Историческая справка
Антагонисты кальция (АК) используются в терапевтической практике почти полвека и прежде предназначались для лечения стенокардии. Первым был синтезирован верапамил в 1962 г. (Германия), вторым - нифедипин в 1966 г. О дилтиаземе первое упоминание в англоязычной литературе датируется 1971 г. (Япония).
Классификации антагонистов кальция
АТС классификация
C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С08 Антагонисты кальция
С08С Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды
С08СА Производные дигидропиридина
С08СА01 Амлодипин
С08СА05 Нифедипин
С08СА06 Нимодипин
С08СА08 Нитрендипин
С08СА09 Лацидипин
С08СА14 Риодипин
C08D Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сердце
C08D Производные фенилалкиламинов C08DA01 Верапамил C08DB Производные бензотиазепина C08DB01 Дилтиазем
С08Е Неселективные антагонисты кальция
С08ЕА Производные фенилалкиламинов С 08ЕА01 Фендилин
Именно классификация АТС, построенная на основании химической структуры АК, получила наибольшее распространение в клинической практике.
Классификация Singh
Избирательность действия АК на сердце и периферические сосуды легла в основу классификации Singh:

• «кардиоселективные» (cardioselective) или «брадикардитические» (heart ratelowering) АК (производные верапамила и дилтиазема), которые имеют негативное ино-, хроно- и дромотропное действие и могут снижать сократительную способность миокарда, уменьшать ЧСС и замедлять предсердно-желудочковую проводимость;
• «вазоселективные» (vasoselecting) или «вазодилатирующие» (vasodilating) АК (производные нифедипина) - не имеют клинически значимого действия на функцию синусового узла и предсердно-желудочковую проводимость.

Классификация по поколениям
В зависимости от фармакокинетических характеристик и тканевой специфичности выделяют три поколения АК (табл. 1).
Таблица 1
Классификация антагонистов кальция по поколениям (Т. Toyo-Oka и Nayler, 1996)

Химическая группа	I поколение	II поколение		III поколение
		IIa	IIb
Дигидропиридина артерии gt; сердце	Нифедипин	Нифедипин SR/XL/GITS Фелодипин ER Никардипин SR	Фелодипин Никардипин Исрадипин Нисолдипин Нитрендипин	Амлодипин S-амлодипин Лерканидипин Лацидипин
Бензотиазепина артерии = сердце	Дилтиазем	Дилтиазем SR
Фенилалкиламины артерии lt; сердце	Верапамил	Верапамил SR

Классификация по длительности действия
По длительности действия АК разделяют на четыре группы:

• короткого действия (6-8 ч.) - необходимо принимать 3-4 раза в сутки (верапа- мил, дилтиазем, нифедипин, никардипин и др.);
• со средней продолжительностью действия (8-18 ч.) - необходимо принимать 2 раза в сутки (исрадипин, фелодипин и др.);
• длительного действия - необходимо принимать 1 раз в сутки (ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина и фелодипина);
• сверхдлительного действия с эффектом 24-36 ч. (амлодипин).

Фармакокинетика
Общим свойством АК является липофильность и, соответственно, хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) (90-100 %). Единственный путь элиминации из организма - метаболизм в печени, где они превращаются до неактивных метаболитов, а затем выводятся через почки и ЖКТ. В крови АК на 85-99 % связаны с альбуминами. Этими фармакокинетическими свойствами объясняется замедление с возрастом человека выведение АК из организма, поэтому у лиц старше 60 лет их разовую дозу или кратность приема рекомендуется уменьшать.
Биодоступность и период полужизни АК в плазме крови представлены в табл. 2.
Фармакодинамика
Основным фармакологическим действием АК является способность блокировать транспорт ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые «медленные» L- кальциевые каналы и сдерживать их вход в клетку в фазу деполяризации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Ионы кальция способствуют взаимодействию электрических и механических процессов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов, проникновение которых в клетку через «медленные» L-каналы сти-
Таблица 2
Основные фармакокинетические показатели АК

Препарат	Биодоступность (%)	Период полужизни в плазме крови (ч.)	Время достижения максимальной концентрации в плазме (ч.)	Объем распределения (л/кг веса тела)
Амлодипин	60-80	35-52	6-12	21
Верапамил	10-30	4-10*	1-2	1,6-6,8
Дилтиазем	30-40	2-7*	1-2	5,3
Исрадипин	17-33	7-8*	1,6	4
Лацидипин	3-52	7-8	1	-
Никардипин	7-30	4-5	0,5-1	-
Нисолдипин	4-8	8-12*	1-2	2,7-5,9
Нитрендипин	15-30	8-18	2	13,4
Нифедипин	23-30**	2-11*	0,6-1,4	0,5
Фелодипин	12-16	3-14(10-36)***	1,5 (2-8)***	6-18

