Вирусная теория АБС. В 60—70-е годы текущего столетия главенствующее место занимала теория вирусного происхождения болезни. Первые опыты по экспериментальному воспроизведению АБС были сделаны Л.А.Зильбер в 1956 г. В обезьяньем питомнике г. Сухуми 7 обезьянам Macacus rhesus вводились экстракты из продолговатого и спинного мозга больных, умерших от АБС. Спустя год у обезьян были обнаружены амиотрофии, повышение рефлексов, потеря массы тела, нараставшие в течение 2 лет 6 мес. Одна из обезьян была убита, и гомогенат спинного мозга был введен еще 2 обезьянам. Пассажи мозга от этих обезьян поддержать не удалось. На втором пассаже обе обезьяны погибли от интеркуррентных заболеваний. У 2 обезьян была отмечена легкая неврологическая симптоматика, отсутствующая при последующих пассажах. Обезьяны, получившие инокуляцию мозга, наблюдались
свыше 5 лет, некоторые из них погибли от туберкулеза [Бунина Т., 1977].
В рамках сотрудничества России и США, обезьяны, находившиеся в Сухумском питомнике, были осмотрены неврологами и вирусологами обеих стран. У обезьян были отмечены симметричные амиотрофии, слабость нижних конечностей. Атрофий, фасцикуляций в языке не было. Подобные симптомы обнаруживались у других обезьян, не подвергавшихся инокуляции. Материал спинного мозга и ствола был послан в лабораторию CJ.Gibbs в 1962 г. Инокуляция была сделана 10 обезьянам Macacus rhesus. Наблюдения производились в течение 38 мес после инокуляции. Пять обезьян погибли от интеркуррент- ных заболеваний с различной симптоматологией (тяжелый паразитизм, диарея, дегидратация). Остальные 5 остались здоровыми [Gibbs С., 1964].
Ни в одном случае не обнаруживались признаки заболевания АБС. Однако эксперименты вновь производились [Brody J. et al., 1965], но уже на приматах, путем инокуляции им мозга от больного, погибшего от спорадического АБС. Никаких признаков заболевания отмечено не было, а также не было изменений в ЦНС.
В экспериментах на шимпанзе [Johnson R., 1969] вновь не подтвердилась возможность заболевания животных, а также перевиваемостъ мозга от больных АБС. На этом попытки трансмиссии АБС обезьянам были закончены. Гистопатологи- ческие исследования спинного мозга обезьян, заболевших после инокуляции материала от больных АБС [Зильбер JI. и др., 1962], были произведены ТЛ.Буниной (1964—1975). В спинном мозге обезьян мотонейроны передних рогов спинного мозга были сохранены, в некоторых из них в цитоплазме обнаруживались оксифильные включения. В белом веществе от перекреста пирамид до уровня Туш был распад миелина в пучках Голля с накоплением жиросодержащих продуктов. Надо заметить, что корешки и периферические нервы у этих животных не исследовались. Этот же материал был переслан в США для гистопатологических исследований, которые не подтвердили [Hirano A. et al., 1968] исследования ТЛ.Буниной, поскольку не было найдено различий в гистопатологической картине между спинным мозгом экспериментальных и контрольных обезьян.
Во время экспериментов с перевивкой мозга, проводившихся в Сухумском питомнике для обезьян, обследовали спонтанно заболевших обезьян, содержащихся по соседству с экспериментальными животными [Попова Л., 1967]. Две заболевшие спонтанно обезьяны не подвергались каким-либо инокуляциям. Основными признаками болезни были вялые параличи, но
с наличием гиперрефлексии. При гистопатологическом исследовании у животных был обнаружен распространенный деми- елинизирующий процесс в спинном мозге и периферических нервах. Демиелинизация определялась в задних канатиках и в меньшей степени в церебеллярном и боковом корково-спинномозговых путях. В периферических нервах была сегментарная демиелинизация. Наряду с поражением нервной системы были обнаружены язвенный колит, атрофия слизистой оболочки тонкого кишечника и кахексия. Как известно, демиелини- зирующие заболевания у обезьян, содержащихся в неволе (зоопарки, питомники), изучаются с начала текущего столетия [Ruch Т., 1959]. Клиническая картина демиелинизирующих заболеваний у животных полиморфна. Как и у человека, выделяют спинальный, церебральный, оптический типы болезни. Возможно, что в морфологических исследованиях, проведенных ТЛ.Буниной, демиелинизирующее поражение задних канатиков, вовсе не характерное для спорадического АБС, ошибочно отнесено к проявлениям этой болезни, чему способствовало отсутствие морфологического исследования периферических нервов и корешков. Невоспроизводимостъ дальнейших пассажей на обезьянах и отрицательные проверочные опыты на разных видах обезьян и приматах [Brody J. et al., 1965; Gibbs С. et al., 1969], а также нехарактерные изменения ЦНС при гистопатологическом исследовании не подтвердили вирусную природу АБС.
