Скринингу на синдром Дауна по возрасту можно отвести роль родоначальника пренатальных скринирующих программ. Основы и принципы этого скринингового исследования изложены ранее [133]. Принимая во внимание доступность осуществления этого типа скрининга, представляется целесообразным остановиться подробнее на проблемах организации и эффективности пренатального скрининга у женщин разных возрастных категорий.
Фундаментом этого скрининга служит аксиома, что каждая беременность может завершиться рождением ребенка с синдромом Дауна и некоторыми другими хромосомными болезнями, однако, вероятность такого события от пубертата до менопаузы (15-45 лет) у одной и той же женщины, независимо от числа рожденных ею за этот период детей, меняется. На основе многочисленных наблюдений о частоте рождения детей разработаны и широко используются при медико-генетическом консультировании различные таблицы, в которых данные о риске для каждой возрастной категории могут заметно варьировать. Причиной этих погрешностей является снижение вероятности рождения больного ребенка за счет гибели 50-99 % плодов с хромосомной патологией по мере прогрессирования беременности. Например, вероятность обнаружения трисомии 21 у плода в 9-14 недель у 35-летней женщины составляет 1/175, в 15-20 недель — 1/258 и на момент родов — 1/385 [178]. Аналогичная тенденция наблюдается в отношении трисомии 21 и в других возрастных группах. Парадоксально, но общая частота хромосомной патологии, согласно полученным нами результатам пренатальной диагностики, в I и II триместрах практически не меняется (см. главу 5). Если же рассматривать эту частоту в пределах возрастных групп, например, в группе беременных старше 39 лет, то результативность пренатального кариотипирования в I триместре (7,3 %) действительно оказывается в 1,5 раза выше, чем во II (5,0 %) (табл. 9.4, группы 3 и 2 соответственно).
Таблица 9.4. Результаты пренатального кариотипирования в I и II триместрах беременности в разных возрастных группах за 2002—2003 гг. (собственные данные)

Характеристика группы		Риск синдрома Дауна по результатам биохимического скрининга	Численность группы	Выявлено хромосомной патологии у плода
				Всего, %	С трисомией 21, %
1	lt; 39 лет	gt; 0,5	435	10* (2,3 %)	7** (1,6 %)
2	gt; 39 лет, II триместр, всего в т.ч. риск:		411	21 (5,1 %)	13 (3,2 %)
	2а)gt; возрастного	gt; 0,5	20	3 (15,0 %)	2 (10,0 %)
	2б)lt; возрастного	lt; 0,5	49	1 (2,0 %)	0 (0 %)
	2в) только возрастной	нет данных	342	17 (5,0 %)	11 (3,2 %)
3	gt; 39 лет, I триместр (только возрастной риск)		232	17 (7,3 %)	10 (4,3 %)

* В том числе 4 у беременных 35-38 лет. ** В том числе 3 у беременных 35-38 лет.
Поэтому при определении риска хромосомных болезней в рамках пренатального скрининга по возрастному фактору корректно использовать только те таблицы, в которых учитывается срок беременности на момент консультирования [178, 749].
Рассматривая скрининг по возрасту в качестве классического примера скрининговой программы, в первую очередь необходимо определить границу, разделяющую беременных на группы высокого и низкого возрастного риска. Известно, что экспоненциальный рост рождения детей с синдромом Дауна отмечается у женщин с 35-летнего возраста. Поэтому именно этот возраст повсеместно признан критическим («переломным») в плане риска синдрома Дауна у плода. Однако как пограничное значение (cut off в рамках скрининга) для разделения на группы высокого и низкого риска возраст беременных варьирует в разных странах от 34 до 40 лет. Политика пренатального скрининга по возрасту определяется уровнем финансирования всей службы пренатальной диагностики и предполагает, в основном, скрининг на синдром Дауна как наиболее социально-значимой патологии. При этом необходимо помнить, что чувствительность скрининга (т. е. выявляемость патологии при избранном значении cut off) зависит от возрастного состава всех беременных в регионе, однако на возрастную категорию беременных старше 35 лет придется не более 30 % всех случаев синдрома Дауна. Напомним также, что в отличие от трисомии 21, имеющей экспоненциальную возрастную зависимость, частота трисомий 16, 13 и 18 растет линейно с возрастом матери, а такие геномные мутации как триплоидия, моносомия Х, а также более редкие трисомии по хромосомам групп А, В и С вообще не являются возрастзависимыми [395, 514]. Очевидно, что сдвиг порога риска к концу репродуктивного возраста приведет к снижению уровня ложноположительных результатов, однако в целом не решит проблему профилактики хромосомной патологии.
