Лекарственные вещества разделяют на две группы — с высоким и с низким печеночным клиренсом (см. “Суммарная эффективность систем экскреции лекарственных веществ клиренс", с. 118). Для лекарственных веществ первой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови. Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифе- нин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол). Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит прежде всего от степени их связывания с белками крови, а не от скорости кровотока в печени (табл. 3.4).
Фармакокинетическая классификация лекарственных веществ, преимущественно метаболизируемых в печени
Как уже было сказано, биотрансформацию ЛВ при первичном прохождении через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом (т.н. "эффект первого прохождения"). Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости печеночного кровотока. Наиболее важные ЛВ с высокой степенью пресистемного метаболизма — антагонисты кальция, липофильные Р-адреноблокаторы, нитраты, ингибиторы АПФ и др.
Существует несколько способов преодоления пресистемного метаболизма лекарств. Один из них — изменение режимов дозирования: увеличение разовой дозы препарата и сокращение интервалов между приемами. Другим способом является создание пролекарств (например, ингибиторы АПФ: эналаприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, цилазаприл), которые, подвергаясь пресистемному метаболизму, превращаются в активные вещества, вызывающие фармакологические эффекты.
Лекарственные вещества, подвергающиеся интенсивному печеночному метаболизму, имеют существенно различающиеся степени биодоступности при пероральном и других путях введения. При пероральном введении с кровью, поступающей из кишечника, эти препараты поступают в печень, что приводит к их пресистемному метаболизму и в свою очередь уменьшает их биодоступность.
Морфологические и биохимические основы печеночной

• биотрансформации

Развитие электронной микроскопии позволило исследователям в 1945 г. обнаружить в эндоплазме печеночных клеток ва- куолярную систему, которая имеет вид ограниченных мембранных структур. В 1953 г. Портер назвал эту структуру клетки эндоплазматической сетью, или ретикулумом5. Это название осталось доминирующим в современной литературе, хотя существует множество синонимов. Эндоплазматическая сеть тесно связана с выпячиванием клеточной оболочки в цитоплазму. Эргастоплазма сообщается с аппаратами Гольджи, окружает митохондрии. Из этого следует, что эндоплазматичес- кая сеть представляет собой общую внутриклеточную систему, объединяющую все клеточные органеллы в единое целое, являясь динамическим скелетом клетки.
Установлено, что большинство ксенобиотиков метаболизи- руется паренхиматозными клетками печени. Большая часть ферментов, участвующих в биотрансформации лекарственных веществ, локализована в гладком и шероховатом эндо- плазматическом ретикулумах, однако есть ферменты, локализованные в цитоплазме клетки, в цитоплазматической или ядерной мембране, лизосомах и т.д.6

• Итак                            —

Печень — основной орган, в котором происходит метаболизм ЛВ. Внутриклеточная локализация ферментов метаболизма отличается большим разнообразием, но основная нагрузка ложится на ферменты, локализованные в гладком и шероховатом эндоплазматическом ретикулумах гепатоцитов, т.н. мик- росомальные ферменты метаболизма ЛВ.
Прохождение лекарственных               веществ через печень
Для того чтобы ксенобиотики были химически модифицированы под влиянием ферментов печени, необходим их транспорт из крови в гепатоциты и выделение метаболитов из клеток преимущественно в желчь (рис. 3.3). Захват (up-take) лекарственных веществ из крови гепатоцитами — дозозависимый процесс, обычно протекающий с участием белков-перено- счиков7, 8. Описано не менее четырех независимых транспортных систем гепатоцитов: для органических катионов и анионов, желчных кислот и нейтральных соединений9. В норме у взрослых емкость транспортных систем как минимум в десять раз превышает любые разумные концентрации лекарственных веществ, поэтому данный транспорт не является насыщаемым (см. рис. 1.19)ю. Кроме того, скорость транспорта большинства лекарственных веществ превосходит скорость их метаболизма, т.е. процесс транспорта лекарств в гепатоциты не лимитирует их метаболизм11.

