блокирование натриевых каналов. Это приводит к снижению максимальной скорости деполяризации и удлинению рефрактерного периода предсердий и желудочков, невосприимчивости миокарда к эктопическим водителям ритма или прерыванию волны re-entry. Изменение кривой ПДК под влиянием ААП I класса отражается изменением продолжительности в большую или меньшую сторону основных интервалов ЭКГ. Эти данные представлены в табл. 2.
Таблица 2
Влияние некоторых ААП I класса на интервалы ЭКГ
Примечание:
(+) умеренное удлинение; (+ +) выраженное удлинение; (+ + +) чрезмерное удлинение; (-) умеренное укорочение; (- -) выраженное укорочение; (0) не влияет.
Кроме того, препараты I класса могут уменьшать входящий кальциевый ток и выходящий калиевый ток, обуславливая местноанестезирующий эффект.
Многие антиаритмические препараты вызывают снижение сократимости, особенно при парентеральном введении или передозировке, а также у больных с застойной сердечной недостаточностью. К препаратам, значительно угнетающим сократи - мость, можно отнести хинидин (при парентеральном введении) и пропафенон. Лидокаин и большинство препаратов Ib класса практически не влияют на сократимость. Следовательно, при наличии у больного застойной сердечной недостаточности опасно применять большинство препаратов !а и !с классов.
Ia класс
ААП !а класса блокируют медленный натриевый ток в фазу 4 ПДК, что ведет к снижению скорости медленной деполяризации и подавлению повышенной автоматической активности. Подавление ими быстрого натриевого тока в фазу 0 ПДК вызывает снижение максимальной скорости деполяризации и, следовательно, замедление проведения импульса. Угнетение данными средствами медленного входящего натриевого тока и выходящего калиевого тока в фазу 3 увеличивает эффективный рефрактерный период и ПДК, что способствует прерыванию аритмий по механизму reentry. Указанные эффекты могут проявляться на ЭКГ в виде удлинения интервалов PQ, комплексов QRS и удлинения корригированного интервала QT. Хинидин и особенно дизопирамид обладают выраженной сопутствующей холинолитической активностью, что может приводить, несмотря на угнетение фазы спонтанной диастолической деполяризации, к возникновению относительной синусовой тахикардии. Несмотря на антихолинергические свойства, препараты !а класса могут уменьшать автоматизм за счёт снижения скорости медленной диастолической деполяризации пейсмекерных клеток. Препараты 1а класса увеличивают ЧСС вследствие ваголити- ческого действия, а также рефлекторного усиления симпатического влияния в ответ на снижение АД. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) может снижаться вследствие прямого действия Ia класса ААП на гладкомышечные клетки (ГМК) сосудов (хинидин, прокаинамид) или значительно повышаться (пропафенон). При применении некоторых препаратов (например, прокаинамида, хинидина (альфа- блокирующая активность), этацизина, пропафенона) возможно снижение систолического и диастолического давления, что связано как с уменьшением ОПСС, так и с прямым отрицательным инотропным действием.
Ib класс
Механизм действия сводится к блокированию медленного входящего натриевого тока в фазу 4 ПДК, подавлению повышенного автоматизма эктопических участков в желудочках. Усиливая выход калия из клетки в фазу 2 ПДК, укорачивают эффективный рефрактерный период, а также потенциал действия и, таким образом, устраняя функциональные блокады, прерывают желудочковые аритмии, возникающие по механизму re-entry. Время взаимодействия противоаритмических препаратов класса Ib с натриевыми каналами составляет менее 300 мс, поэтому они незначительно влияют на максимальную скорость деполяризации. При нормальной ЧСС (60-90 уд./мин.) действие препаратов класса Ib проявляется только после достижения достаточно высокой ЧСС (более 90 уд./мин.). Данные ААП взаимодействуют с натриевыми каналами в основном в фазе инактивации, а так как длительность ПДК в миокарде предсердий и дополнительных путях проведения намного меньше, чем в миокарде желудочков и проводящей системе, то антиаритмики, действующие во время инактивации, эффективны только при желудочковых аритмиях. Ib класс имеет узкий спектр действия и применяется только при желудочковых тахиаритмиях с высокой частотой или желудочковых экстрасистолиях с коротким интервалом сцепления. Использование препаратов данной группы допускается даже при аритмиях, сопровождающихся умеренными нарушениями функций автоматизма, проводимости, сократимости, при наличии удлиненного интервала QT, а также является выбором для лечения желудочковых нарушений ритма сердца в острой стадии инфаркта миокарда и при интоксикации сердечными гликозидами.
