Более 100 лет прошло с момента первых публикаций А. Шмидта, посвященных ферментативной теории свертывания крови. А. Шмидт считал, что сохранность крови в жидком состоянии в кровеносном русле и ее свертывание осуществляются «при внутреннем антагонизме между двумя системами, имеющими диаметрально противоположное назначение: с одной стороны, система, целью которой является свертывание крови, с другой - антагонистическое сочетание сил в направлении предотвращения свертывания».
Гемостаз - это совокупность функционально-морфологических и биохимических механизмов, обеспечивающих остановку кровотечения и вместе с тем поддерживающих кровь в жидком состоянии. Функционально-морфологическими и биохимическими компонентами гемостаза являются сосудистая стенка, тромбоциты, комплекс плазменных факторов свертывания крови, включающий прокоагулянты, систему фибринолиза и антикоагулянтное звено. В организме человека нет ни одной морфологической структуры или жидкостной среды, которые не обладали бы свертывающими или противосвертывающими свойствами.
Формирование устойчивого фибринового сгустка после активации тромбоцитов опосредовано двумя различными путями, которые ведут к генерации тромбина. Наружный (внешний) путь активации плазменного звена гемостаза обеспечивается взаимодействием фактора VII и тканевых фосфолипопротеинов (фактор III, тканевой тромбопластин), выделяемыми из клеток поврежденных сосудов или других тканей в присутствии ионов кальция (фактор IV). Внешний путь доминирует над внутренним. Внутренний путь активации плазменного звена начинается после соприкосновения крови с чужеродной поверхностью в условиях in vitro, или в результате контакта плазменных факторов крови и тромбоцитов с измененным эндотелием in vivo. Активация обоих процессов ведет к протеолитическому расщеплению и мобилизации обычно неактивных ферментов или проферментов в последовательности, рассматриваемой как биохимический каскад. Первый этап активации внутреннего пути свертывания состоит в том, что фактор XII вступает в контакт с отрицательно заряженными поверхностями, например с коллагеном. Появление активированного фактора ХПа функционально связано с превращением прекалликреина в калликреин, последующим изменением структуры высокомолекулярного кининогена и появлением кинина. Под влиянием фактора Х11а, кинина, фактора III и ионов кальция происходит трансформация фактора XI в активную форму - фактор XIa. Последний активирует фактор IX. Фактор !Ха вместе с факторами IV и III тромбоцитарным фактором, объединившись в единый комплекс с коагуляционным фактором VIII, превращают фактор Х в его активную форму.
Оба пути (внешний и внутренний) ведут к преобразованию фактора Х в фактор Ха, который формирует комплекс с фактором V для активации протромбина (фактор II) на мембранных поверхностях. Образованный таким путем тромбин (фактор Па) расщепляет фибриноген, поли- меризуя мономерный фибрин в полимер для образования фибринового сгустка. Факторы Ха и Va как часть протром- биназного комплекса усиливают в дальнейшем процессы коагуляции с помощью дополнительной активации тромбоцитов.
Таким образом, в современной схеме свертывания крови активный фактор Ха является главной составляющей частью тромбокиназы, преобразующей протромбин в тромбин.
Тромботический синдром - патология, обусловленная гиперкоагуляцией. Это состояние, характеризующееся внутрисосудистым формированием кровяных сгустков - тромбов, образующихся за счет тромбоцитов, фибрина и оседающих в фибриновой сети эритроцитов и лейкоцитов.
Еще в середине XIX века Р. Вирхов определил свою знаменитую «тромботическую триаду», согласно которой причинами тромбозов могут быть следующие факторы:

• нарушение целостности сосудистой стенки;
• замедление кровотока;
• повышенная способность крови к свертыванию.

Основным антикоагулянтом, предотвращающим генерализованное свертывание крови, является антитромбин III.
Антитромбин III - плазменный ингибитор сериновых протеаз, который непосредственно связывает и ингибирует прежде всего тромбин и фактор Ха. Для реализации этой реакции необходимо, чтобы гепарин был конформационно связан с антитромбином III. В результате в молекуле последнего происходят изменения, позволяющие антитромбину III соединяться с активными центрами тромбина и фактора Ха.
Для медицинского применения гепарин получают из слизистой кишечника свиньи либо легких крупного рогатого скота. Обычный, или нефракционированный, гепарин (НФГ) применяется в клинике давно. В последние годы во всем мире наметился переход к лечению низкомолекулярными гепаринами (НМГ). В Беларуси зарегистрировано несколько НМГ (фраксипарин, фрагмин, клексан).