• 99 —

i*!L
Рис. 3.3. Схема транспорта ксенобиотиков в гепатоциты и выделения их из клеток
Однако для ряда лекарственных веществ (дигоксина, диги- токсина, эозина, оубаина и др.) развитие транспортных систем наблюдается только в постнатальном периоде. Это обуславливает более медленный транспорт этих лекарственных веществ и более медленное выведение у новорожденных, чем у взрос- лых12, 13.
Некоторые лекарственные вещества, например, фенобарбитал, могут индуцировать транспортные системы гепатоцитов, что приводит к более быстрому метаболизму других лекарственных веществ14 (см. гл. 5). Кроме того, фенобарбитал индуцирует активность транспортных систем, осуществляющих перенос метаболитов из гепатоцитов в желчь15.
Аналогично тому, как существует множество транспортных систем, осуществляющих захват ксенобиотиков из крови и их перенос в гепатоциты, по крайней мере несколько суперсемейств белков-транспортеров участвуют в выведении метаболитов в желчь: для кислот, оснований, нейтральных соединений, желчных кислот и металлов16. Характерно, что концентрация большинства метаболитов ксенобиотиков в желчи существенно больше, чем в крови17, что подразумевает наличие процессов активного переноса метаболи- тов18. То есть для транспорта метаболитов ксенобиотиков необходима энергия макроэргов (обычно АТФ)19. Поэтому любые патологические состояния, приводящие к гипоксии или дистрофии гепатоцитов, индуцируют нарушение транспорта метаболитов ксенобиотиков из гепатоцитов в желчь (см. также гл. 4).
В отличие от транспортных систем, осуществляющих захват ксенобиотиков из крови и их перенос в гепатоциты, емкость систем, выводящих метаболиты ксенобиотиков, ограничена20, 21. Поэтому при избыточном поступлении ксенобиотиков в организм возможна ситуация, когда ксенобиотики избыточно захватываются гепатоцитами, а продукты метаболизма не успе-

• 100 —

вают выводиться и накапливаются в клетках, приводя к их токсическому перерождению. Клинически это проявляется как токсический гепатит.
Отметим, что после поступления с желчью в тонкий кишечник некоторые лекарственные препараты могут повторно всасываться, участвуя в энтерогепатической циркуляции, что иногда может приводить к их кумуляции.

• Итак                            —

1. В большинстве случаев скорость переноса ЛВ в гепатоциты высокая и не лимитирует их метаболизм.
2. Транспорт метаболитов ЛВ из гепатоцитов энергозависим. Патологические состояния, приводящие к гипоксии или дистрофии печени, сопровождаются нарушениями выделения метаболитов ЛВ с желчью.
3. Ограниченная емкость транспортных систем, выводящих метаболиты ЛВ, может быть причиной их избыточного накопления в гепатоцитах и последующего токсического повреждения.

Механизмы биотрансформации               лекарственных веществ в печени
В гепатоцитах наиболее полно представлен набор ферментных систем, осуществляющих окисление разнообразных ксенобиотиков. Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические (фаза I биотрансформации) и синтетические (фаза II биотрансформации):

• Фаза I: окисление (гидроксилирование, дезалкилирование, дезаминирование, дегидрогенация), восстановление, гидролиз или сходная модификация ЛВ, что приводит к введению в молекулу ксенобиотика группы, способной к конъюгации.
• Фаза II: биосинтетическая реакция модифицированного ЛВ с эндогенной полярной молекулой (табл. 3.5). Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомаль- ные) и катализируемые ферментами другой локализации (не- микросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы, вода и др.). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную.

После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и, следовательно, легче выводится из организма.