Ic класс
Средства класса Ic устраняют автоматическую активность, подавляя медленный входящий натриевый ток в фазу 4 ПДК, в то же время сильно угнетают проводимость путем блокирования быстрого входящего натриевого тока в фазу 0 ПДК. На ПДК кардиомиоцитов предсердий и желудочков препараты класса 1с практически не влияют, однако увеличивают его в атрио-вентрикулярном (АВ) узле и дополнительных путях проведения. Время блокирования натриевых каналов составляет более 1500 мс, поэтому эффект препаратов проявляется даже при нормальной ЧСС. При увеличении ЧСС угнетение входящего натриевого тока усиливается, поэтому ААП класса 1с эффективны при любой тахиаритмии и экстрасистолиях с различным интервалом сцепления. Однако способность этого класса значительно угнетать проводимость ограничивает их применение, так как возможны тяжёлые аритмогенные реакции.
Показания и принципы использования
Ia класс
Препараты 1а класса можно применять при наджелудочковых и желудочковых аритмиях различного генеза. Однако они наиболее эффективны при лечении наджелудочковых аритмий. Основными показаниями для назначения Ia класса ААП являются:
При пароксизмальных тахикардиях применять этот класс ААП следует с осторожностью, учитывая их холиноблокирующий эффект (в этих случаях можно их сочетать с препаратами других классов). Холиноблокирующая активность определяет также необходимость осторожного применения препаратов 1а класса при лечении больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Ib класс
Препараты Ib класса наиболее эффективны при желудочковых аритмиях. При желудочковой экстрасистолии, связанной с интоксикацией сердечными гликозидами, препаратом выбора является фенитоин, применение остальных антиаритмических препаратов до устранения симптомов интоксикации неэффективно и небезопасно. Для купирования желудочковой экстрасистолии, развившейся вследствие острого инфаркта миокарда или оперативных вмешательств на сердце показан лидокаин.
^ класс
Препараты 1с класса высокоэффективны при различных видах нарушений сердечного ритма. Показаниями для их назначения являются:
Несмотря на высокую антиаритмическую эффективность, препараты 1с класса не предотвращают фатальных желудочковых пароксизмальных тахиаритмии и не увеличивают продолжительность жизни пациентов.
Режим дозирования ААПI класса представлены в табл. 3.
Побочное действие
Ia класс
Для препаратов !а класса наиболее характерны диспептические расстройства, например тошнота, расстройство стула, снижение аппетита (чаще при применении
Таблица 3
Режим дозирования ААП I класса
хинидина, реже - прокаинамида, мексилетина). Возможно развитие нейротоксического действия (головная боль, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами), а также аллергических реакций. Перед началом приема хинидина следует провести пробу на переносимость в связи с возможностью идиосинкразии. Прокаинамид может вызвать синдром, напоминающий системную красную волачнку и агранулоцитоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы для препаратов !а класса ААП характерны следующие побочные эффекты:
Кроме этого, применение препаратов I А класса может сопровождаться:
Ib класс
Со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапевтических доз встречаются редко. Возможно развитие гипотензии, головной боли, головокружения, сонливости, редко - судорожного синдрома. Лидокаину свойственно снижение сократимости миокарда, фенитоину - гиперплазия десен и гипертрихоз, нарушение кроветворения.
Ic класс
Побочные действия препаратов 1с класса аналогичны таковым препаратов классов 1а и Ib, часто развиваются аритмогенные реакции. Пропафенон как бета-адре- ноблокатор вызывает брадикардию и бронхоспазм. Основными кардиальными побочными эффектами пропафенона, являются брадиаритмия (0,8 %), желудочковая тахикардия (1 %), застойная сердечная недостаточность (0,1 %).