Примечания:
- Периоды полжизни ретардних форм длительнее, чем обычных.
- Биодоступность нифедипина-XL выше обычной формы и составляет 55-58 %.
- Фармакокинетические параметры ретарднои формы фелодипина, который и
используется в кардиологической практике.
мулирует высвобождение из депо собственного внутриклеточного кальция, необходимого для сокращения миофибрилл.
Главным фармакологическим свойством АК является системная вазодилатация. Расслабляя гладкую мускулатуру сосудов, они снижают АД и ОПСС. «Кардиоселек - тивные» АК также снижают сократительную способность миокарда, уменьшают ЧСС, подавляют автоматизм синусового узла и замедляют АВ-проведение, что не свойственно «вазоселективным». В результате торможения медленного деполяризующего потока кальция в клетки возбудимых тканей, АК подавляют формирование потенциала действия и разъединяют процесс «возбуждение-сокращение», что лежит в основе их антиаритмического действия.
Основными фармакодинамическими действиями АК являются гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое.
Гипотензивное действие АК обусловлено вазодилатацией на уровне резистивных сосудов (артериол). В терапевтических дозах они не влияют на венозное русло, поэтому при их применении редко возникает ортостатическая гипотензия. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у «вазоселективных» АК (производные дигидропиридина). Препараты I и II поколения этой группы в результате уменьшения ОПСС и снижения АД способствуют рефлекторный активации симпато-адреналовой системы и возникновению тахикардии. В гипотензивном действии «кардиоселективных» АК (производные верапамила и дилтиазема) основную роль играет уменьшение сердечного выброса за счет негативных ино- и хронотропных эффектов.
Антиангинальное действие АК реализуется за счет снижения ОПСС, уменьшения нагрузки на левый желудочек (постнагрузки), дилатации коронарных сосудов. В результате уменьшается потребность миокарда в кислороде и увеличивается его оксигенация. Верапамил и дилтиазем, кроме того, уменьшают ЧСС, что ведет к еще большему снижению потребности миокарда в кислороде.
Антиаритмическое действие имеют препараты группы верапамила и дилтиазема, которые также относятся к антиаритмическим препаратам IV класса. Благодаря способности угнетения автоматизма синусового узла и замедления АВ- проводимости они применяются при лечении наджелудочковых тахиаритмий.
Плейотропные эффекты АК имеют решающее значение в выборе терапевтической тактики.
Антиатерогенные свойства АК со способностью замедлять прогрессирование атеросклеротического процесса доказаны в экспериментальных и клинических исследованиях (INSIGHT, VHAS, ELSA, PREVENT) и учтены в рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2007 г. Наличие у пациента атеросклероза сонных артерий, по данным ультразвукового исследование, склоняет выбор препарата для начала лечения АГ в пользу АК.
АК вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных АГ, имеют кардиопротективное и ренопротективное действие, тормозят агрегацию тромбоцитов. По результатам 4 больших метаанализов они стоят на втором месте после ингибиторов АПФ. Кардиопротективное действие наиболее выражено у верапамила и дилтиазема.
Нефропротективное действие АК обусловлено стабильным антигипертензивным эффектом, уменьшением клубочковой гипертензии, угнетением пролиферативных процессов, а также уменьшением протеинурии.
Показания и принципы использования в терапевтической клинике
Показания к применению АК:

• Артериальная гипертензия:

п АГ (моно- и комбинированная терапия). п Изолированная систолическая АГ у лиц пожилого возраста. п АГ с сопутствующими состояниями (сахарный диабет, бронхиальная астма, заболевания почек, подагра, дислипопротеидемия, язвенная болезнь желудка).