• 101 —

Таблица 3.5. Типы реакций метаболизма лекарственных веществ22

Тип реакции	Лекарственные вещества
I. Несинтетические реакции (катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума или немикросомальными ферментами) Окисление
Алифатическое гидроксилирование или окисление боковой цепочки молекулы	Тиопентал, метогекситал, пентазоцин
Ароматическое гидроксилирование или гидроксилирование ароматического кольца	Хлорпромазин, фенилбутазон, лидокаин, салициловая кислота, фенацетин, фенамин
О-дезалкилирование	Фенацетин, кодеин, метоксифлуран
N-дезалкилирование	Морфин, кодеин, атропин, имизин, изадрин, кетамин фентанил
S-дезалкилирование	Барбитуровая кислота
N-окисление	Аминазин, имизин, морфин
S-окисление	Аминазин
Дезаминирование	Фенамин, гистамин
Десульфирование	Тиобарбитураты, тиоридазин
Дегалогенизация	Галотан, метоксифлуран, энфлуран
Восстановление
Восстановление азогруппы	Стрептоцид, фазадиний
Восстановление нитрогруппы	Нитразепам, левомицетин
Восстановление карбоновых кислот	Преднизолон
Восстановление,катализируемое алкогольдегидрогеназой	Этанол, хлоралгидрат
Гидр	о л и з
Эфирный гидролиз	Ацетилсалициловая кислота, норадреналин, кокаин, новокаинамид
Амидный гидролиз	Лидокаин, пилокарпин, изониазид, новокаинамид, фентанил
II. Синтетические реакции
Конъюгация с глюкуроновой кислотой	Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды
Конъюгация с сульфатами	Парацетамол, морфин, изадрин, салициламид
Конъюгация с аминокислотами:
• глицином	Салициловая кислота, никотиновая кислота
• глутатионом	Изоникотиновая кислота
• глутамином	Парацетамол
Ацетилирование	Новокаинамид, сульфонамиды
Метилирование	Норадреналин, гистамин, тиоурацил, никотиновая кислота

Фаза I биотрансформации
Цитохром Р450-зависимые реакции окисления (микросомальные реакции окисления)
Реакции              Суть реакций окисления, которые участвуют в детоксикации
микросомального ядов и метаболизма некоторых эндогенных субстратов, состо- окисления ЛВ ит в гидроксилировании, т.е. во введении гидроксильной группы в структуру фармакологического препарата, что делает последний более полярным и облегчает его выведение почками. Гидроксильная группа может быть введена в молекулу в результате окисления, восстановления или гидролиза.
При помощи меченого кислорода было показано, что, во-первых, в реакциях гидроксилирования участвует молекулярный кислород воздуха, во-вторых, один атом кислорода восстанавливается до воды, а другой инкорпорируется в составе гидроксильной группы в молекулу метаболизируемого субстрата.
Процесс микросомального окисления можно представить в виде следующего уравнения:
RH + НАДФН + H+ + О2              - ROH + НАДФ + HO,              (3.1)
где RH — фармакологический препарат.
Микросомальному преобразованию подвергаются прежде всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают через мембраны в эндоплазматический ретикулум. Система ми- кросомального гидроксилирования состоит по меньшей мере из двух каталитических компонентов: цитохрома Р450 и флаво- протеида. Последний катализирует восстановление этого цитохрома посредством НАДФН и называется НАДФН-цитохром- Р450-редуктазой. Некоторые авторы предполагают, что данный флавопротеид, помимо своей основной функции (переноса электронов в гидроксилирующей системе), может катализировать и некоторые оксигеназные и редуктазные реакции.
Цитохром Р450 представляет собой фосфолипидпротогем- суль-фидпротеиновый комплекс, который в восстановленной форме имеет сродство к оксиду углерода. Свое название этот цитохром получил из-за того, что в восстановленном состоянии он образует довольно прочный комплекс с СО, имеющий максимум поглощения при 450 нм.
Роль цитохрома              Цитохром Р450 (ЕС 1.14.14.1) является неспецифической
Р450 в метаболизме монооксигеназой. По современным представлениям, роль ци- ЛВ тохрома Р450 заключается в связывании с субстратом, что ведет, по-видимому, к изменению электронной структуры как самого цитохрома, так и субстрата. С другой стороны, цитохрому Р450 отводится большая роль в активации молекулярного кислорода.
Механизм гидроксилирования включает пять основных стадий процесса (рис. 3.4). На первой стадии метаболизируемый субстрат связывается с окисленной формой цитохрома Р450. Образующийся цитохром-субстратный комплекс обладает характерным спектром поглощения, причем в зависимости от субстратов обнаруживаются спектральные изменения двух типов. Гексобарбитал, амидопирин, фенобарбитал и другие вызывают спектральные изменения первого типа: максимум поглощения при 395—390,