Подробный анализ опытов по трансмиссии АБС животным приведен потому, что перевивка мозга больных, погибших от АБС, производилась большому количеству обезьян и наблюдения продолжались около 20 лет. Последнее было теоретически оправдано, поскольку АБС включался в разряд медленных вирусных заболеваний, имеющих длительный инкубационный период, по аналогии с другими вирусными инфекциями, перевивающимися животным, например скрепи.
Поиски вируса в спинном и головном мозге погибших от АБС пока безуспешны [Weiner L. et al., 1980]. Тем не менее вирусная природа болезни еще не отвергнута: имеются предположения о роли полиомиелита в механизме развития АБС [Bartfeld Н. et al., 1982; Miller R. et al., 1986]. Выдвинута теория инфекции персистирующим вирусом острого полиомиелита, когда спустя много лет после перенесенного полиомиелита развивается АБС. Носительство персистирующего вируса может быть распространенным, поскольку соотношение паралитического и непаралитического полиомиелита при тяжелых эпидемиях составляет 2:5, при легко протекающих эпидемиях 10:25 и даже 1:100 [Gsell Q., 1949].
Таким образом, число инфицированных полиомиелитом в

соответствии с проведенными расчетами будет достигать 90— 99 % [Агшоп С. et al., 1990]. Взаимосвязь между перенесенным полиомиелитом и последующим заболеванием АБС изучается до сих пор [Dalakas М., 1990]. Как сообщил K.Zilka (1962), среди 121 заболевшего АБС у 11 в анамнезе был острый полиомиелит в детстве. Расчеты [Poskanzer D. et al., 1969] показали, что 1 из 353 пациентов, перенесших острый полиомиелит в детстве, имеет шанс в дальнейшем заболеть АБС, о чем свидетельствуют единичные, но хорошо документированные наблюдения типичного АБС после перенесенного в детстве острого полиомиелита. Высказаны предположения [Martyn С.,. 1969] о возможном росте числа больных АБС по мере старения, что рассматривается как позднее следствие субклинической персистирующей инфекции вирусом полиомиелита. Предполагают, что к концу настоящего столетия число заболевших АБС должно увеличиться, поскольку к этому времени больные, перенесшие полиомиелит в детстве, в период эпидемических вспышек 40—50-х годов, постареют до того возраста, когда АБС наиболее часто встречается. И напротив, к 2010 г. число заболеваний АБС снизится, поскольку основная масса населения в 60-е годы текущего столетия и позже вакцинирована против вируса острого полиомиелита.
Надо признать, что эти предположения пока не подтвердились. Столетие уже кончается, но особого роста и тем более каких-либо вспышек АБС не выявлено.
Развитие прогрессирующих амиотрофий у больных, перенесших острый полиомиелит в детстве, было поводом рассматривать постполиомиелитический синдром как поражение сохранившихся мотонейронов персистирующим полиовирусом. Однако попытки вьщелить полиовирус из ткани головного мозга больных классическим АБС [Ciemer N. et al., 1973] и от больных АБС, перенесших в прошлом полиомиелит [Roos R. et al., 1980], оказались безуспешными.
Рецидив латентной вирусной инфекции маловероятен, поскольку специфические антитела к вирусу полиомиелита при АБС редки. Связь между полиовирусом и АБС остается невыясненной. Исследования полиовируса с помощью чувствительной молекулярной техники, такие как реакция цепочки полимераз [Salazar-Grueso Е. et al., 1992], могут помочь определить, находится ли полиовирусный геном у здоровых людей и у больных АБС.