• Ишемическая болезнь сердца:

п Вазоспастическая стенокардия (вариантная форма, стенокардия Принцметала).
а Стабильная стенокардия напряжения.
п Стабильная стенокардия напряжения в сочетании с наджелудочковыми тахиаритмиями.
п Острый инфаркт миокарда без зубца Q.
п ИБС с сопутствующими состояниями (сахарный диабет, бронхиальная астма, заболевания почек, подагра, дислипопротеидемия, язвенная болезнь желудка).
- Наджелудочковые тахиаритмии (верапамил, дилтиазем)
п Купирование пароксизмов наджелудочковой тахикардии (тахикардии с узким QRS комплексом lt; 0,12 с). п Контроль ЧСС при фибрилляции и трепетании предсердий.
В настоящее время использование пролонгированных форм АК при длительной терапии сердечнососудистых заболеваний признано всеми экспертами международных организаций, а с 1999 г. они неизменно остаются в рекомендациях ВОЗ/МОАГ как препараты первой линии для лечения АГ.
Пролонгированные дигидропиридиновые АК являются первоочередными в лечении изолированной систолической АГ у лиц пожилого возраста. Их использование в качестве монотерапии или в комбинации с эналаприлом и/или гидрохлортиазидом позволяет уменьшить риск сердечнососудистых осложнений: частоту внезапной смерти на 26 %, смертность от сердечнососудистых заболеваний на 41 %, общую смертность на 42 % и частоту инсультов на 44 % .
В отличие от других антигипертензивных препаратов, пролонгированные АК можно безопасно назначать при такой сопутствующей патологии, как стенокардия, гипертрофия левого желудочка, атеросклероз сонных и/или коронарных артерий, сахарный диабет, бронхиальная обструкция, синдром Рейно, подагра, стенозирующие поражения артерий головного мозга и нижних конечностей, а также беременным и лицам негроидной расы.
Особое место среди АК занимает амлодипин, использование которого позволяет эффективно контролировать уровни систолического и диастолического АД в условиях моно- и комбинированной терапии. Его клиническая эффективность подтверждена в многочисленных авторитетных международных рандомизированных контролируемых исследованиях (PRAISE-1 и 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA и др.).
В соответствии с данными исследования АССТ (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) амлодипин одинаково эффективен у представителей черной и белой рас с более сильным антигипертензивным действием у лиц женского пола.
За счет длительного периода полувыведения однократный прием эффективной дозы амлодипина позволяет контролировать АД на протяжении суток, а само антигипертензивное действие препарата характеризуется линейной зависимостью «доза-
концентрация» в плазме крови, что является удобным для подбора его эффективной терапевтической дозы.
При долгосрочной терапии антигипертензивное действие амлодипина нарастает постепенно с достижением максимума через 6 недель после ее начала. Поэтому при неполном контроле АД раннее увеличение дозы препарата нецелесообразно. До недавнего времени основной проблемой в использовании амлодипина были побочные эффекты (отеки голеней и гиперемия), ограничивающие его клиническое применение. В настоящее время и эта проблема решена. Амлодипин состоит из двух лево- S(-) и правовращающих R(+) энантиомеров в равных пропорциях, в котором фармакодинамически активным является только левовращающий S(-) энантиомер. Именно он обладает свойством блокировать медленные кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов, имея в 1000 раз большее сродство к рецепторам кальциевых каналов, чем правовращающий R(+) энантиомер. Кроме того, оказалось, что побочные эффекты обычного амлодипина связаны с присутствием в нем именно правовращающего R(+) энантиомера.
Положительный результат освоения производства и внедрения в клиническую практику амлодипина, представленного только одним левовращающим S(-) изомером, - двукратное снижение дозировки препарата и значительное уменьшение вероятности развития побочных эффектов.
Для недигидропиридиновых АК дополнительными показаниями являются сопутствующая стенокардия напряжения, признаки атеросклеротических изменений сонных артерий и суправентрикулярные нарушения ритма.
Что касается короткодействующих АК и, особенно, производных дигидропиридина (нифедипин) - они не рекомендуются для длительной терапии АГ. Их недостатком является быстрое повышение и дальнейшее «пиковое» снижение концентрации в крови, что кратковременно снижает АД и активирует симпатическую и РААС крови с последующим повышением АД.
Современные отечественные и международные стандарты по ведению пациентов со стабильно стенокардией напряжения рекомендуют использование АК как основную антиангинальную терапию при непереносимости или неэффективности БАБ.
Особым показанием для назначения АК является вазоспастическая стенокардия. Стойкий терапевтический эффект достигается назначением высоких доз этих препаратов.
Антиаритмический эффект верапамила и дилтиазема определил их использования при купировании пароксизмальных реципрокных АВ-узловых тахикардий. Их эффективность здесь составляет 80-100 %.
Другим показанием для верапамила и дилтиазема является контроль ЧСС при тахисистолической форме персистирующей и/или постоянной ФП.
Внутривенное введение верапамила противопоказано при ФП у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, поскольку у некоторых больных в ответ на его введение наблюдается резкое увеличение частоты сокращений желудочков до 300 в минуту и более.
Побочные действия
Побочные действия АК непосредственно связанные с их фармакологическими свойствами:
- с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, быстротекущая гипотония) - более ха
рактерны для производных дигидропиридина короткого действия;
Таблица 3
Суточные дозы и кратность приема АК

