ЭНДОГЕННАЯ ОПИОИДНАЯ СИСТЕМА В МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ БОЛЕВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

  Впервые эндогенные морфиноподобные вещества (фракции олигопептидов) были выделены в 1976 г. из крови A. Pert и получили название эндорфинов и энкефалинов. На основании исследования биосинтеза и секреции эндогенных опио- идных пептидов, их связывания с клетками-мишенями и последующего метаболизма отечественными и зарубежными учеными было сформулировано понятие об эндогенной опиоид- ной системе [Галанов Е. В., 1986].
Было показано, что эндогенная опиоидная система принимает активное участие в регуляции различных функций и состояний организма человека, в том числе в формировании острого и хронического болевого синдрома. Установлено, что эндорфины и энкефалины обладают анальгетической активностью, превышающей у некоторых из них по мощности анальгетический эффект морфина. Причем анатомическое распределение эндогенных опиоидов соответствует участкам ЦНС, вовлеченным в процесс передачи болевых импульсов.
В настоящее время известно уже около 30 активных соединений эндогенных опиоидных пептидов, которые обладают в той или иной степени фармакологическим сходством с морфином. По физиологической значимости выделяют три различных отдела эндогенной опиоидной системы: эндогенная опиоидная система мозга, гипофиза и надпочечников. Вопрос
о              роли эндогенных опиоидов как нейротрансмиттеров до настоящего времени окончательно не решен, хотя некоторые свойства энкефалинов характерны для медиаторов. Более оправдана точка зрения, согласно которой энкефалины следует считать нейромодуляторами, обладающими пресинаптическим действием на терминали [Ашмарин И. П., 1977].
Известно, что эндогенные опиоидные пептиды образуются в основном в ЦНС в результате расщепления трех предшественников, дающих начало соответственно трем группам эндогенных опиоидов: эндорфинам, энкефалинам и динорфинам [Chretien N., Seidah N., 1984]. Установлено, что эндорфины образуются при расщеплении проопиомеланокортина в секторных гранулах аденогипофиза. Биосинтез энкефалинов, так же как и эндорфинов, осуществляется путем расщепления молекулы предшественника — препроэнкефалина.
Ранее была установлена последовательность кодовой ДНК комплементарной матричной РНК, кодирующих предшественников динорфина — препродинорфин, состоящий из 256
аминокислотных остатков [Kakidani et al., 1982]. В разных отделах мозга из одного предшественника в зависимости от специфической активности ферментных комплексов образуются различные метаболиты. С помощью радиоиммуногистохими- ческих методов анализа установлена локализация основных нейропептидов в ЦНС и периферических тканях. В ЦНС эн- дорфины вырабатываются в гипоталамусе и гипофизе, а иммуногистохимически установлено, что p-эндорфин локализуется в телах нервных клеток гипоталамуса.
Наиболее широко в ЦНС по сравнению с другими эндогенными опиоидами представлены энкефалины. Предполагают, что энкефалины вырабатываются в гипоталамусе [Ашмарин И. П., 1977], подразделяются на метионин-энкефалин и лейцин-энкефалин и являются производными липотропина. Динорфин-иммунореактивные клеточные тела обнаружены в мозге шире, чем p-эндорфин, и наибольшее количество ди- норфин-иммунологических клеток отмечено в гипоталамичес- ких ядрах [Weber Е. et al., 1983].
Следует отметить, что в гипофизе представлены практически все эндогенные опиоидные пептиды. Таким образом, на основании данных литературы можно заключить, что в мозге существует по крайней мере несколько независимых опиатер- гических систем. Особо обращает на себя внимание тот факт, что эндогенные опиоидные пептиды, ведущие начало от одного предшественника, распределены по отношению друг к другу в количественном отношении неравномерно. Последнее обстоятельство указывает на региональные различия в расщеплении ферментами их предшественников и может быть связано со специфической физиологической ролью эндогенных опиоидных пептидов в каждой из структур. Кроме того, наряду с эндорфинами и энкефалинами из ткани головного мозга выделены пептиды, являющиеся эндогенными антагонистами и агонистами — антагонистами опиоидных пептидов, что свидетельствует о возможном эндогенном механизме блокады действия данных пептидов.