Длительный след в форме атрофических парезов и параличей остается в жизни больных после полиомиелита, перенесенного в детстве. В США имеется около 300 000 перенесших полиомиелит во время эпидемий 40—50-х годов. В настоящее время они живут с различной степенью резидуальных явлений.

В ряде недавних обзоров [Halstead L. et al., 1985] показано, что свыше 87 % больных после перенесенного полиомиелита страдают прогрессирующими атрофиями и слабостью мускулатуры. Эти клинические проявления названы постполиомиелитичес- ким синдромом (ППС). Развитие его нарушает установившийся “стиль жизни” и привлекает неврологов с давних пор. Одной из причин считаются физические нагрузки и функциональная декомпенсация оставшихся двигательных нейронов.
У здоровых людей число моторных единиц по мере старения постепенно снижается [McComas A, et al., 1973], но парезов и параличей не обнаруживается, поскольку имеется реиннерва- ционное замещение сниженного числа моторных единиц [Brown W., 1973] и с возрастом продолжается способность к ветвлению [Bradley W. et al., 1982].
На ЭМГ подтверждается увеличение плотности мышечных волокон. При АБС, напротив, способность к ветвлению снижена и реиннервация мышц, хотя и доказана, но не компенсирует нейрональную потерю. Другой характерной чертой старения является накопление липофусцина в нейроне, однако доказать количественную разницу в содержании его у нормально стареющих людей и больных АБС [McHolm G. et al., 1984] не удалось.
Снижение потенциалов двигательных единиц, по данным Л.Ф.Касаткиной (1991), происходит у всех обследованных больных ППС. По данным этого автора, сохраняющиеся в течение длительного срока (35—38 лет, 29—59 лет) мотонейроны еще способны осуществлять компенсаторную реиннервацию, но затем происходит их функциональное истощение, наступают дегенерация и гибель мышечных волокон. Об этом свидетельствует появление спонтанных фасцикуляций, положительных острых волн.
Постполиомиелитическая атрофия мышц клинически может напоминать АБС, но темп прогрессирования болезни и редкость поражения верхнего мотонейрона иные. ЭМГ позволяет дифференцировать эти различные процессы.
Теория медленных вирусных инфекций при АБС имела доминирующее значение почти 3 десятилетия. Затем значимость этого направления ослабела из-за отсутствия обнадеживающих результатов. Иногда исследования снова оживлялись, чему способствовали сведения о БМН при заведомо вирусных перевиваемых инфекциях, как, например, болезнь Крейтц- фельда—Якоба [Salazar-Grueso Е. et al., 1992], хотя неврологически имеются резкие отличия этих заболеваний от АБС. Возможность ассоциации АБС с другими вирусными инфекциями, концепция взаимодействий генов, вирусов и временных факторов обсуждаются до настоящего времени [Messer А., 1992].

Отдельные признаки АБС встречаются при вакуолярной мие- лопатии у больных СПИДом [Rowland L., 1994]. Этот вирус имеет определенную нейротропность, но все же ясных доказательств, подтверждающих эту связь с АБС, нет, а клинические различия слишком разительны. В природе встречаются естественные заболевания, напоминающие по клиническим проявлениям АБС. Одной из моделей является наследственная спинальная мышечная атрофия у британского спаниеля [Cork L. et al., 1979]. Другой моделью являются “качающиеся мыши”. Эта болезнь наследуется по зутосомно-рецессивному типу. Неврологические симптомы включают слабость, атрофию и преобладание контрактур в мышцах передних конечностей. Морфологические изменения концентрируются в переднероговых нейронах шейного отдела спинного мозга [Messer А., 1992]. В них отмечена вакуолярная дегенерация в зернистом эндо- плазматическом ретикулуме. Дегенерация начинается в теле нейрона, в процесс вовлекается проксимальный аксон вентральных корешков, что характерно для первичной аксонопатии со снижением скорости медленного аксонального транспорта и потери нейрофиламентов [Mitsumoto Н. et al., 1982]. Предполагается, что эти процессы определяют прогрессирующую дегенерацию мотонейронов.