Противопоказания
Противопоказания к назначению антиаритмических ЛС I класса - сердечная недостаточность II Б-III степеней, кардиогенный шок, коллапс, АВ-блокада II степени, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами.
Ia класс
Противопоказаниями для назначения ААП 1а класса являются:
Ib класс
Противопоказанием к приему ААП Ib класса является индивидуальная непереносимость.
^ класс
Антиаритмические препараты Ic класса не назначают больным с нарушением внутрижелудочковой проводимости (QRS gt; 120 мс) или органической патологией миокарда. Необходимо осторожно назначать эти препараты при синдромах слабости синусового узла, Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Взаимодействие ААП I класса с другими лекарственными средствами
Следует избегать одновременного назначения антиаритмических препаратов, относящихся к одному классу.
Комбинации ААП !а класса с бета-адреноблокаторами широко используются, особенно для купирования и профилактики мерцания предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, в том числе и у больных с синдромом Вольфа- Паркинсона-Уайта. Эффективны также комбинации бета-адреноблокаторов с препаратами Ib класса.
Потенциально опасным следует признать сочетание хинидина с амиодароном из- за однонаправленного действия на электрическую активность мембраны кардиомиоцитов. В то же время сочетание мексилетина с амиодароном высокоэффективно.
Историческая справка
Антиаритмические препараты (ААП) I класса (мембраностабилизирующие) - основная группа лекарственных средств (ЛС) для лечения нарушений сердечного ритма. Первое описание антиаритмического эффекта хинина (предшественника хини- дина) принадлежит Венкебаху (1875), хотя эти свойства хинина известны с середины XVIII века. ААП Тс класса были очень популярны в 80-е годы прошлого века в виду высокой эффективности при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях и незначительного влияния на сократимость сердца и центральную гемодинамику. Однако после опубликования результатов многоцентровых исследований, продемонстрировавших повышение летальности больных ИБС на фоне успешного лечения нарушений сердечного ритма этими препаратами в 3,6 раза, интерес к ним существенно снизился. Столь значительное повышение смертности было связано с выраженным аритмо- генным эффектом препаратов 1с класса, в основе которого лежало резкое угнетение внутрижелудочкового проведения, вплоть до развития блокад ветвей пучка Г иса.
Классификации ААП I класса
АТС классификация
С: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С01 Препараты для лечения заболеваний сердца C01B Антиаритмические препараты I и III класса
С01ВА Антиаритмические препараты Ia класса С01ВА02 Прокаинамид С01ВА03 Дизопирамид С01ВА05 Аймалин С01ВА08 Праймалин
С01ВВ Антиаритмические препараты Ib класса С01ВВ01 Лидокаин С01ВВ02 Мексилетин
С01ВС Антиаритмические препараты Ic класса С01ВС03 Пропафенон С01ВС04 Флекаинид
Функциональная классификация ААП I класса
ААП I класса имеют общий механизм действия - селективную блокаду натриевых каналов кардиомиоцитов. Несмотря на это, они отличаются выраженностью влияния на потенциал действия (ПДК) и рефрактерный период, что, по предложению
Ваугана-Уильямса (1971), усовершенствованном Д. Гаррисоном (1979), и стало основой их разделения на классы:
Ia - умеренно продлевают ПДК и рефрактерный период;
Ib - не влияют на ПДК или укорачивают его;
Ic - не влияют на рефраткерный период и замедляют проведение.
Неоднократно предпринимались попытки дополнить и пересмотреть эту классификацию, создать новую на основе теоретических разработок, данных экспериментальных и клинических исследований, практического опыта лечения аритмий. В 1990 г. на собрании ведущих электрофизиологов в Сицилии обсуждалась новая систематика противоаритмических препаратов, названная «Сицилианским гамбитом». Были систематизированы и представлены в виде таблицы все известные данные об антиаритмических препарата, однако новой классификации разработано не было. Классификация Ваугана-Уильямса остается наиболее полезной и популярной классификацией противоаритмических средств.