• 103 —

минимум — при 420—425 нм. Анилин, метапирин дают при связывании с цитохромом Р450 второй тип спектральных изменений, похожий на зеркальное изображение первого: с максимумом поглощения при 425—435 и минимумом при 390—400 нм.
Рис. 3.4. Схема микросомального окисления23
Цитохромы обозначены только буквами
ФП              — флавопротеин              e              — электрон
R              — радикал ксенобиотика              hv              — квант света
X              — промежуточное соединение
Вторая стадия гидроксилирования заключается в восстановлении фермент-субстратного комплекса. Затем идет образование тройного комплекса: восстановленный цитохром Р450-субстрат- кислород. Четвертая стадия включает в себя активирование молекулярного кислорода в этом комплексе путем его восстановления. Завершается этот цикл распадом образовавшегося комплекса на окисленный цитохром Р450, гидроксилированный продукт метаболизма и воду. Ксенобиотики связываются с одним из цито- хромов системы Р446—Р455 (зачастую по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р450).
Цитохром Р450 преимущественно представлен в печени, он является гетерогенным ферментом, его суперсемейства обозначают как CYP (CYtochrome P), помечая буквами и цифрами, например, CYP3A3-5. Для генов, кодирующих цитохром Р450, характерен большой полиморфизм24. Дебризоквин, гипотензивное средство, в настоящее время практически не применяющееся, был первым препаратом, для которого было доказано наличие индивидуальных генетических особенностей метаболизма, протекающего с участием цитохрома Р450: показано, что у 10% лиц белой расы скорость метаболизма препарата снижена. Обнаружено, что такая особенность метаболизма связана с рецессивной мутацией, приводящей к снижению активности дебри- зохинолингидроксилазы (CYP2D6)*. Множество ЛВ метаболи- зируется с участием этого фермента, кроме того, ряд ЛВ может повлиять на этот метаболизм (рис. 3.5, табл. 3.6).

• См. также гл. 4.

• 104 —

Рис 3.5. Графическое представление различных изоформ цитохрома Р450 у человека (кружки)
Пересечения кружков означают перекрестную субстратную специфичность. Стрелки показывают метаболические пути25
Таблица 3.6. Лекарственные вещества, метаболизируемые цитохромом Р450

OYP	Лекарственные вещества
1A2	Аденин, 4-Аминобифенил, Амитриптилин, Антипирин, Арахидоновая кислота Ацетоаминофен, Беноксапрофен, Варфарин, Верапамил, Галоперидол, 1,3-Динитропирен, Зилеутон, Золмитрипан, Имипрамин, Клозапин, Кломипрамин, Кофеин, Мексилетин, Напроксен, Оланзапин, Ондансетрон, Пропранолол, Рилузон, Ропивакаин, Такрин, Теофиллин, Уропрорфириноген, Циклобензаприн, Фенацетин, Флувоксамин, Эстрадиол
2B6	Бупропирон, Изофосфамид, Циклофосфамид
2C19	Ингибиторы протонной помпы: Ланзопразол, Омепразол,Пантопразол Противоэпилептические: Диазепам, Фенитоин, Фенобарбитал Амитриптилин, Барбитал, Варфарин, Гексобарбитал, Имипрамин, Индометацин, Кломипрамин, Мерфобарбитал, Моклобемид, Нельфинавир, Нилутамид,Нортриптилин, Примидон, Прогестерон, Пропранолол, Тенипозид, Циталопрам, Циклофосфамид
2C9	НПВС: Диклофенал, Ибупрофен, Мелоксикам, Напроксен, Приоксикам, Супрофен Пероральные противодиабетические средства: Толбутамид, Глипизид Ингибиторы рецепторов ангиотензина II: Лосартан, Ирбесартан Аминопирин, Амитриптилин, Варфарин, Гигантоин, Прогуанил, Розиглитазон, Тамоксифен, Торсемид, Фенитоин, Флуоксетин, Флувастин, Цекоксиб
2D6	p-блокаторы: Карведилол, Метопролол, Окспренолол, Пропафенон, Пропранолол, Тимолол Антидепрессанты: Амитриптилин, Кломипрамин, Дезипрамин, Имипрамин, Пароксетин Антипсихотические: Галоперидол, Клозапин, Перфеназин, Рисперидон, Тиоридазин Алпренолол, Амфетамин, Буфуралол, Венлаксифен, Дебризоквин, Дексфенфлурамид, Декстрометорфан, Кодеин, Мексилетин, Метоклопрамин, Метоксиамфетамин, Минаприн, Нортриптилин, Ондансетрон, Пергелексин, Перфенаин, Пиндолол, Спартеин, Тамоксифен, Трамодол, Хлорфенирамин, Хлорпромазид, Фекаинид, Фенацетин, Фенформин, Флуоксетин, Флувоксамин, Флуперламин