Препарат	Терапевтическая доза (мг/сутки)	Максимальная доза (мг/сутки)	Кратность приема
Производные дигидропиридина
Нифедипин	10-20	80	3-4
Нифедипин-ретард	40-80	120	1
Амлодипин	2,5-10	10	1
Фелодипин	5-10		1
Лацидипин	2-6		1
Исрадипин-ретард	5-10		1
Производные бензодиазепинов
Дилтиазем	30-60	360	3-4
Дилтиазем-ретард	180-240	360	1
Производные фенилалкиламинов
Верапамил	40-80	480	3
В ерапамил-ретард	180-240	480	1

• с негативным инотропным действием (возникновение симптомов ХСН) - при использовании верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема;
• с нарушением проводимости сердца (брадикардия, синоатриальная блокада, нарушения АВ-проводимости, асистолия) - при использовании верапамила и

дилтиазема;

• с нарушениями функции ЖКТ (запор, диарея, тошнота, рвота и др.) - чаще встречаются у больных пожилого возраста при лечении верапамилом;
• с нарушениями метаболизма (ухудшение углеводного обмена) при лечении нифедипином;
• с фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием АК с другими лекарственными препаратами (дигоксином, циметидином, теофиллином, рифампицином, бета-блокаторами, вазодилататорами и др.).

Противопоказания
Абсолютные:
- Артериальная гипотензия (САД ниже 90 мм рт. ст.).

• Острый инфаркт миокарда (первые 1-2 недели).
• Систолическая дисфункция ЛЖ (клинические и рентгенологические признаки застоя в малом и/или большом кругах кровообращения, фракция выброса ЛЖ менее 40 %).
• Тяжелый аортальный стеноз.
• Синдром слабости синусового узла.
• Синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин.).
• АВ-блокада II-III ст.
• Синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW-синдром) с антероградным проведением по дополнительным путям.
• Беременность (первый триместр) и грудное вскармливание.

Относительные:

• Беременность (поздние сроки).
• Цирроз печени.
• Почечная недостаточность.
• Гипертрофическая кардиомиопатия с выраженной обструкцией.

Таблица 4
Противопоказания к назначению АК (рекомендации ЕОАГ/ЕОК 2003 г.)

Препараты	Противопоказания
	абсолютные	относительные
Дигидропиридиновые антагонисты кальция		Тахиаритмии, ХСН
Верапамил, дилтиазем	АВ-блокада II-III степени, ХСН

Взаимодействие АК с другими лекарственными средствами
АК часто используются в комбинированной терапии. Дигидропиридиновые АК можно сочетать со всеми остальными препаратами, рекомендованными для лечения АГ (диуретики, БАБ, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)). Особенно эффективно сочетание с БАБ. При этом происходит потенцирование гемодинамических эффектов каждого из препаратов и усиление антигипертензивного действия. БАБ препятствуют активации симпато-адреналовой системы и развития тахикардии, которая возможна при лечении дигидропиридиновыми АК, и уменьшают вероятность развития периферических отеков. Наиболее эффективная комбинация АК и БАБ у пациентов с АГ и ИБС, а также при рефрактерной к монотерапии тяжелой АГ. Необходимо помнить, что сочетание БАБ с верапамилом может привести к брадикардии и тяжелым нарушениям проводимости.
Эффективная комбинация АК с ингибиторами АПФ или БРА. Кроме усиления гипотензивного эффекта она обладает выраженным органопротективным действием и метаболической нейтральностью, что позволяет использовать ее у пациентов с нарушениями липидного, углеводного и пуринового обмена. Ингибиторы АПФ и БРА уменьшают вероятность развития периферических отеков - наиболее частого нежелательного эффекта АК.
Тиазидные и «петлевые» диуретики, БАБ, ингибиторы АПФ и нитраты усиливают антиангинальный и гипотензивный эффекты АК. Таким же образом действуют амиодарон, хинидин, альфа-1-адреноблокаторы и антипсихотические лекарственные средства (нейролептики).
Антигипертензивный эффект АК ослабляют НПВП, особенно индометацин (задержка натрия и блокада синтеза простагландинов почками), альфа-адреностимуля- торы, эстрогены (задержка натрия), симпатомиметики и препараты кальция.
При совместном применении АК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT, усиливают отрицательный инотропный эффект и могут повышать риск значительного удлинения интервала QT.