ААП I класса также классифицируют в зависимости от их способности действовать на активированные (хинидин) или инактивированные (лидокаин, мексилетин) каналы. Препараты первой подгруппы увеличивают длительность ПДК, второй - уменьшают.
Фармакокинетика
Основные фармакокинетические параметры ААП I класса представлены в табл. 1.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры антиаритмических препаратов I класса
|
Международное непатентованное название (МНН) |
Количество активных мета болитов |
Т ерапевтическая концентрация в плазме крови, мкг/мл |
Биодос тупность, % |
Период полувыведения, часы |
Связывание с белками % |
Выведение почками, % |
|
Хинидин |
3 |
2-5 |
70-90 |
4-6 |
70-95 |
25 |
|
Прокаинамид |
1 |
4-10 |
75-85 |
2-7 |
15 |
40-60 |
|
Морацизин |
14 |
— |
38-50 |
0,7-4,1 |
1-2 |
— |
|
Этацизин |
— |
0,5-0,2 |
40 |
2,0-2,5 |
— |
— |
|
Лидокаин |
3 |
2-6 |
20-30 |
1-3 |
50 |
5 |
|
Мексилетин |
8 |
0,5-2,0 |
80-90 |
5-12 |
50 |
10 |
|
Фенитоин |
0 |
10-18 |
70-96 |
10-40 |
85-95 |
5-10 |
|
Пропафенон |
1 |
— |
20-40 |
4-5 |
90-95 |
20-40 |
Ряд препаратов (лидокаин, прокаинамид, морацизин, этацизин) обладает низкой биодоступностью в связи с выраженным эффектом первого прохождения. Поэтому лидокаин и прокаинамид применяют в основном парентерально, а доза морацизина и
этацизина значительно выше при приеме внутрь, чем при введении парентерально. Высокая биодоступность характерна для хинидина, мексилетина, фенитоина.
Пища замедляет всасывание и тем самым уменьшает скорость нарастания и максимальное значение концентрации хинидина в крови.
Многие препараты (например, прокаинамид) в большей степени выделяются с мочой, чем с желчью, поэтому при хронической почечной недостаточности (ХПН) необходима коррекция их дозы. При изменении рН мочи значительно меняется скорость выведения хинидина, являющегося основанием: при рН ниже 6,0 средняя концентрация хинидина в суточной моче равна 115,84 мкг/мл, при рН выше 7,513,8 мкг/мл.
Ia класс
Хинидин хорошо абсорбируется из ЖКТ, на 70-80 % связывается с белками крови, метаболизируется в печени, выделяется в виде метаболитов (один из которых обладает противоаритмической активностью) почками. Период полувыведения составляет примерно 5-7 ч. Эффект препарата развивается через 30 мин., максимум действия наступает через 2-3 ч., продолжительность действия составляет 6-8 ч. Существуют пролонгированные формы хинидина с периодом полувыведения около 10 ч., кратность приема - 2 раза в стуки. Хинидин более эффективен при нарушениях предсердного ритма, что объясняется его избирательным влиянием на рефрактерный период ткани предсердий, который увеличивается на 50 %, тогда как рефрактерный период желудочков возрастает всего на 10 %.
Прокаинамид образует метаболит М-ацетилновокаинамид, обладающий выраженной противоаритмической активностью и метаболизируемый в 2-3 раза дольше прокаинамида. Препарат применяют как внутрь, так и парентерально (в/в, в/м). Из желудочно-кишечного тракта всасывается на 75-95 % в течение 15-30 мин., с белками плазмы связывается всего на 15-20 %, в печени около 25-40 % препарата превращается в активный метаболит N-ацетилпрокаинамид, который, как неизмененный новокаинамид 50-60 %, выводится почками. Период полувыведения прокаинамида и его активного метаболита составляет 3-6 ч. Максимальный эффект прокаинамида при пероральном введении развивается через 60-90 мин., при в/м - через 15-60 мин., при в/в - немедленно, продолжительность эффекта составляет 3-4 ч.