• 105 —
  

Таблица 3.6. Окончание

CYP	Лекарственные вещества
2E1	Наркозные средства: Галотан, Изофлуран, Метоксифлуран, Хлороформ Азоксиметан, Ацетоаминофен, Анилин, Бензилнитрозамин, Бензол, Глицерин, Изониазид, Никотин, N-нитрозодиметиламин, Теофиллин, Тиобензамид, Толуол, Хлорзоксазон, Энфлуран, Этанол, Этилен, Этиленгликоль
3A4,5,7	Макролиды: Кларитромицин, Эритромицин, Антиаритмические: Амиодарон, Хинидин Бензодиазепины: Альпрозалам, Диазепам, Мидазолам, Триазолам Иммунные препараты: Циклоспорин, Такролимус Противовирусные: Индинавир, Нельфинавир, Ритонавир, Саквинавир Прокинетики: Цизаприд Антигистаминные: Астемизол, Терфенадин, Хлорфенирамин Антагонисты кальция: Амлодипин, Верапамил, Дилтиазем, Лерканидипин, Нифедипин, Нисолдипин, Нитрепирин, Фелодипин Ингибиторы СоА редуктазы: Аторвастатин, Ловастатин, Симвастатин,Церивастатин Гормоны: Гидрокортизон, Кортизол, Прогестерон, Тамоксифен, Тестостерон, Эстрадиол Алдрин, Амитриптилин, Андростендион, Антипирин, Амфетанил, Бензпирен, Бромгексин, Буспирон, Винкристин, Галоперидол, Дапсон, Декстрометорфан, Залеплон, Золпидем, Изониазид, Имидазола производные, Имипрамин, Иринотекан, Кетоконазол, Кломипрамин, Клотримазол, Кодеин, Кокаин, Кофеин, Кумарины, Лидокаин, Метадон, Олеандомицин, Оданестрон, Пимозид, Пропранолол, Рифабутин, Рифампицин, Сальметерол, Сиденафил, Сиролимус, Тамоксифен, Таксол, Терфенадин, Тианептин, Тразодон, Тролеандромицин, Фентанил, Фенобарбитал Хинолоны, Хлорпромазин, Хлорфениламин, Цизаприд, Циклофосфамид

Цитохромы являются первичными компонентами окислительной ферментной системы. Скорость биотрансформации препаратов системой оксидаз смешанного типа определяется концентрацией цитохрома Р450, количеством различных форм цитохрома Р450 и их сродством к субстрату, концентрацией цитохром-С-редуктазы и скоростью восстановления комплекса "препарат — цитохром Р450". Скорость биотрансформации может зависеть и от конкурирования эндогенных и экзогенных субстратов. Схематично реакция может быть записана следующим образом:
2H+ 2 e
RH + О2              Ил'2              ROH + 2H2O .              (3.2)
Лекарственные вещества могут как повышать, так и понижать активность микросомальных ферментов (табл. 3.2, 3.3, 3.6).
При низкой скорости метаболизма лекарственных веществ основным ферментом может наблюдаться его перекрестная (альтернативная) утилизация другим ферментом (рис. 3.6), что в ряде случаев приводит к появлению токсических соединений.
В результате изменения скорости и/или направления метаболизма наблюдается изменение клиренса лекарственных веществ, повышается его концентрация в плазме крови, увеличивается время полувыведения. Кроме того, возрастает риск развития токсических осложнений при лекарственной терапии, в результате измененного метаболизма могут начать син-