Проиллюстрируем эти положения на примере статистических данных по Санкт-Петербургу. Так, за период 1987-2003 годы в нашем городе наблюдалась не только динамика числа новорожденных, но и перераспределение возрастной структуры их матерей. Основная тенденция — ежегодное существенное снижение общего числа родов с 76 тыс. в 1987 году до 32 тыс. в 1993 году и незначительном росте до 42 тыс. к 2003 году В периоды снижения (1988-1993 годы) и стабилизации (1994-1997 гг.) рождаемости изменение возрастной структуры матерей происходило исключительно за счет перераспределения численности родов в «младших» (до 24 лет) и «средних» (25-34 года) группах. Доля матерей 35-39 лет колебалась в пределах 1 % (6,1-7,0 % от всех родивших), а в возрасте gt; 40 лет — оставалась практически постоянной (1,1—1,4 %) [141]. Частота рождения детей с синдромом Дауна за эти годы постепенно снижалась — с 1,34 до 0,87 %, с другими хромосомными болезнями — с 0,18 до 0,12 % [197]. Сокращение рождаемости детей с хромосомной патологией было достигнуто преимущественно за счет прерывания беременности по результатам ПД у женщин старше 35 лет (табл. 9.5). Однако в целом возрастная структура матерей, родивших детей с синдромом Дауна и другими хромосомными болезнями, практически не изменилась. Так, частота рождения детей с синдромом Дауна у матерей gt; 39 лет по-прежнему остается самой высокой (1,13 %), а на долю матерей «старшей» возрастной группы gt; 35 лет приходится 34 % (54 из 159) всех детей с синдромом Дауна, родившихся в Санкт-Петербурге в 2000-2003 гг. (табл. 9.5).
Группа «возрастных» беременных, направляемых на инвазивную пренатальную диагностику, является одной из самых многочисленных.
Таблица 9.5. Вклад пренатальной диагностики в частоту рождаемости детей с синдромом Дауна в Санкт-Петербурге (по данным мониторинга за 2000—2003 гг.)

Возрастная группа	Новорожденные с синдромом Дауна *		Прервано беременностей по результатам ПД
	число	частота, %
gt; 19 лет	и	0,096 ± 0,029	0
20-24 года	34	0,065 ± 0,011	3
25-29 лет	30	0,061 ± 0,011	7
30-34 года	30	0,118 ± 0,022	7
35-38 лет	18	0,196 ± 0,046	9
gt; 39 лет	36	1,13 ± 0,193	32
Итого	159	0,104 ± 0,008	58

* См. [197].
Однако ее удельный вес в общей структуре показаний к инвазивной ПД может варьировать в широком диапазоне (34-83 % от всех диагностик) [271, 287, 816, 887], что связано не столько с возрастным составом беременных в регионе, сколько с избранным в качестве порога возрастным риском. В частности, доля «возрастных» беременных среди всех цитогенетических пренатальных диагностик, выполненных в Санкт- Петербурге, составляла 75 % при cut off = 35 лет и 50 % при cut off =39 лет. При этом инвазивная ПД осуществлялась в 2000-2004 годы не более чем у 1,5 % всех беременных «старшей» возрастной группы gt; 35 лет.
Значение порогового риска (в данном случае возраст беременной) определяет не только численность группы высокого риска, но и эффективность пренатального кариотипирования.
Так, суммарная частота выявленной пренатально хромосомной патологии в группе беременных старшего репродуктивного возраста (gt; 35 лет), согласно нашим данным, составляет 4,25 % (173 из 4068). Большинство хромосомных аномалий представлено анеуплоидиями, среди которых лидирует трисомия 21, на долю которой приходится 54 % всех аномалий (93 случая). При этом в группе 35-38-летних (1568 беременных) зарегистрировано 46 хромосомных патологий (24 из них — трисомия 21), а в группе 39 лет и старше (2500 беременных) — 127 (69 — трисомия 21). Общая эффективность пренатальной диагностики хромосомных болезней в этих группах составила соответственно 2,9 и 5,1 %, синдрома Дауна — 1,5 и 2,8 %. Интересно отметить, что в возрастном диапазоне 35-38 лет почти половина всех случаев хромосомной патологии у плода (22 случая из 46) и более 2/3 — с трисомией 21 (17 из 24) оказалась у 37-летних беременных. По общей эффективности диагностики (22 случая из 405, т. е. 5,4 %), эта возрастная категория не отличается от женщин в возрасте 41 года (23 из 457, т. е. 5,0 %), а по частоте синдрома Дауна у плода даже ее превосходит (17 и 14 случаев, или 4,2 и 3,1 % из всех диагностик в возрастной группе соответственно). Эти данные в целом согласуются с результатами десятков тысяч пренатальных диагностик, выполненных в различных лабораториях мира. Сравнивая данные разных центров, уместно напомнить, что ведущим методом ПД хромосомных болезней в зарубежных странах, например, во Франции, является амнио- центез (II триместр беременности), тогда как на долю хорионбиопсий в I триместре беременности приходится 5-6 % инвазивных вмешательств. Частота хромосомной патологии у плодов (возраст беременной gt; 38 лет) на 80 795 исследований составила 3,2 % [376]. В нашей работе предпочтение отдается кариотипированию по клеткам цитотро- фобласта. При этом 30-40 % диагностик проводится до 14-й недели беременности, а плоды с хромосомной патологией в группе беременных gt; 35 лет (173 из 4068) встречаются на 30 % чаще (см. выше).