Дизопирамид применяют как внутрь, так и в/в. Препарат быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, связывается с белками плазмы на 50 %, биотрансформируется в печени, выводится почками в неизмененном виде (50 %), в виде метаболитов (30 %) и с желчью (около 15-20 %), период полувыведения колеблется в диапазоне 5-7 ч. Максимальный эффект препарата при пероральном введении развивается через 30-90 мин., при в/в - через 3-5 мин., продолжительность эффекта составляет 5-6 ч.
Ib класс
У мексилетина насчитывается 8 метаболитов, 2 из них обладают антиаритмической активностью. При пероральном приеме всасывается примерно 90 % препарата, с белками плазмы связывается 60-75 % препарата. Максимальный эффект препарата развивается через 2-3 ч. Терапевтическая концентрация мексилетина имеет очень маленькие пределы колебания (1-2 мкг/мл). Биотрансформируется в печени в неактивные метаболиты примерно 85-90 % препарата. Выделяется мексилетин преимущественно желчью, лишь 10 % препарата в неизмененном виде выводится почками, период полувыведения составляет 10-12 ч., что обуславливает его прием с более длительным интервалом.
Лидокаин имеет короткий период полувыведения. Большинство препаратов необходимо принимать с интервалом 6-8 ч. Препарат связывается с белками плазмы на 60-80 %, биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками (10 % в неизмененном виде), период полувыведения составляет около полутора часов. Из недостатков лидокаина также следует отметить трудность поддержания в крови оптимальной концентрации, что связано с его быстрым разрушением. Так, терапевтический эффект препарата сохраняется до 20 мин. при в/в введении и до 60-90 мин. при в/м введении.
Фенитоин применяется как внутрь, так и парентерально. Абсорбируется из желудочно-кишечного тракта очень медленно, максимальная концентрация в крови наблюдается через 8-12 ч. Препарат на 90 % связывается с белками плазмы, биотрансформируется в печени до неактивных соединений, выводится преимущественно с желчью (период полувыведения составляет в среднем 24 ч.). Устойчивый противоаритмический эффект развивается через 6-12 ч.
Ic класс
Флекаинид всасывается из желудочно-кишечного тракта практически полностью, связывается с белками плазмы на 40 %, 2/3 препарата биотрансформируется в печени, 1/3 выводится с мочой в неизмененном виде, период полувыведения колеблется в пределах 12-27 ч. Максимальный эффект развивается через 3 ч. после приема, продолжительность эффекта составляет 24-48 ч.
Пропафенон полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако его биодоступность составляет всего 50 %. Связываясь с белками плазмы на 96-98 % окисляется в печени с образованием активных метаболитов. Около 40 % выводится почками, остальное - кишечником, период полувыведения составляет 5-6 ч. Максимальный эффект развивается через 3 ч. после приема, длительность эффекта составляет 4-10 ч.
Морицизин применяют внутрь, в/в, в/м. Подкожное введение не допускается. Хорошо всасывается, однако биодоступность составляет в среднем всего 40 %, связывается с белками примерно 95 % препарата, биотрансформируется в печени, выводится с желчью (60 %), и с мочой (40 %), период полувыведения составляет 1,5-3,5 ч. Начало действия при пероральном приеме - через 2 ч., максимум - через 6 ч., продолжительность действия - 10-24 ч.; при в/в введении эффект развивается через несколько минут и продолжается 20 мин.
Фармакодинамика
Большинство ААП I класса уменьшает скорость развития ПДК, не влияет на потенциал покоя, удлиняет рефрактерный период и подавляет аномальную эктопическую активность. Основной механизм действия - селективное блокирование натриевых каналов. Это приводит к снижению максимальной скорости деполяризации и удлинению рефрактерного периода предсердий и желудочков, невосприимчивости миокарда к эктопическим водителям ритма или прерыванию волны re-entry. Изменение кривой ПДК под влиянием ААП I класса отражается изменением продолжительности в большую или меньшую сторону основных интервалов ЭКГ. Эти данные представлены в табл. 2.