• 106 —
  

тезироваться канцерогенные или токсические вещества26. Если больному одновременно назначается несколько лекарственных веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450, то вероятность развития токсических осложнений лекарственной терапии возрастает. При этом степень возрастания вероятности развития токсической терапии зависит от способности лекарственных веществ взаимодействовать с цитохромом Р45027(табл. 3.7).
Алкогольредуктаза
lt; R-OH-*              > R = O_
Алкогольдегидрогеназа
N-ацетилтрансфераза
^NH^              > -HN-OAc
N-деацетилаза
Метилтрансфераза
"^-NH^              > -nh-ch!
N-деметилаза
Рис. 3.6. Примеры альтернативных путей метаболизма лекарственных

Таблица 3.7. Классификация лекарственных веществ по их способности взаимодействовать с цитохромом Р450
Класс	Примеры	Результат взаимодействия
Необратимое взаимодействие	Астемизол, эритромицин, бензодиазепины, варфарин, сердечные гликозиды, цефалоспорины	Резкое снижение метаболизма препаратов в печени, повышение риска развития токсических осложнений
Обратимое взаимодействие	Вальпроевая кислота, кларитромицин, теофиллин, эстрогены	Возможно замедление метаболизма препаратов в печени, риск развития токсических осложнений невелик
Нет взаимодействия с цитохромом Р450	Азитромицин, лизиноприл, соли лития	На уровне печени взаимодействия отсутствуют

Основные типы реакций превращения лекарственных веществ в эндоплазматическом ретикулуме печени С-гидроксилирование алифатических соединений, осуществляемое микросомальными ферментами печени, можно представить следующим образом:
RCH3 — RCH2OH .              (3.3)
Реакции Обычно субстратами в этих реакциях служат боковые цепи С-гидроксилирования барбитуратов 28. Например, этаминал легко гидроксилируется ЛВ в организме и выводится в следующем виде:

• 107 —

Данная реакция протекает на цитохроме Р450 в присутствии кислорода. Боковая цепь барбитуратов и других лекарственных веществ окисляется ферментами эндоплазматиче- ского ретикулума печени до первичных и вторичных спиртов. Эта реакция может ингибироваться такими веществами, как SKF-525A, СО и др., и индуцироваться фенобарбиталом. Другое производное барбитуровой кислоты, препарат гексобарбитал, относится к барбитуратам короткого действия. В организме, помимо гидроксилирования, он дезактивируется N-деметилированием и разрывом барбитурового кольца.
С-гидроксилирование ароматических соединений. Ароматическое гидроксилирование приводит к образованию соединений фенольного типа в результате включения гидроксильной группы в ароматическое кольцо бензола, поли- циклических углеводородов, гетероциклических соедине-
Типичные субстраты гидроксилируются почти исключительно в геара-положении (90%), не более 10% продукта гид- роксилируется в орто-положении. Если же полициклические ароматические углеводороды не содержат в кольце заместитель, то они могут гидроксилироваться в разных положениях. Реактивность кольца в значительной степени влияет на скорость гидроксилирования ароматических субстратов и на положение вводимой ОН-группы. Большинство полицикличес- ких углеводородов имеет две характерные области реактивности: К-область — наиболее реакционное место, по которому происходит связывание с тканями, и Л-область — место вторичной реактивности, по которому обычно происходит гидро- ксилирование.