Эндогенные опиоидные пептиды обнаружены также во всех отделах вегетативной нервной системы на пре- и пост- ганглионарном уровне симпатического и парасимпатического отделов. Кроме p-эндорфина и динорфинов, в некоторых периферических тканях (кишечнике, надпочечниках) найдены метионин-энкефалин и лейцин-энкефалин [Lang R. et al.,
  1. . В 1973 г. экспериментальными исследованиями подтвердилось наличие рецепторов связывания опиатов с микро- сомами клеток мозга, а также доказано существование целого ряда специфических рецепторов для опиатных пептидов, отличающихся по своей чувствительности к определенным морфиноподобным лигандам [Клуша В. Е., 1984]. В целом распределение этих рецепторов связано с распределением эндо
    генных опиоидных пептидов. Вне ЦНС рецепторы опиоидных пептидов обнаружены в вегетативных ганглиях, нервных тер- миналях внутренних органов, надпочечниках, слизистой оболочке кишечника, почках, печени и на гладкомышечных клетках желудка.

Рассматривая локализацию опиатных рецепторов по отношению к ноцицептивной системе, следует отметить их особую плотность в области заднего рога спинного мозга — области терминалей первичных афферентов и II слоя Rexed — студенистого вещества. Последние имеют большое значение в клинической практике при длительной эпидуральной аналгезии морфином и его производными, которые, воздействуя на данные участки скопления опиатных рецепторов, вероятно, приводят к уменьшению выделения медиаторов и блокаде или уменьшению проведения ноцицептивных импульсов. Эндогенные опиоидные пептиды высвобождаются нервной тканью, а механизм их высвобождения тормозится Са+, при этом подобно другим нейромедиаторам эндогенные опиоидные пептиды могут подвергаться обратному захвату [Раевский К. С.,
1982].
Считают, что p-эндорфин, циркулирующий в плазме крови, имеет в основном гипофизарное происхождение и его фоновый уровень поддерживается преимущественно за счет высвобождения из передней доли гипофиза. В период стрессовых ситуаций повышение p-эндорфина в плазме крови обусловлено высвобождением его из передней доли гипофиза. Сравнительная характеристика анальгетической активности разных эндогенных опиоидов установила, что наиболее мощное анальгетическое действие оказывает p-эндорфин. Некоторые исследователи полагают, что определение уровня р-эндо- фина в плазме крови может считаться одним из показателей степени выраженности болевых и стрессовых реакций, а также при оценке эффективности проводимой аналгезии [Куш- линский Н. Е. и др., 1985]. Люди с высоким содержанием опиоидов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на нарастающий по интенсивности болевой стимул отвечают снижением чувствительности к нему, а люди с меньшим содержанием опиоидов, наоборот, отвечают повышением чувствительности.
Механизмы антиноцицептивного действия агонистов опиоидных рецепторов чрезвычайно сложны. Опиоидные рецепторы и эндогенные опиоидные пептиды связаны непосредственно с ноцицептивными путями и со структурами лимбического круга, формирующими эмоционально-эффективные компоненты болевой реакции. Уже на уровне спинного мозга эндогенные опиоидные пептиды участвуют в торможении передачи эфферентной импульсации, поступающей по тонким неми- елинизированным волокнам, медиатором которых может быть субстанция Р, на нейроны V—VII слоев спинного мозга, даю
щих начало спиноталамическим путям [Hant S., Ninkovio М., 1983; Zieglansberger W., 1984].