Таблица 2
Влияние некоторых ААП I класса на интервалы ЭКГ
|
МНН |
Влияние на PQ |
Влияние на QRS |
Влияние на QT |
Влияние на ST |
|
Хинидин |
+ + |
+ + |
+ + |
- |
|
Прокаинамид |
+ |
+ + + |
+ + |
- |
|
Лидокаин |
0 |
- / 0 |
— |
0 |
|
Этацизин |
+ + + |
+ + |
0 |
0 |
Примечание:
(+) умеренное удлинение; (+ +) выраженное удлинение; (+ + +) чрезмерное удлинение; (-) умеренное укорочение; (- -) выраженное укорочение; (0) не влияет.
Кроме того, препараты I класса могут уменьшать входящий кальциевый ток и выходящий калиевый ток, обуславливая местноанестезирующий эффект.
Многие антиаритмические препараты вызывают снижение сократимости, особенно при парентеральном введении или передозировке, а также у больных с застойной сердечной недостаточностью. К препаратам, значительно угнетающим сократи - мость, можно отнести хинидин (при парентеральном введении) и пропафенон. Лидокаин и большинство препаратов Ib класса практически не влияют на сократимость. Следовательно, при наличии у больного застойной сердечной недостаточности опасно применять большинство препаратов !а и !с классов.
Ia класс
ААП !а класса блокируют медленный натриевый ток в фазу 4 ПДК, что ведет к снижению скорости медленной деполяризации и подавлению повышенной автоматической активности. Подавление ими быстрого натриевого тока в фазу 0 ПДК вызывает снижение максимальной скорости деполяризации и, следовательно, замедление проведения импульса. Угнетение данными средствами медленного входящего натриевого тока и выходящего калиевого тока в фазу 3 увеличивает эффективный рефрактерный период и ПДК, что способствует прерыванию аритмий по механизму reentry. Указанные эффекты могут проявляться на ЭКГ в виде удлинения интервалов PQ, комплексов QRS и удлинения корригированного интервала QT. Хинидин и особенно дизопирамид обладают выраженной сопутствующей холинолитической активностью, что может приводить, несмотря на угнетение фазы спонтанной диастолической деполяризации, к возникновению относительной синусовой тахикардии. Несмотря на антихолинергические свойства, препараты !а класса могут уменьшать автоматизм за счёт снижения скорости медленной диастолической деполяризации пейсмекерных клеток. Препараты 1а класса увеличивают ЧСС вследствие ваголити- ческого действия, а также рефлекторного усиления симпатического влияния в ответ на снижение АД. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) может снижаться вследствие прямого действия Ia класса ААП на гладкомышечные клетки (ГМК) сосудов (хинидин, прокаинамид) или значительно повышаться (пропафенон). При применении некоторых препаратов (например, прокаинамида, хинидина (альфа- блокирующая активность), этацизина, пропафенона) возможно снижение систолического и диастолического давления, что связано как с уменьшением ОПСС, так и с прямым отрицательным инотропным действием.
Ib класс
Механизм действия сводится к блокированию медленного входящего натриевого тока в фазу 4 ПДК, подавлению повышенного автоматизма эктопических участков в желудочках. Усиливая выход калия из клетки в фазу 2 ПДК, укорачивают эффективный рефрактерный период, а также потенциал действия и, таким образом, устраняя функциональные блокады, прерывают желудочковые аритмии, возникающие по механизму re-entry. Время взаимодействия противоаритмических препаратов класса Ib с натриевыми каналами составляет менее 300 мс, поэтому они незначительно влияют на максимальную скорость деполяризации. При нормальной ЧСС (60-90 уд./мин.) действие препаратов класса Ib проявляется только после достижения достаточно высокой ЧСС (более 90 уд./мин.). Данные ААП взаимодействуют с натриевыми каналами в основном в фазе инактивации, а так как длительность ПДК в миокарде предсердий и дополнительных путях проведения намного меньше, чем в миокарде желудочков и проводящей системе, то антиаритмики, действующие во время инактивации, эффективны только при желудочковых аритмиях. Ib класс имеет узкий спектр действия и применяется только при желудочковых тахиаритмиях с высокой частотой или желудочковых экстрасистолиях с коротким интервалом сцепления. Использование препаратов данной группы допускается даже при аритмиях, сопровождающихся умеренными нарушениями функций автоматизма, проводимости, сократимости, при наличии удлиненного интервала QT, а также является выбором для лечения желудочковых нарушений ритма сердца в острой стадии инфаркта миокарда и при интоксикации сердечными гликозидами.