Таким образом, частота выявленной хромосомной патологии у плодов в группах возрастного риска может варьировать, что определяется объемом исследований, спецификой выбора возрастных критериев для пренатального кариотипирования, а также сроками беременности, при которых проводится инвазивная ПД. Однако в любом случае, категория беременных старшего репродуктивного возраста является одной из наиболее представительных, а эффективность хромосомной патологии в этой группе не превышает 5 %.
Логично предположить, что эффективность пренатальной диагностики хромосомных болезней у беременных группы высокого риска по возрасту можно повысить, используя при расчете риска результаты других типов пренатального скрининга — биохимического и ультразвукового.
Анализ собственных данных (табл. 9.4) показывает, что использование биохимического теста у беременных 39 лет и старше при биохимическом cut off = 0,5 (соответствует риску синдрома Дауна у плода в 15-19 недель беременности при возрасте 35-36 лет) не позволяет отказаться от пренатального кариотипирования по фактору возраста. Так, при снижении возрастного риска хромосомных болезней у плода в результате нормальных показателей АФП и ХГЧ частота трисомии 21 в этой группе падает, однако остается сопоставимой с таковой у беременных моложе 39 лет (ср. группы 2б и 1, табл. 9.4). При сохранении или увеличении возрастного риска случаи выявления хромосомной патологии, в т. ч. и трисомии 21, учащаются (группа 2а). Следует также отметить, что при изменениях маркерных сывороточных белков, не характерных для синдрома Дауна, невыявленными могут остаться плоды с другой хромосомной патологией. Данные, представленные в таблице 9.4 и на рисунке 6.1, свидетельствуют о том, что такие случаи не так редки. Следует отметить также, что по результатам биохимического скрининга во II триместре в группу высокого риска попадают только 65-70 % беременных плодом с трисомией 21 (см. раздел 9.4.2).
Аналогичная ситуация наблюдается и при проведении УЗ-скринин- га у возрастных беременных. Так, в группе женщин старше 35 лет из 15 случаев хромосомных болезней увеличение ТВП gt; 2,5 мм зарегистрировано у 9 плодов, а носовая кость не визуализировалась лишь в 4 случаях. Среди плодов, не имеющих этих УЗМ, в 3 случаях установлена трисомия 21. Таким образом, эффективность скрининга по специфичному для хромосомных болезней УЗМ в I триместре (ТВП) у плода при возрасте матери старше 35 лет составляет всего 60 % [130]. Напомним также, что при скрининге во II триместре ультразвуковые маркеры или тяжелые пороки развития обнаруживаются не более чем у 40 % плодов с синдромом Дауна [178].
Справедливости ради следует отметить, что результаты комбинированного биохимического и УЗ-скрининга в I триместре беременности позволяют сократить число инвазивных вмешательств у возрастных беременных. Однако приведенные выше данные наглядно иллюстрируют их низкую эффективность и нецелесообразность их массового применения в «старшей» возрастной группе. Скрининговые программы в этой группе лишь сдвигают на более поздние сроки не только пренатальное кариотипирование, но и прерывание беременности, что вряд ли оправданно.
Говоря о возрасте беременной как факторе риска, уместно отметить, что частота рождения детей с хромосомными болезнями, включая синдром Дауна, повышена относительно популяционной и у молодых (до 22 лет) беременных [182, 187, 457]. В Санкт-Петербурге частота новорожденных с синдромом Дауна в 2000-2003 годах у матерей моложе 19 лет составила 0,096 ± 0,029, что соответствует таковой у матерей 30-34 лет (0,118 ± 0,022) (табл. 9.5). По результатам пренатального ка- риотипирования отчетливо прослеживается тенденция к увеличению частоты хромосомной патологии у беременных до 24 лет (рис. 6.1). Следует обратить внимание на существенные различия в численности сравниваемых возрастных групп (по числу новорожденных и по числу пренатальных диагностик на группу), что отчасти отражается на частоте хромосомной патологии у потомства.
Вопрос о влиянии возраста отца на возникновение геномных мутаций до сих пор окончательно не решен. Показано, что у пожилых мужчин повышается частота сперматозоидов со структурными аберрациями и дисомией хромосом 1, YY, XX и XY [449, 451]. Однако, если влияние возраста на нерасхождение хромосом в сперматогенезе и существует, то оно в 10-100 раз менее выражено, чем в оогенезе [210]. Поэтому возраст отца обычно не учитывается при определении показаний к кариотипированию плода.
Таким образом, скрининг на хромосомную патологию по возрасту является одним из типов пренатального скрининга. Его достоинство — простота и экономичность. Чувствительность скрининга прямо коррелирует с возрастом, избранным в качестве пограничного значения. При организации скрининга и выборе границы возрастного риска целесообразно учитывать демографическую ситуацию в конкретном регионе, а также детородный потенциал женщин различных возрастных групп, детальное представление о котором дают суммарный и повозрастные коэффициенты фертильности или рождаемости. При оценке эффективности и чувствительности скрининга по возрасту следует учитывать весь спектр выявленной пренатально хромосомной патологии, а не только случаи синдрома Дауна.