Иммунные факторы при АБС. Значимость аутоиммунных механизмов при болезнях мотонейрона (БМН) становится все более доказательной. Типичные признаки АБС встречаются при заболеваниях раком различных органов [Norris F., 1992], но чаще при лимфомах и синдромах моноклональных, гаммо- патий. Парапротеины найдены у 4,8—9,0 % больных, имеющих БМН [Shy М. et al., 1986; Youngner D., 1990]. Обе цифры были выше, чем в контрольных группах. Лимфомы и БМН нередко обнаруживают при ретровирусных болезнях [Gardner М., 1985]. Связь с клеточным иммунитетом к полиовирусу найдена у 21 из 33 больных АБС [Kott Е. et al., 1976]. У здоровых людей и больных другими заболеваниями эта связь отсутствовала: Гуморальные ответы к вирусным антигенам полиомиелита, Кок- саки, инфлюэнцы А, краснухи, свинки, простого герпеса, ци- томегаловируса, опоясывающего лишая не отличались при АБС от контроля [Bartfeld Н. et al., 1982].
Антитела могут появляться в ответ на антиген опухоли и перекрестных реакций с мотонейронами, аналогично тому механизму, который имеется при синдроме Ламберта—Итона при злокачественной миастении. Иммуноглобулиновые депозиты, иммуноглобулин G и СЗ компонент комплемента обнаружены в глиальных клетках, мотонейронах спинного мозга и двигательной коры у Уз больных АБС, а также у людей, перенесших инфекционные болезни [Donnenfeld Н. et al., 1984].

Таким образом, имеются определенные доказательства ответственной роли аутоиммунных механизмов при БМН, а также идентификации возможных антигенных мишеней для формирования антител. Создание животных моделей также может пролить свет на способы воздействия антител, получение диагностических тестов для установления правильного диагноза и лечения.
Трофические факторы при АБС. Недавние успехи в молекулярной биологии привели к идентификации возможных факторов роста мотонейронов. Выделено несколько семей факторов роста, являющихся модуляторами выживания мотонейронов у взрослых особей.
Семья нейтрофинов объединяет фактор роста нервов (NGF), нейротрофины, выделенные из мозга (BDNF), нейтро- фины мышц и глиальных клеток. В эксперименте испытаны инсулиноподобный и многие другие факторы, стимулирующие рост нейронов в разных фазах развития млекопитающих. Применительно к АБС факторы роста могут иметь значение в клиническом испытании как потенциальные способы лечения [Elliott J. et al., 1996]. Так, комбинированная терапия нейро- трофинами, выделенными из мозга, и цилиарный нейротрофи- ческий фактор по сравнению с другими факторами роста успешно замедляют процесс потери мотонейронов при наследственной форме “качающихся мышей” [Mitsumoto Н., 1996]. Кроме положительного трофического влияния на мотонейроны, выяснена потенциальная токсичность некоторых факторов роста. Например, нейротрофин, выделенный из мозга в комбинации с NT-3, NT-4, заметно усиливает токсичность глюта- мата посредством повышения действия его на глютаматные рецепторы [Koh J. et al., 1995].
Метаболические расстройства. Одна из гипотез патогенеза АБС основана на дефиците энзимов, участвующих в восстановлении дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в мотонейроне. Проблема этих нарушений неясна. Не выяснен вопрос о том, почему мотонейроны больных АБС функционируют нормально, а затем быстро погибают в течение 1—2 лет.
W.Bmdley (1982) предполагает генетически обусловленное уменьшение активности одного из энзимов восстанавливающих ДНК. В результате происходит скопление поврежденной ДНК, которая не осуществляет нормальную транскрипцию РНК. Наступает дефицит синтеза структурного и энзиматического белка. Последнее еще более способствует ухудшению восстановления ДНК. Замкнутый круг, относящийся к ненормальному синтезу энзима, может объяснить и гибель нейронов с возрастом. В гипотезе об изменении синтеза ДНК содержится множество причинных факторов, относящихся к происхожде
нию АБС. Токсины, металлы тормозят многие энзимные системы, включая энергетический метаболизм. Предшествующие атаки полиовируса увеличивают необходимый для усиленного ветвления аксоплазматический объем оставшихся непораженными мотонейронов. В результате возрастают метаболические потребности перикариона мотонейрона с последующим нарушением энзиматической активности. В мотонейронах больных АБС и у животных, например у “качающихся мышей”, развиваются сходные метаболические расстройства вследствие энзиматических дефектов [Tandan R. et el., 1985], которые также упоминаются при старении, хронических дегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и др.