На уровне ретикулярной формации также наблюдается избирательное торможение ноцицептивных реакций нейронов под воздействием эндогенных опиоидных пептидов. Аналогичные избирательные действия по отношению к ноцицептив- ной импульсации эндогенных опиоидных пептидов имеют место на уровне неспецифических ядер таламуса, принимающих активное участие в формировании ноцицептивного афферентного потока. Однако, кроме тормозящего влияния агонистов опиоидных рецепторов на клеточные элементы, они способны активизировать нейроны структур, которые являются ключевыми в эндогенной антиноцицептивной системе: ретикулярное гигантоклеточное ядро, центральное серое вещество, нейроны ядер шва. Указанные структуры дают начало нисходящим бульбоспинальным путям, стимуляция которых приводит к аналгезии. Нисходящие пути являются серотонинергически- ми и энкефалинергическими.
В формирование механизмов аналгезии вовлекаются разные опиоидные рецепторы в зависимости от конкретного типа ноцицептивной стимуляции. В реализации антиноцицептивной активности ЦНС участвуют преимущественно ц-опио- идные рецепторы и ц,-рецепторы, в области задних рогов спинного мозга — ц-опиоидные рецепторы и ji-рецепторы [Cousin М., Mather I., 1984]. В реализации центрального ноцицептивного действия эндогенных опиоидных пептидов активно участвуют серотонин и дофаминергические системы мозга. Блокирование серотонина и адренергических механизмов снижает антиноцицептивную активность агонистов опиоидных рецепторов.
Установлено, что все наркотические анальгетики имеют определенную точку приложения в ЦНС, воспроизводя эффект эндогенных пептидов. Это позволило не только пересмотреть механизмы боли, но и создать теоретические предпосылки для разработки принципиально нового метода лечения хирургических болевых синдромов — спинальной аналгезии [Бассалык Л. С. и др., 1986].
В настоящее время метод эпидурального введения морфина находит все большее применение и признание; при этом эпидуральное введение наркотических анальгетиков вызывает длительную блокаду афферентной болевой чувствительности, практически не оказывая влияния на другие виды чувствительности.
Клиническими наблюдениями и экспериментальными исследованиями показана связь между концентрацией эндогенных опиоидных пептидов мозга, ЦСЖ, плазмы крови, уровнем болевой чувствительности и происхождением болевого синдрома. Непосредственно на болевую стимуляцию повыша
ется уровень эндогенных опиоидов в периферической крови, ЦСЖ и отдельных структурах мозга.
Однако если боль имеет органическое и неврологическое происхождение, то эндогенные опиоидные пептиды в ЦСЖ снижены, а при психогенном характерные боли повышены. Особенно четко эта зависимость проявляется у больных с хроническим болевым синдромом. У последних концентрация опиоидов, в частности p-эндорфина, в ЦСЖ снижена по сравнению с контролем, что, вероятно, связано с истощением эндогенной опиоидной системы у больных с хроническим болевым синдромом. У больных с наличием хронического тригеминального болевого синдрома в фазе обострения, у большинства из которых тригеминальные пароксизмы тяжелые, также отмечено снижение концентрации p-эндорфина в плазме крови. В то же время уровни мет- и лейэнкефалина в меньшей степени отражали болевой синдром, связанный с системой тройничного нерва. Пониженный по сравнению с контрольной группой уровень p-эндорфина в плазме крови у этих больных может указывать либо на усиленное связывание данного пептида с рецепторными зонами эндогенной опиоидной системы, ответственными за регуляцию сенсорного ноци- цептивного потока, либо на "истощение" источника продукции р-эндорфина.
Поскольку считается, что p-эндорфин является продуктом деградации p-липотропина — гормона нейрогипофиза, а на синтез последнего оказывает влияние гипоталамус, можно предположить, что медикаментозная или физиотерапевтическая стимуляция средних структур мозга способна вызвать ан- тиноцицептивный эффект. Изучение уровней p-эндорфина в плазме крови больных с болевыми синдромами в области лица и головы позволило М. Н. Пузину и соавт. (1989) отметить разнонаправленные сдвиги в эндогенной опиоидной системе. Авторы обнаружили снижение концентрации нейропептида после проведенного лечения в группе больных мигренозной невралгией и вегеталгиями лица, а также отсутствие изменений уровня p-эндорфина у больных невралгией тройничного нерва.