Ic класс
Средства класса Ic устраняют автоматическую активность, подавляя медленный входящий натриевый ток в фазу 4 ПДК, в то же время сильно угнетают проводимость путем блокирования быстрого входящего натриевого тока в фазу 0 ПДК. На ПДК кардиомиоцитов предсердий и желудочков препараты класса 1с практически не влияют, однако увеличивают его в атрио-вентрикулярном (АВ) узле и дополнительных путях проведения. Время блокирования натриевых каналов составляет более 1500 мс, поэтому эффект препаратов проявляется даже при нормальной ЧСС. При увеличении ЧСС угнетение входящего натриевого тока усиливается, поэтому ААП класса 1с эффективны при любой тахиаритмии и экстрасистолиях с различным интервалом сцепления. Однако способность этого класса значительно угнетать проводимость ограничивает их применение, так как возможны тяжёлые аритмогенные реакции.
Показания и принципы использования
Ia класс
Препараты 1а класса можно применять при наджелудочковых и желудочковых аритмиях различного генеза. Однако они наиболее эффективны при лечении наджелудочковых аритмий. Основными показаниями для назначения Ia класса ААП являются:
- фибрилляция предсердий;
- пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;
- пароксизмальная желудочковая тахикардия;
- суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия.
При пароксизмальных тахикардиях применять этот класс ААП следует с осторожностью, учитывая их холиноблокирующий эффект (в этих случаях можно их сочетать с препаратами других классов). Холиноблокирующая активность определяет также необходимость осторожного применения препаратов 1а класса при лечении больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Ib класс
Препараты Ib класса наиболее эффективны при желудочковых аритмиях. При желудочковой экстрасистолии, связанной с интоксикацией сердечными гликозидами, препаратом выбора является фенитоин, применение остальных антиаритмических препаратов до устранения симптомов интоксикации неэффективно и небезопасно. Для купирования желудочковой экстрасистолии, развившейся вследствие острого инфаркта миокарда или оперативных вмешательств на сердце показан лидокаин.
^ класс
Препараты 1с класса высокоэффективны при различных видах нарушений сердечного ритма. Показаниями для их назначения являются:
- профилактика и купирование желудочковой тахикардии;
- профилактика и купирование пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;
- профилактика и купирование пароксизмальной фибрилляции предсердий.
Несмотря на высокую антиаритмическую эффективность, препараты 1с класса не предотвращают фатальных желудочковых пароксизмальных тахиаритмии и не увеличивают продолжительность жизни пациентов.
Режим дозирования ААПI класса представлены в табл. 3.