Влияние факторов окружающей среды в патогенезе АБС. Наибольшее значение принадлежит особенностям питания людей и эндемическому распространению болезни мотонейронов. Среди многих исследований, касающихся патологического влияния металлов, рассматривается избыточное или недостаточное содержание металлов в почве, воде. Высокая концентрация алюминия, марганца, низкая концентрация кальция и магния наблюдались в Гуаме, западной части Новой Гвинеи, где отмечено эндемическое распространение АБС в комплексе с деменцией [Yase Y., 1972].
Накопление кальция и кремния обнаружено в мотонейронах в форме гидрооксиапатитов алюминия [Yanagihara R., 1982], которые ухудшают аксональный транспорт белков ней- рофиламентов. Антитела к нейрофиламентам образуются вследствие лизиса и исчезновения пораженных клеток. Металлические комплексы в нейронах могут находиться в течение многих лет до выраженного заболевания. Затем по неясным причинам у одних больных развиваются признаки АБС, а у других — синдром паркинсонизма с деменцией. Приматы, у которых была диета с низким содержанием кальция и магния и высоким содержанием алюминия, как было в Гуаме, обнаруживали признаки заболевания мотонейронов.
Коррекция кальция в диете, модернизация источников питьевой воды снизили распространение заболеваний мотонейрона [Peri D. et al., 1982]. Избирательным токсическим воздействием на мотонейроны передних рогов спинного мозга, пирамид Беца обладают семена ложной саговой пальмы. Употребление их в пищу аборигенами Гуамы вызывало синдром АБС. В семенах содержится p-N-метиламин-L-аланин (ВМАА), который у обезьян также вызывает клинические проявления БМН [Carruto R. et al., 1988].
Хроническое употребление в пищу семян чины (Lathyrus sativus) вызывает латаризм, проявляющийся у человека спастической параплегией без признаков заболевания НМН [Row

land L., 1994]. После кормления обезьян семенами чины, содержащими токсин p-N-оксалил-амин-Ь-аланин (ВОАА), развивались спастические параличи вследствие поражения ВМН [Spencer P. et al., 1986].
Токсические свойства ВМАА и ВОАА являются сходными по химической структуре с глютаминовой кислотой [Weiss J. et al., 1980], которая оказывает влияние на ВМН и НМН.
В последние два десятилетия произошло существенное изменение подходов к исследованиям патогенеза и этнологии АБС, которые оценены как прорыв знаний в теоретических проблемах. Сюда относятся прежде всего генетические исследования по созданию модели трансгенных мышей, открытие гена АБС при семейных формах. Существенное значение приобрело расширение знаний о механизмах смерти нейронов и состояния апоптоза, роли токсичности некоторых возбуждающих нейротрансмитгеров, трофических и аутоиммунных факторов, гипотезы “аксостаза”. Большинство этих направлений имеет, по-видимому, стратегическое значение.
Теория “аксостаза” основана на анализе патологических процессов, происходящих в аксональном транспорте мотонейронов [Chou S., 1992]. Наибольшими нейронами организма являются двигательные мотонейроны передних рогов спинного мозга и пирамвды Беца. Они должны поддерживать интеграцию дендритов, часто протяженностью более 1 см, и аксон, достигающий 100 см. В аксоне имеются непрерывные потоки, через которые клеточное тело направляет структурные и функциональные белки на периферию и получает обратные сигналы. Ортоградный транспорт бывает 2 видов: а) быстрый — 400 мм в день, идущий в обоих направлениях и транспортирующий связанные с мембраной белки и гликопротеиды, б) медленный — несколько миллиметров в день, транспортирующий сети микрофиламентов, микротрубочек, нейрофиламентов, как компонент “а” (0,1—2 мм в день), а также большой комплекс растворимых белков, как компонент “б” (2—4 мм в день). Ретроградный аксональный транспорт несет эндогенные (аминокислоты, фактор роста нервов) и экзогенные (токсин столбняка, вирус полиомиелита, простого герпеса, бешенства, лек- пин пероксид азы хрена и др.) субстанции от терминальных аксонов к клеточному телу со скоростью свыше 75 мм в день.
