В последние годы начало формироваться расширенное представление о сигналах биологической опасности и реакции на них организма. Его основой стало учение о системе эндогенных сигналов опасности, запускаемых особой группой веществ, называемых аларминами. Эти вещества широко представлены в клетках, и усиленно экспрессируются при некротическом (но не апоптотическом) повреждении клеток и клеточном стрессе. Алармины воздействуют на иммунную систему (обычно активируя дендритные клетки), через рецепторы, иногда общие с рецепторами для PAMP. Иногда молекулы, воспринимаемые организмом как сигналы опасности, называют (по аналогии с PAMP) образами опасности, или DAMP — Danger-associated molecular patterns.
Наиболее известные алармины — белки теплового шока (HSP). У млекопитающих они представлены несколькими вариантами — HSP20, HSP40, HSP60, HSP70, HSP90. В норме белки теплового шока выполняют функцию шаперонов, т.е. они удерживают синтезируемые белки в оптимальной конформации, формируемой после завершения сборки субъединиц и процессинга. В условиях клеточного стресса, возникающего под действием температуры, радиации, при инфицировании и других воздействиях экспрессия белков теплового шока усиливается и они секретируются клеткой. Белки теплового шока способны взаимодействовать с различными рецепторами, в том числе с TLR (TLR-2, TLR-4), передавая в клетки иммунной системы сигнал опасности.
К аларминам относят белок HMGB1 (High mobility group bpxl) — широко распространенный белок, выделяемый при некротической гибели клеток. HMGB1 секретируется в условиях клеточного стресса. К его мишеням относят клетки иммунной системы: он обладает хемотаксической активностью, активирует макрофаги, ускоряет созревание дендритных клеток. Другой представитель аларминов — мочевая кислота, выделяемая при повреждении клеток и образующая кристаллы мононатриевой соли урата. Мочевая кислота стимулирует выработку цитокинов, участвует в функционировании инфламмосом и т.д. Большую группу аларминов образуют белки S100 (семейство калгранулинов). К аларминам относят также бактерицидные белки дефензины и кателицидины, галектины, тимозины, аннексины, из цитокинов — цитоплазматический и мебмранный IL-1a.
В целом функционирование системы передачи сигналов опасности происходит путем восприятия этих сигналов как от экзогенных факторов пато- генраспознающими рецепторами (прежде всего TLR), так и от эндогенных факторов (аларминов) через собственные рецепторы или паттернраспозна- ющие рецепторы (TLR, NOD и т.д.). Так, массовая гибель клеток, вызванная действием неблагоприятных факторов (но не являющаяся результатом апоптоза), вызывает защитную реакцию за счет выброса большого количества аларминов в среду и их восприятия рецепторами клеток. Аналогично действуют стрессорные белки (особенно белки теплового шока), при попадании в межклеточное пространство подающие сигнал опасности окружающим клеткам. На восприятии как экзогенных, так и эндогенных сигналов опасности специализируются миелоидные клетки (например, макрофаги, дендритные клетки), реагирующие развитием реакций врожденного иммунитета и форомированием воспаления, а несколько позже — усилением реакций адаптивного иммунитета (иммунного ответа).