Побочное действие
Ia класс
Для препаратов !а класса наиболее характерны диспептические расстройства, например тошнота, расстройство стула, снижение аппетита (чаще при применении
Таблица 3
Режим дозирования ААП I класса
|
МНН |
Разовая доза, г |
Суточная доза, г |
Примечания |
||
|
средняя |
высшая |
средняя |
высшая |
||
|
Хинидин внутрь в/в в/м |
0,2-0,6 |
0,8 |
0,8-1,4 0,4 2,0 |
2,0-2,4 0,8 2,4 |
со скоростью до 25 мг/мин. по 0,4 г каждые 2-4 ч. |
|
Прокаинамид внутрь в/в |
0,5-1,0 0,1 |
1,2 0,15 |
3,0 |
4.0 3.0 |
до 50 мг/мин. |
|
Дизопирамид внутрь в/в |
0,1-0,4 0,15 |
0,5 |
0,4-0,8 |
1,6 |
до 30 мг/мин. |
|
Лидокаин в/в в/м |
0,4 |
3 мг/кг 0,6 |
|
|
1-1,5 мг/кг за 25 мин., затем 2 мг/мин. каждые 3-4 ч. |
|
Миксилетин внутрь в/в |
0,2-0,4 0,25 |
0,6 |
0,60,8 |
1,2 |
до 50 мг/мин. |
|
Фенитоин внутрь в/в |
0,1-0,2 0,2-0,3 |
0,5 |
|
первые три дня 1,0 - 0,5 - 0,4 соотв. |
до 25 мг/мин. |
|
Флекаинид внутрь |
0,05 с увеличением на 0,1 г каждые 4 суток |
|
|
0,3 |
|
|
Пропафенон внутрь в/в |
0,15-0,3 |
0,45 0,75 |
0,45-0,6 |
0,9 |
+ 20 мл физ. р- ра, |
|
|
|
|
|
|
10-20 мг/мин. |
|
Морицизин внутрь в/м |
0,6-0,8 0,05-0,15 |
0,9 |
|
|
+ 10 мл физ. р- ра, 5 мин. |
хинидина, реже - прокаинамида, мексилетина). Возможно развитие нейротоксического действия (головная боль, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами), а также аллергических реакций. Перед началом приема хинидина следует провести пробу на переносимость в связи с возможностью идиосинкразии. Прокаинамид может вызвать синдром, напоминающий системную красную волачнку и агранулоцитоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы для препаратов !а класса ААП характерны следующие побочные эффекты:
- угнетение проводимости;
- угнетение сократимости;
- аритмогенный эффект;
- гипотония (особенно при внутривенном введении).
Кроме этого, применение препаратов I А класса может сопровождаться:
- ваголитическим действием (тошнота, рвота, запоры, задержка мочи, нарушение зрения);
- нейротоксическими эффектами (головная боль, головокружение);
- аллергическими реакциями.
Ib класс
Со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапевтических доз встречаются редко. Возможно развитие гипотензии, головной боли, головокружения, сонливости, редко - судорожного синдрома. Лидокаину свойственно снижение сократимости миокарда, фенитоину - гиперплазия десен и гипертрихоз, нарушение кроветворения.
Ic класс
Побочные действия препаратов 1с класса аналогичны таковым препаратов классов 1а и Ib, часто развиваются аритмогенные реакции. Пропафенон как бета-адре- ноблокатор вызывает брадикардию и бронхоспазм. Основными кардиальными побочными эффектами пропафенона, являются брадиаритмия (0,8 %), желудочковая тахикардия (1 %), застойная сердечная недостаточность (0,1 %).
Противопоказания
Противопоказания к назначению антиаритмических ЛС I класса - сердечная недостаточность II Б-III степеней, кардиогенный шок, коллапс, АВ-блокада II степени, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами.
Ia класс
Противопоказаниями для назначения ААП 1а класса являются:
- тяжелые поражения проводящей системы сердца (СА блокада II-III степени, АВ блокада II-III степени, выраженная внутрижелудочковая блокада);
- тяжелая сердечная недостаточность;
- тяжелые заболевания печени, почек.
Ib класс
Противопоказанием к приему ААП Ib класса является индивидуальная непереносимость.
^ класс
Антиаритмические препараты Ic класса не назначают больным с нарушением внутрижелудочковой проводимости (QRS gt; 120 мс) или органической патологией миокарда. Необходимо осторожно назначать эти препараты при синдромах слабости синусового узла, Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Взаимодействие ААП I класса с другими лекарственными средствами
Следует избегать одновременного назначения антиаритмических препаратов, относящихся к одному классу.
Комбинации ААП !а класса с бета-адреноблокаторами широко используются, особенно для купирования и профилактики мерцания предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, в том числе и у больных с синдромом Вольфа- Паркинсона-Уайта. Эффективны также комбинации бета-адреноблокаторов с препаратами Ib класса.
Потенциально опасным следует признать сочетание хинидина с амиодароном из- за однонаправленного действия на электрическую активность мембраны кардиомиоцитов. В то же время сочетание мексилетина с амиодароном высокоэффективно.