Морфологические исследования аксонального транспорта в биоптатах двигательных веточек периферических нервов больных АБС выявили уменьшение скорости ретроградного аксонального транспорта и, следовательно, связи терминального аксона с перикарионом [Bieuer A. et al., 1987]. В межреберных нервах больных АБС еще до развития признаков нейрональной

дегенерации появляются изменения белков микротрубочек [Binet S. et al., 1988].
Ультраструктурные исследования проксимального аксона и аксонального бугорка мотонейронов переднего рога спинного мозга больных, умерших от АБС [Sasaki S. et al., 1996], показали нарушение быстрого аксонального транспорта. Гладкий эндо- плазматический ретикулум теряет структуру: происходит скопление митохондрий, лизосом, Леви-подобных телец, эозинофильных и гиалиновых включений, липофусциновых гранул, особенно в аксональном бугорке. Присутствие этих необычных структур является отражением дисфункции аксонального транспорта. Применительно к возможной этиологии АБС еще ранее вьщвинута концепция “аксостаза” [Chou S., 1992]. Ней- ротоксические факторы путем ретроградного транспорта избирательно поражают нейрон, создавая феномен “суицидального транспорта”. Ухудшение медленного транспорта в аксоне сопровождается скоплением нейрофиламентов, набуханием проксимального аксона и последующей дистальной аксональной атрофией, а также вторичной демиелинизацией, характерной для центральной дистальной аксонопатии или “ретро1радного умирания” — “dying back”.
Определенную значимость в развитии ранних морфологических изменений мотонейронов при АБС имеет теория аутоиммунитета [Smith R. et al., 1996], основанная на появлении антител к зарядам входа кальциевых каналов. Пассивный перенос фракций, содержащих иммуноглобулин, мышам вызывает изменения нервно-мышечных соединений, сходные с таковыми при спорадическом АБС. У животных эта изменения отражают расстройства внутриклеточного Са2+ гомеостаза, и раннее повреждение пластинчатого комплекса в мотонейронах в форме набухания и фрагментации. Иммуноглобулины от больных спорадическим АБС вызывают зависимый от Са2+ апоптоз клеток вследствие оксидатавных повреждений. Апоптоз, обусловленный иммуноглобулином от указанных больных, регулируется присутствием связанных белков, которые могут модулировать избирательную ранимость нейронов при спорадическом АБС.
Токсические свойства нейротрансмитгеров. Воздействие возбуждающих аминокислот глютамата и аспартата на мотонейроны основано на повышении их содержания в цереброспинальной жидкости у больных АБС в 2—3 раза [Rothstein J. et al., 1992]. Процесс воздействия этих нейротрансмиттеров в условиях патологии, по-видимому, связан с активацией “рецепторов нейрональной смерти”, из которьвинаибалее значимым является N-Methyl-D-Aspartate (NMDAs)i
Затем присоединяется серия внутри^еточных йейрря'окй»*'

ческих изменений: избыточное поступление кальция, активация оксидантных энзиматических путей, включающих увеличенное образование окиси азота, пероксинитрита, анионов су- пероксидазы [Choi D., 1988]. Даже нормальная глютаминерги- ческая синаптическая передача при нарушении метаболизма в нейроне может вести к его дегенерации. Типичными признаками ее являются набухание цитоплазмы, вакуолизация митохондрий и эндоплазматического ретакулума, приводящих к апоп- тической форме нейрональной дегенерации [Rothstein J., 1996]. Гипотеза о нейротоксических свойствах глютамата послужила поводом для разработки новой терапевтической стратегии АБС. В качестве тормозящего действия предложен антиглюта- матный агент рилютек (рилюзол). Нейрофармакологической основой его является 2-aMHHo-6(trifluoromethoxy)Benzothiazol РР 54276 как возможный антагонист возбуждающих аминокислот с антиконвульсивными свойствами. Препарат относится к ней- ропротекгорам, задерживающим освобождение глютамата. Рилюзол оказался наиболее эффективным при бульбарных формах АБС [Bensimon G. et al., 1994].
Молекулярная генетика в проблеме АБС. Механизмы избирательной гибели мотонейронов при АБС до настоящего времени остаются невыясненными, но в последние 2 десятилетия наступил большой прогресс в молекулярной генетике, в раскрытии причин возникновения семейного АБС и приближении к пониманию механизмов смерти мотонейронов.
Спорадические формы АБС, как известно, составляют 90 % всех случаев, 10 % относятся к семейным формам. Передача болезни осуществляется аутосомно-доминантным и аутосом- но-рецессивным способами. Доказано, что 20 % аутосомно-до- минантного семейного АБС связано с хромосомой 21q21 [Sid- dique Т. et al., 1991] и ассоциируется с мутацией в гене метал- лоэнзима Си—Zn супероксвд дисмутазы [Rosen D. et al., 1993]. Генетический локус для оставшихся 80 % доминантно наследуемого семейного АБС не идентифицирован. СОД 1 (супероксид дисмутазы) является группой энзимов, которые катализируют конверсию аниона супероксидазы (02~) в перекись водорода и кислород. СОД 1 обеспечивает защиту клеток против (02~) и его токсических производных [Pardo A. et al., 1995, цит. Siddique et al., 1996]. СОД 1 присутствует в цитоплазме большинства клеток, включая эритроциты, и в изобилии — в мотонейронах. Прорыв знаний в генетической теории семейного АБС впервые был достигнут на модели трансгенных мышей воспроизведением параличей и доказательствами избирательной смерти мотонейронов. Поражение нейрофиламенгов мотонейронов получило экспериментальное обоснование конструкцией трансгенных мышей. Нейрофиламенты в мотоней
ронах в 3—4 раза превышают нормальные уровни, что приводит к прогрессирующей потере их кинетической активности, мышечной атрофии и параличам.
В патогенезе болезней мотонейрона процессы в нейрофи- ламентах у мышей напоминают патологию, обнаруживаемую при болезни человека [Cleveland D. et al., 1996]. К числу ранних патологических изменений мотонейронов спинного мозга относят фрагментацию пластинчатого комплекса. Этим изменениям предшествуют микровезикушщия больших переднероговых нейронов и появление больших вакуолей, происходящих из грубого эндоплазматического ретикулума и дегенерирующих митохондрий.
В конце процесса микровезикулярные изменения исчезают и наступает атрофия передних рогов вследствие потери нейронов [Hira.no А., 1996].
Таким образом, впервые получены прямые доказательства, что в патогенезе семейного АБС (доминантное наследование) имеет значение мутагенный ген СОД 1 [Siddique Т. et al., 1996].
Анализ генетической связи, идентификация мутаций в СОД 1 открывают новую серию исследований патогенеза АБС. Модели трансгенных мышей, воспроизводящих мутантную СОД 1, могут быть использованы для поисков защитных терапевтических агентов, воздействующих на нейродегенеративный процесс при АБС, а также модификации моделей трансгенных мышей для развития патогенетических исследований спорадического АБС.
Заключение
История научных исследований, посвященных АБС, с момента первого описания, свыше 120 лет назад, и до настоящего времени состоит из разных подходов к изучению патогенеза и поиску причин этой крайне тяжелой болезни. Главным является раскрытие причины и механизма избирательной смерти мотонейронов.
В последние годы наблюдается прорыв знаний в генетической теории семейного АБС. Впервые получены прямые доказательства значимости мутантного гена Си—Zn супероксид дисмутазы, открывающие новую серию исследований дегенерации мотонейронов на модели трансгенных мышей. Все это существенно важно и для спорадического АБС.
Выдающееся значение имеют работы, посвященные токсичности глютамата, неконтролируемому поступлению Са++ в нейрон, свободным радикалам, нейротрофическим факторам, изменениям цитоскелета и апоптозу.
Вместе с тем клиническая неврология пока еще не распо-

латает нейрофармакологическими препаратами, замедляющими процесс болезни. Попытки в этом направлен™ сделаны, но все же болезнь остается некурабельной. Серьезной задачей является создание доступной для больных функциональной независимости с помощью различных устройств, организации домашнего ухода, связи с окружающим миром, психологической поддержки. Существенное значение приобретает использование различных приборов и аппаратов ИВЛ, облегчающих жизнь больных в критических ситуациях.