• 108 —

Реакции Окислительное дезалкилирование. Потеря лекарственным дезалкилирования веществом в организме алкильных групп называется процес- ЛВ сом дезалкилирования. Наиболее часто эти группы отщепляются от атомов кислорода, азота или серы, что называется О-, N- и S-дезалкилированием30:
ROC2H5               >              ROO + CH3CHO ,
RNHCH3              >              RNH2 + HCHO ,
RSCH3               >              RSH + HCHO .
Основным путем метаболизма вторичных и третичных аминов является N-деметилирование (частный пример реакций N-дезалкилирования) с образованием в качестве конечных продуктов альдегида и соответствующего амина.
О- и N-дезалкилирование — процессы, наиболее общие для многих лекарств и ядов, в результате которых фармакологическая активность веществ может либо понижаться, либо повышаться.
Установлено, что практически любой анальгетик подвержен в организме N-деметилированию. Наиболее интенсивно эти процессы протекают в печени и особенно в микросомальной фракции, в присутствии НАДФН2 и О2, хотя N-деметилирую- щая активность имеется и в других органах и фракциях, но значительно слабее, чем в микросомальной фракции печени. N-дезалкилироваться могут метиламфетамин, меперидин, ме- тиланилин, диацетилморфин (героин), метадон, кодеин.
Первоначально кислород "атакует" углерод N-алкильной группы (С-окисление) с образованием N-оксиалкильного промежуточного продукта, который быстро разрушается с образованием формальдегида и амина. Скорость деметилирования аминов находится в прямой зависимости от их способности растворяться в липидах. Реакция дезалкилирования по своему механизму является, по-видимому, реакцией гидроксили- рования и протекает по схеме:
/CH3 o2 + НАДФН              ^CH2°H              ^H
R—xC              надфн r—x                            >R—X              ,              (3.7)
R — °H              — H2C°              \r
где X — N, S или О.
Как видно, промежуточная стадия включает гидроксилиро- вание. Реакция требует восстановленных ко-факторов и кислорода и осуществляется по механизму оксидаз смешанного действия. Кислород, активируемый цитохромом Р450, гидро- ксилирует метильную группу с образованием нестабильного промежуточного метаболита, который распадается на соответствующий норметаболит и формальдегид.
Основные процессы метаболизма связаны с N-деметилированием, однако в микросомах могут идти реакции N-деэтилирова- ния, N-депропилирования, N-дебутилирования, но эти реакции играют незначительную роль в метаболизме ксенобиотиков.
Анальгезирующее и жаропонижающее действие фенацетина зависит от превращения его в N-ацетил-пара-аминофенол, ко

• 109 —
  

торый в настоящее время применяют как самостоятельное лекарственное средство под названием "парацетамол".
Обезболивающее действие кодеина связано с деметилированием его в морфин. О-деметилированию в микросомах печени подвергаются также папаверин, колхицин, мескалин и др.
При сравнительном изучении токсических свойств наркотиков и их норметаболитов найдено, что деалкилирова- ние приводит к увеличению токсичности последних, главным образом в отношении конвульсативной активности. Например, норкодеин оказался в шесть раз токсичнее кодеина и в два раза токсичнее морфина при одинаковых условиях введения.
Реакция Дезаминирование характеризуется отщеплением амино- дезаминирования групп от молекул фармакологических препаратов. Роль этого ЛВ процесса в организме трудно переоценить, так как дезаминирование приводит к полной потере биологической активности многих фармакологических препаратов:
RCH(NH2)CH3 —— RCOCH3 + NH3 .              (3.8)
Окислительному дезаминированию в микросомах печени подвергаются также серотонин, гистамин, адреналин, норад- реналин и др.
Реакции Дегидрогенация. Наиболее важным ферментом, осуществляю- дегидрогенации ЛВ щим до 75% реакций дегидрогенации в печени, является алко- гольдегидрогеназа. Примерно 25% реакций дегидрогенации осуществляется специальными микросомальными ферментами31.
Алкогольдегидрогеназа представлена преимущественно в печени, ее активность существенно возрастает в постнаталь- ный период развития. Показано, что для этого фермента существует очень узкий рН-оптимум32, поэтому при развитии ацидозов или алкалозов его активность резко снижается.
Алкогольдегидрогеназа осуществляет гидролиз спиртов. Показано наличие субстратной индукции фермента, т.е. при длительной стимуляции субстратом (хроническом алкоголизме) наблюдается активация ферментативной активности33.
Другие реакции. Очень важное значение имеют реакции редукции кольца пиридина. Эти реакции осуществляют ферменты редуктазы. Они являются ключевыми в метаболизме стероидных соединений, никотина, холестерина.
Фермент нитроредуктаза осуществляет инактивацию ряда нитросоединений, в частности, нитрофуранов.
Гидролиз эфиров осуществляется эстеразами. Активность большинства эстераз возрастает в постнатальный период развития.
Фаза II биотрансформации
Во вторую фазу биотрансформации происходит биосинтез молекулы, которая способна выводиться из организма. Биосинтетические реакции включают в себя: образование комплекса продуктов I фазы биотрансформации с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетатом, глицином, гликозилирование и др. реакции.

• 110 —

Глюкуронидация. Наиболее активно в печени протекают биосинтетические реакции, связанные с образованием комплекса с глюкуроновой кислотой. Существует по меньшей мере 4 типа реакций, которые приводят к образованию подобных комплексов34.

1. Образование эфирной связи с —ОН-группой. Примерами ксенобиотиков, которые вступают в эту реакцию, являются аминофенол, нитрофенол, фенолфталеин и др.
2. Образование N-гликозидной связи с аминами или иминами.
3. Образование S-гликозидной связи с —SH-группой.
4. Образование эфирной связи с карбоксильной группой, например, образование конъюгированного билирубина.

Биосинтетические реакции образования комплексов с глюкуро- новой кислотой протекают с участием класса разнообразных ферментов — глюкуронилтрансфераз. Показано наличие субстратной индукции глюкоронилтрансфераз35 и увеличение их активности под влиянием глюкокортикоидов36. В целом же процессы глюкуронидации протекают достаточно длительно во времени и могут лимитировать скорость инактивации ксенобиотика37.
Гликозилирование. Реакции гликозилирования протекают аналогично реакциям образования комплексов с глюкуроно- вой кислотой, с той лишь разницей, что происходит образование комплекса с некоторыми сахарами (глюкозой, ксилозой и др.). Эти реакции не играют существенной роли в метаболизме большинства ЛВ.
Реакции конъюгации ЛВ с глютатионом позволяют защищать гепатоциты от электрофильных соединений. Эти реакции катализируются глютатионтрасферазами. Образующиеся эфиры выделяются с желчью или подвергаются дальнейшему метаболизму и выводятся с мочой. Примером ксенобиотика, вступающего в реакцию конъюгации с глютатионом, может служить лигандин.
Реакции конъюгации с сульфатом подвергаются некоторые ароматические соединения, спирты и амины. Все ферменты, принимающие участие в реакции, являются цитозольными и для образования комплекса требуют энергии АТФ38.
Реакция конъюгации с ацетатом катализируется ферментом N-ацетилтрасферазой, найденным во многих тканях. Ацетили- рованию подвергаются ароматические группы ксенобиотиков.
Конъюгация с глицином и другими аминокислотами. Данные реакции наблюдаются преимущественно у карбоксильных групп ароматических соединений. Для реакции необходимы АТФ и ко-энзим А39.
Процессы конъюгации способствуют детоксикации, так как в результате этого процесса сильно изменяются свойства ксенобиотика. Двумя определяющими свойствами биологически активных молекул являются присущие им биохимическая активность и липидная растворимость. Первое свойство зависит в большой степени от структуры; следовательно, конъюгация должна приводить к потере активности. Известно, что липидорастворимые вещества могут проходить через мембрану посредством пассивной диффузии. В результате же конъюгации образуются полярные молекулы, которые из-за своего заряда или объемных гид- ратных оболочек приобретают гидрофильные свойства.

• 111 —
  

Биотрасформация п