Активность нефракционированного гепарина стандартизируют биологическим методом по способности удлинять время свертывания плазмы (длительность реакции превращения фибриногена в фибрин) в антитромбиновых единицах. Активность низкомолекулярного гепарина измеряют по специфической анти-Ха-активности. Эти единицы совершенно не соответствуют друг другу и не могут переводиться друг в друга.
Связывание тромбина с гепарином имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины молекулы гепарина: чем она длиннее, тем больше возможность у тромбина соединяться с молекулой антитромбина III. Для ингибирования тромбина необходимо формирование трехкомпонентного комплекса - совместное соединение тромбина и антитромбина III на молекуле гепарина. Этот процесс сопровождается подавлением перехода фибриногена в фибрин, увеличением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).
Линейная длина молекулы гепарина с низкой молекулярной массой слишком мала, чтобы обеспечить одновременное соединение антитромбина III и тромбина. Поэтому фрагмин, имея среднюю молекулярную массу 5000 дальтон, обладает преимущественно анти-Ха-активностью. Образование одной молекулы фактора Ха приводит к образованию множества молекул тромбина, торможение процесса свертывания крови на стадии образования фактора Ха более эффективно, чем на стадии образования тромбина. Нефракционированный гепарин, уменьшая активность тромбина, не влияет на его образование. Более того, в последние годы было показано, что антитромботическое действие антитромбина III в большей степени зависит от его способности тормозить активность фактора Ха, чем от способности инактивировать тромбин. Таким образом, фармакодинамические преимущества фрагмина по сравнению с НФГ очевидны.
Различие между НФГ и НМГ заключается также в их неодинаковом влиянии на агрегацию тромбоцитов. С одной стороны, гепарин, инактивируя тромбин, может уменьшать или предупреждать агрегацию тромбоцитов, с другой - способен усиливать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими аддукторами (помимо тромбина). Способность вызывать агрегацию тромбоцитов менее выражена у фракций гепарина с короткими цепочками и низкой молекулярной массой. Это обусловлено тем, что высокомолекулярные фракции гепарина имеют два активных центра: один - для связывания с антитромбином III, другой - реагирующий с мембраной тромбоцитов, в то время как низкомолекулярные фракции гепарина обладают только одним центром связывания, имеющим сродство к антитромбину III. Следствием вызванной нефракционированным гепарином агрегации тромбоцитов может быть парадоксальная тромбоэмболия. С другой стороны, в результате взаимодействия НФГ с белыми кровяными пластинками у 25% пациентов появляется преходящая, а у 5% - тяжелая гепарин-инду- цированная тромбоцитопения, что увеличивает проницаемость сосудистой стенки. При этом незначительное снижение количества тромбоцитов является следствием вызванной гепарином агрегации, а значительное - образованием аутоантител к тромбоцитам.
Следовательно, можно полагать, что фрагмин обладает антитромботическим действием, выступая как антифактор Ха, но не оказывает антикоагулянтного (гипокоагуляционного) эффекта, тем самым уменьшая риск геморрагических осложнений. Данное теоретическое предположение подтверждено клиническими наблюдениями: клинически значимые геморрагии отмечались среди больных, получавших фрагмин в дозе 2500-5000 ME/сут в 1,6-1,9 раза реже, нежели среди больных, получавших обычный гепарин в дозе 10 000-15 000 ЕД/сут.
Биодоступность фрагмина при подкожном введении составляет около 90%, в то время как НФГ - 10-30%. Это объясняется тем, что фрагмин менее сульфатирован и поэтому хуже связывается с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками, которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность. Благодаря этому фрагмин назначают подкожно как с профилактической, так и с лечебной целью, что выгодно отличает его от обычных гепаринов.
Механизмы и пути клиренса низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов различны. В элиминации НФГ различают быструю и медленную фазы. Быстрая элиминация обусловлена его связыванием с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов. В этих клетках происходит частичная деполимеризация и десуль- фатирование гепарина, после чего небольшие его фрагменты под воздействием гепариназы разрушаются в печени или выводятся почками. Фаза медленного клиренса начинается после того, как происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина.
Благодаря данным особенностям период полувыведения нефракционированного гепарина - 30-150 мин, фрагмина - в 2-4 раза дольше. Поэтому фрагмин можно назначать всего 1-2 раза в сутки. Этим также объясняется и большая антитромботическая предсказуемость фрагмина.
Формы выпуска. Фраксипарин - 2850 МЕ/0,3 мл; 5700 МЕ/0,6 мл; 9500 МЕ/1,0 мл; фрагмин - 2500 мЕ/0,2 мл; 5000 МЕ/0,2 мл; 10 000 мЕ/1,0 мл; клексан - 20мг/0,2 мл; 40 мг/0,4 мл; 60 мг/0,6 мл; 80 мг/0,8 мл; 100 мг/1 мл.