Полученные результаты позволили исследователям предположить, что отсутствие изменений уровня p-эндорфина у больных невралгией тройничного нерва в определенной мере подтверждается теорией F. Sicuteri (1978), согласно которой головная боль развивается у субъектов с пониженной реактивностью противоболевых (в частности, опиоидной) систем, представляет собой врожденный генетический дефект и является самостоятельным заболеванием. Иначе говоря, в данном случае механизмы аналгезии, вероятно, "работают" без значительного участия опиоидной системы. Понижение уров -w p-эндорфина у больных мигренозной невралгией объясняется,
по-видимому, вторичным вовлечением эндогенной опиоид- ной системы в антиноцицептивные процессы.
У больных невропатиями тройничного нерва обнаружено истощение опиоидной системы в результате хронического болевого синдрома и восстановление ее функциональной активности в процессе проводимой терапии. Доказано, что механизм обезболивающего действия антидепрессантов и нейролептиков имеет отношение к эндогенной опиоидной системе, воздействуя на центральные механизмы нейротрансмитгеров. Эти препараты используются как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами при потенцировании аналгезии при болевых синдромах в области лица.
В настоящее время существует несколько гипотез, пытающихся объяснить феномен отраженной боли от триггерных точек или внутренних органов.
Гипотеза периферического разветвления аксона: сигнал от сенсорного нейрона через коллатерали его аксона поступает к нервным элементам в разных областях тела. Если нейрон передает ноцицептивную информацию, то она воспринимается как боль в тех областях, куда поступила эта информация. Отраженная боль при наличии миофасциальной триггерной зоны может быть объяснена тем, что одна из коллатералей сенсорного нейрона оканчивается в зоне триггерной точки, а другие — в отдельных от мышцы участках тела. Однако данных о наличии обширных разветвлений отдельных аксонов с висцеральными и соматическими коллатералями в литературе нет.
В основе конвергентно-проекционной гипотезы лежит конвергенция кожных и мышечных афферентных волокон на одном нейроне спинного мозга. Предполагается, что сенсорная кора "интерпретирует" ноцицептивные ответы данных нейронов как боль, идущую от кожных структур. Поэтому интенсивная импульсация, поступающая на эти нейроны от висцеральных органов или мышц, расценивается на корковом уровне так же, как боль в соответствующих участках кожи.
Конвергентно-фасилитационная гипотеза предполагает, что нормальная фоновая активность сенсорных афферентов в определенной зоне значительно облегчается аномальной афферентной активностью, поступающей из висцеральных органов, что приводит к ощущению боли в этой зоне. Предложенный в данной гипотезе механизм допускает снятие отраженной боли при анестезии болезненного участка кожи. Однако локальная анестезия снимает боль на период времени, значительно превышающий длительность анестезии. Объяснение этого феномена различное. Некоторые исследователи полагают, что, помимо конвергентно-фасилитационного механизма, в ЦНС существует реверберационная обратная связь [Melzack R.,
1981], другие, что описанный выше феномен конвергенции связан скорее с растормаживанием, а не с облегчением фоновой активности на уровне нейронов задних рогов спинного мозга [Kerr F., 1975].
Гипотеза рефлекторного сужения сосудов, кровоснабжающих нервы, объясняет висцеральные боли ишемией чувствительных нервов и предложена J. Roberts в 1948 г.
Гипотеза вегетативной болевой обратной связи теоретически может возникнуть, если вегетативные нервные волокна рефлекторно выделяют ноцицептивные вещества в зону отраженной боли [Zimmerman М. et al., 1980].

Источник: Пузин М. Н., Вязьмин А. Я., «Болевая дисфункция височно-нижнечелюстного сустава» 2002

А так же в разделе «  ЭНДОГЕННАЯ ОПИОИДНАЯ СИСТЕМА В МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ БОЛЕВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ »