Образование мочи включает в себя следующие процессы (рис. 3.7, табл. 3.8) 63:

• фильтрация;
• секреция;
• реабсорбция.

О
Na+ •« Глюкоза ^
Na+ ^ Аминокислоты .4
ЛС
H2O
Na+
Cl—
2

	Рис. 3.7. Схема секреции и реабсорбции в почках
	—gt; пассивный транспорт ==gt; активный транспорт — югстамедулярный нефрон — интракортикальный нефрон
		114

Таблица 3.8. Выведение лекарственных веществ через почки

Процесс	Локализация	Примеры	Примечания
Фильтрация	Клубочек	Соли лития	Свободная фракция ЛС
Реабсорбция	Канальцы	Аспирин	Зависит от рН
Секреция	Канальцы	Пенициллин	Энергозависимый процесс

Первичная моча образуется в результате фильтрации в клубочках нефрона. Через фильтрующую мембрану проходят вещества с молекулярной массой до 70 кДа. Так, в первичную мочу попадают свободные фракции низкомолекулярных лекарственных веществ.
В проксимальных извитых и прямых канальцах происходят активные процессы секреции и реабсорбции лекарственных веществ, причем секреции подвергается только свободная фракция ЛВ. В петле Генле и дистальных канальцах наблюдаются пассивные реасорбция и секреция ряда липофильных ЛВ. Влияние связывания лекарств с белком-переносчиком на их поступление в мочу иллюстрирует рис. 3. 8.
О
Рис. 3.8. Влияние связывания лекарственных средств с белками- переносчиками на их экскрецию почками
ЛС:              1 — практически полностью

2. — частично
3. — почти не связано с белком-переносчиком

Процессы активной экскреции и реабсорбции лекарственных веществ происходят с участием специфических белков- транспортеров64:

• для веществ пептидной природы;
• для органических ионов (отдельно для катионов и анионов);
• резистентных для большинства лекарственных веществ. Данные транспортеры являются энергозависимыми и насыщаемыми (см. рис. 1.20). Поэтому возможно ограничение поступления лекарственных веществ в мочу и соответственно увеличение времени их пребывания в крови и/или концентрации при ишемии почек или одновременном назначении нескольких препаратов, использующих одинаковые транспортные системы в почках65.

В проксимальных и дистальных канальцах может наблюдаться пассивная реабсорбция низкомолекулярных лекарственных веществ66. Канальциевая реабсорбция ряда ЛВ в про

• 115 —

ксимальных канальцах усиливается под влиянием альдосте- рона и угнетается под действием кининов. В дистальной части нефрона процесс усиливается вазопрессином, глюкагоном, уг-
нетается простагландином Е267
Реабсорбции подвергаются прежде всего липофильные вещества, которые легко проходят через цитоплазматические мембраны. Напомним, что для слабых кислот/оснований степень ли- пофильности зависит от рН среды (см.рис. 1.16,1.17, табл. 1.16, уравнения (1.6), (1.6’) и комментарии к ним). В данном случае такой средой является моча. Схема влияния рН мочи на процессы реабсорбции лекарственных веществ приведены на рис. 3.9.

Препараты	Слабые кислоты		Слабые основания
Условие	t 1 рН (кислая среда)	t Т рН (щелочная среда) X
1 степень диссоциации 1 степень диссоциации
	Т липоф^льность		Т липофильность
Следствие	Т реабсорбция		Т реабсорбция
Примеры	Барбитураты		Аминогликозиды
	Пенициллины		Кодеин
	Салициловая кислота		Кокаин, морфин
	Сульфаниламиды		Хинидин
	Тетрациклины		Циклизин

Рис. 3.9. Схема влияния рН мочи на выделение лекарственных веществ
Таким образом, основным фактором, лимитирующим реабсорбцию ЛВ из мочи, является ее рН68. Следует отметить, что рН мочи определяется множеством факторов, среди которых основными являются69:

• характер питания;
• рН крови и другие параметры кислотно-основного состояния;
• секреция ионов водорода в канальцах;
• реабсорбция ионов водорода в канальцах;
• сопряженный транспорт ионов водорода;
• амониогенез;
• секреция и реабсорбция карбонатов и фосфатов.

Под влиянием рН мочи резко может измениться экскреция ЛВ (рис. 3.10). Поэтому если пациенту назначаются лекарственные вещества, являющиеся слабыми основаниями или слабыми кислотами, и если у пациента имеются выраженные отклонения рН мочи, то ему необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга для повышения эффективности терапии и снижения вероятности развития побочных эффектов.
Следует отметить, что в почках, помимо выделения лекарственных веществ, могут наблюдаться процессы их метаболизма. В ткани почек обнаруживается цитохром Р450, N-ацетилтрансфераза, глутатион^-трансфераза и другие ферменты. Как правило, эти ферменты не играют существенной роли в метаболизме ЛВ, т.к. на них приходится не более 10% активности по сравнению с пече

• 116 —
  

н
е
д
е
1 а)
Часы
Рис. 3.10. Примеры зависимости выделения лекарственных препаратов с мочой от ее рН: (а) метамфетамин (после перорального приема 11 мг)70, (б) салициловая кислота71

1. — кислая моча (рН 4,9—5,3)
2. — нейтральная моча
3. — щелочная моча (рН 7,8—8,2)

Резюме              ~0~
Путем почечной экскреции удаляются преимущественно гидрофильные ЛВ или их метаболиты, так как они хорошо растворяются в моче.
Основные механизмы почечной экскреции включают клубочковую фильтрацию, канальцевую секрецию и канальцевую реасорбцию.
Обратное всасывание (реабсорбция) ЛВ, попавших в просвет канальцев почек, в сильной мере зависит от рН мочи: кислые вещества быстрее экскретируются при щелочной реакции мочи, основания — при кислой.